2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮及其制备方法 本发明涉及苯乙酮衍生物及其制备方法，特别是多卤代苯乙酮及其制备方法。
多卤代苯乙酮已被广泛地用作合成各种喹诺酮类抗菌药物和其它化合物的起始原料，例如，2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮被用来合成司氟沙星。
司氟羧酸(5-氨基-1-环丙基-7-氯-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)为制备司氟沙星的前体，目前已见报道的司氟羧酸基本上从比较昂贵的原料2,3,4,5-四氟苯甲酸或五氟苯甲酸开始(Chinese Joural ofPharmaceuticals,1998,29(a))。
为解决现有技术中的问题，本申请发明人经过潜心研究，提出合成司氟羧酸新的中间体，2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮，其制备从廉价易得的2,4-二氟硝基苯开始。并且探索出制备2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮的方法。该方法反应步骤少，产品收率高，制造成本低。
因此，本发明的目的之一是提供一种制备司氟羧酸的基本原料式Ⅰ化合物，2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮。
本发明的另一目的是提供制备2,4,6-三氟-3,5-二氟苯乙酮的方法。
根据本发明，从2,4-二氟硝基苯开始，制得2,4,6-三氯-3,5-二氟溴苯，然后经乙酰基化制得式Ⅰ化合物，其合成路线如下：
因此，本发明制备2,4,6-三氯-3,5-二氟苯乙酮的制备方法，包括以下式化合物5 与下式化合物反应制得
CH3COX
其中X选自卤原子。
所述卤原子包括氟、氯、溴和碘，优选地，X选自氯或溴，最好为氯原子。
反应可在Mg/CuY存在下进行，其中Y选自氯或溴原子。
从化合物1(2,4-二氟硝基苯)制备化合物2的反应为本领域中常规的苯环氯代反应，可在溶剂中用氯气进行。溶剂优选使用四氯化碳。反应可在常温到回流温度下进行，优选在溶剂的回流温度下进行。
制备化合物3为氢化还原反应，可用本领域已知的方法进行，优选使用钯-炭催化剂加氢完成。
化合物4的制备通过重氮化和氯代步骤完成，两步反应间的反应物不分离，其反应条件可参照常规类似反应选择，在本发明中，氯化亚铜为优选的氯化试剂。
化合物5的制备为苯环上的溴化反应，鉴于溴化位置的确定性，反应可以在本领域中已知的溴化条件下进行。在本发明中，可使用溴和溴酸钾作为溴化试剂，反应在45℃左右进行为宜。
目的产物式Ⅰ化合物的制备，通过将式5化合物与乙酰化试剂乙酰卤反应进行，反应优选在镁与卤化亚铜存在下进行。
镁和卤化亚铜与式5化合物在室温下搅拌引发，反应在低温下进行，通常在-80℃～-5℃下进行，优选为-50℃～-10℃下进行。酰化反应在-80℃-60℃下进行，优选在-30℃到室温下进行。
所述卤化亚铜通常使用氯化亚铜和溴化亚铜，优选使用氯化亚铜。
以下用具体实施例进一步说明本发明。实施例第一步氯化
制备3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯
将100ml四氯化碳和2,4-二氟硝基苯30.2g(0.19mol)，加到带有回流冷凝器，温度计和搅拌器的三口瓶中，在回流温度下通入Cl2约3小时，TLC跟踪。反应结束后，蒸出四氯化碳，残余物在乙酸乙酯中重结晶，得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯39.0g(0.171mol)，收率90.0％，m.p.41-44℃。第二步加氢
制备3,5-二氯-2,4-二氟苯胺
在100ml高压釜中加入3,5-二氯-2,4-二氟-硝基苯38.5g(0.169mol)和1.49g的钯-炭催化剂，在H2压力为3Mpa下，在60℃反应3小时。反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸馏，得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺31.8g(0.161mol)，收率95.1％。第三步重氮化及氯代
制备2,4-二氟-1,3,5-三氯苯
将3,5-二氯-2,4-二氟苯胺31.1g(0.157mol)，加到70℃的100ml盐酸-水中(1∶1)，搅拌成糊状。冷到0-5℃，在30分钟内滴加亚硝酸钠11.6g(0.165mol)和水配成地溶液。将所得重氮盐溶液慢慢加到CuCl(0.188mol)和盐酸100ml配成的溶液中，搅拌2小时，放置过夜。水蒸汽蒸馏，用甲苯萃取馏出液，依次用10％NaOH水溶液、浓H2SO4和H2O洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸出溶剂，残留物在甲苯中重结晶，得2,4-二氟-1,3,5-三氯苯27.7g(0.127mol)，收率81.1％。第四步溴化
制备2,4,6-三氯-3,5-二氟溴苯
将2,4-二氟-1,3,5-三氯苯27g(0.124mol)和310ml含有2.6ml溴素的冰醋酸加到反应瓶中，在搅拌下再慢慢加入186ml浓H2SO4与125ml水配成的溶液。在45℃搅拌下再将18.2g KBrO3分七次(每次2.6g)加入反应瓶中，约1小时加1次。8小时后停止反应。将物料倒入溶有NaHSO312.4g的1,000毫升水溶液中，放置过夜，过滤，用温水(30℃左右)洗涤3-4次，烘干，得2,4,6-三氯-3,5-二氟溴苯34.1g(0.115mol)，收率92.9％。第五步乙酰化
制备2,4,6-三氯-3,5二氟苯乙酮
将3,5-二氟-2,4,6三氯溴苯0.1mol，镁粉0.11g-atom，氯化亚铜0.12mol和THF 120ml在室温下搅拌，直到反应物变黑，表明反应已经引发。立即快速冷却，使反应在-30℃±10℃下进行。用GLC跟踪。当1-溴-3,5-二氟-2,4,6-三氯苯反应完全后滴加溶于25ml甲苯中的乙酰氯11.78g(0.15mol)，在-30±10℃下反应8小时。再使反应温度升到室温，搅拌3小时。将反应物料倒入150g含有75ml稀硫酸(25％)的碎冰中，搅拌5分钟。分出有机层，水层用甲苯30ml×2萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl水溶液45ml，饱和NaHCO3水溶液45ml，水45ml以及饱和NaCl水溶液25ml洗涤。减压蒸出甲苯，残余物在甲苯中重结晶，得3,5-二氟-2,4,6-三氯苯乙酮0.0819mol，收率81.9％。mp73-76℃。