制备酰肼类化合物的方法 【发明背景】
Alexakis等，“格氏试剂在甲苯溶剂中对腙功能基的反应性和非对映选择性”，有机化学杂志，57卷(17),4563-4565页(1992年8月14日)公开了在甲苯中，格氏试剂对腙功能基的反应性显著增强。文中公开了使用各种格氏试剂在甲苯中进行如下反应时的研究结果：但是，该反应在用过量格氏试剂从二烷基取代的腙制备对映体时使用了手性助剂。
WO95/17407(1995年6月29日公开)公开了抗真菌化合物，该化合物的部分结构为：其中R5可以是第35页的反应方案Ⅵ描述了抗真菌化合物的制备。在反应流程中，将醛(38)与H2NNHCHO在甲醇中反应形成腙(39)。将腙(39)与格氏试剂如乙基溴化镁在无水乙醚中、在-10℃至室温的温度下反应24小时得到酰肼(40)，其中S,S异构体：S,R异构体的比为94∶6。当在1.2当量的二(三甲基硅烷基)乙酰胺的存在下进行格氏反应时，SS与SR的比为99∶1。在27页的反应方案Ⅵ中公开了所提到的化合物。据信酰肼(40)中N-NHCHO取代基与手性中心之间的键应为单键。
能够使用较少量的格氏试剂以高产率生产非对映体、并且可以忍受制备格氏试剂所用的溶剂的方法(即，制备格氏试剂所用的溶剂不会对该方法产生不利影响)将是对现有技术的重要贡献。本发明正是提供了这样一种贡献。
发明概述
本发明提供了从腙以高的非对映体收率制备高纯度的酰肼的方法。所述酰肼可用作抗真菌化合物的中间体。
在该方法中，将腙、优选其羰基被保护了的腙，与格氏试剂的混合物反应得到高收率的相应酰肼的特定非对映体。格氏试剂的混合物含有可在底物上加成所需基团的第一种格氏试剂，和比第一种格氏试剂的空间位阻更大(即，体积更大)的第二种格氏试剂。
因此，本发明涉及制备下式酰肼的方法：该方法包括，将下式的腙与格氏试剂的混合物反应：其中所述的腙溶于甲苯，所述格氏试剂溶于适宜的有机溶剂；其中
(A)Z是适宜的羰基保护基；
(B)R是适宜的-OH保护基；
(C)R1选自：(1)H；(2)不能烯醇化的烷基；(3)不能烯醇化的取代烷基；(4)芳基；(5)取代的芳基；(6)-S-芳基；(7)-S-(取代的芳基)；(8)-S-烷基；(9)-S-(取代的烷基)；(10)烷氧基；(11)取代的烷氧基(例如苄氧基)；(12)芳氧基(例如苯氧基)；或(13)取代的芳氧基；
(D)所述格氏试剂的混合物含有R2MgX和R3MgX的混合物；
(E)R2是能够加成到腙的-C=N基团上生成酰肼的适宜烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、取代的芳基或芳烷基；
(F)R3是比所述R2基团空间位阻大(即体积大)的适宜烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
(G)各格氏试剂中的X彼此独立地选自Cl、Br或I；
(H)当所述的腙是式2.0的化合物时，则反应在约+30℃至约-40℃的温度下进行；
(I)当所述的腙是式2.1的化合物时，则反应在约+40℃至约-20℃的温度下进行。发明详述
除非另有说明，文中所用的下列术语具有如下含义：
链烯基-表示带有至少一个碳-碳双键的含有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链碳链；
烷基-(包括烷氧基和芳烷基的烷基部分)表示含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链碳链；
炔基-表示带有至少一个碳-碳叁键的含有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链碳链；
芳烷基-表示与烷基(如上所定义)结合的芳基(如下所定义)，例如苄基；
芳基-(包括芳氧基和芳烷基的芳基部分)表示含有6-15个碳原子并且含有至少一个芳环的碳环芳香基团，例如苯基或萘基，碳环上所有可以被取代的碳原子均可被一个或多个选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或NO2的基团任选取代，例如所述芳基被1-3个上述基团任选取代；本领域技术人员可以理解，对于R2基团所表示的取代的芳基，只能选择不干扰格氏试剂形成的卤素取代基；
BOM-表示苄氧甲基；
But或t-Bu-表示叔丁基(=C(CH3)3)；
羰基(-C=O)保护基-表示可通过与氧原子结合生成-C-O-Z基团而封锁-C=O基团的保护基，由此防止在本发明的反应过程中发生涉及-C=O基团的反应；羰基保护基是本领域熟知的，形成和脱除羰基保护基的方法也是熟知的，例如Greene等，“有机合成中的保护基”，第2版，175-223页，John Wiley & Sons(New York 1991)中所记载的；
EtOAc-表示乙酸乙酯；
卤素-表示氟、氯、溴或碘；
羟基(-OH)保护基-表示可封锁-OH基团从而防止在本发明的反应过程中发生涉及-OH基团的反应的保护基；羟基保护基是本领域熟知的，形成和脱除羟基保护基的方法也是熟知的，例如Greene等，“有机合成中的保护基”，第2版，10-144页，John Wiley & Sons(New York 1991)中所记载的；
MOM-表示甲氧甲基；
不能烯醇化的烷基或取代的烷基-表示在与腙的羰基碳结合的碳上不含酸性氢从而防止烯醇化的烷基或取代的烷基；
Red-Al-表示二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；
取代的烷基-表示含有1-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基的取代基的烷基；
取代的芳基-表示含有1-3个选自卤素、烷基、C1-C6烷氧基的取代基的芳基；
TBME-表示叔丁基甲基醚；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基，即，
TMS-表示三甲基甲硅烷基；
THF-表示四氢呋喃；
THP-表示四氢吡喃基。
腙(2.0或2.1)与格氏试剂混合物的反应优选在惰性气体氛围下如氮气下进行。优选使用腙2.1。腙溶于可有效溶解反应物混合物的大量甲苯中。
对于格氏试剂，适宜的有机溶剂选自甲苯、THF、乙醚、TBME或它们的混合物。优选使用THF、乙醚或TBME。
适宜的羰基保护基(Z)包括但不限于：C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基、酰基(CH3C(O)-)和-OP(OR4)2，其中各R4是相同的烷基(例如乙基)或各R4是相同的芳基(例如苯基)。
式2.0或2.1的腙与格氏试剂混合物的反应在可以使反应以适宜的速率进行而不生成不需要的副产物的温度下进行。与式2.0的未保护的腙相比，其中的羰基被保护了的腙即式2.1的化合物与格氏试剂混合物的反应可以在较高的温度下进行。本领域技术人员可以理解，在向溶液中加入格氏试剂混合物之前通常应将腙溶液冷却至低温。加料后，将得到的反应混合物在一般高于格氏试剂加料温度的温度下进行反应。
当腙的羰基未保护时，即对于式2.0的化合物，反应温度为约+30℃至约-40℃，优选约0℃至约-15℃，首选约0℃至约-5℃。通常，在准备加入格氏试剂时，应将腙溶液冷却至温度范围的下限，例如约-20℃，在加入格氏试剂过程中，将温度保持在较高的温度，例如约-5℃，然后，使反应在更高的温度例如约0℃下进行至结束。
当使用保护了的腙即式2.1的化合物时，反应温度为约+40℃至约-20℃，优选约0℃至约+25℃，更优选约10℃至约25℃，首选约25℃。通常，在准备加入格氏试剂时，应将腙溶液冷却至温度范围的下限，例如约0℃，在加入格氏试剂过程中，将温度保持在较高的温度，例如约+5℃，然后，使反应在更高的温度例如室温下进行至结束。
代表性的羟基保护基即取代基R包括但不限于：C1-C8烷基、苯基(-C6H5)、苄基(-CH2C6H5)、烯丙基、BOM、MOM、TMS、TBDMS和THP。优选使用苄基。
优选R1是H。
合适的R1所表示的不能烯醇化的基团包括但不限于：(1)-C(Cl)2-烷基；(2)C3-C8仲烷基如-CH(CH3)CH2CH3(S-C4H9)或-CH(CH3)2；(3)C3-C8叔烷基如-C(CH3)2CH2CH3、t-C4H9、-C(C6H5)(CH3)2和-C(C6H5)3。
代表性的R1的例子还包括-OC(CH3)3、-OCH2C6H5(苄氧基)、苯氧基、S-CH3、S-C2H5和-SC6H5。其中，优选-OC(CH3)3。
格氏试剂的混合物含有R2MgX和R3MgX的混合物。任何能够在格氏反应中加成到醛或酮羰基上的基团均是适宜的与腙的-C=N-基团加成的R2基团。优选R2是1°、2°或3°烷基，更优选C1-C8烷基，仍更优选1°烷基，首选乙基。适宜的R2基团的其它例子包括但不限于：甲基；(正或仲)丙基；(正、仲或叔)丁基；(正、仲或叔)戊基；(正、仲或叔)己基；(正、仲或叔)庚基；(正、仲或叔)辛基；乙烯基；-CH2CH=CH2(烯丙基)；乙炔基；苯基和苄基。
R3是能够形成其中所述基团比R2基团的空间位阻更大的格氏试剂的任何适宜基团。因此，R3可以选自与R2所定义的基团相同的基团，条件是R3所选择的基团要比R2基团的空间位阻大。例如，当R2是乙基时，则R3可以选自(仲或叔)丁基；(仲或叔)戊基；(仲或叔)己基或(仲或叔)辛基，优选叔烷基，首选叔丁基。
X表示选自Cl、Br或I的卤原子，优选Cl或Br。
各种格氏试剂是本领域已知的或可以通过已知方法方便地制得。
R2MgX格氏试剂的用量应足以在全部或基本全部底物(即式2.0或2.1)上引入R2基团。通常，以腙2.0或2.1计，R2MgX格氏试剂的用量至少为约1.0当量(eq)。通常，对于腙2.0,R2MgX格氏试剂的用量为约1.0至约4.0当量，优选约2.0至约3.0当量，首选约2.0至约2.4当量。通常，对于腙2.1,R2MgX格氏试剂的用量为约1.0至约1.5当量，优选约1.0至约1.3当量，首选约1.1至约1.2当量。
R3MgX格氏试剂的用量应足以促进R2基团的加成，以便以高产率生成所需的非对映体。可以使用比R2MgX格氏试剂过量的R3MgX格氏试剂，但该过量又不足以造成R3基团向底物的加成。通常，R3MgX格氏试剂的用量为R2MgX格氏试剂量的至少约0.5倍，优选至少约1倍，更优选约1至约10倍，仍更优选约1至约2倍，首选约1倍。因此，首选R2MgX与R3MgX的比为约1∶1。
式2.0或2.1的原料可以根据本领域已知的方法制备。例如，其中R1是H的式2.0化合物可以根据WO 95/17407(1995年6月29日公开)中公开的方法进行制备，该专利公开的内容引入本文作为参考。用本领域已知的方法，分别使用适宜的腙和/或适宜的-OH保护基，可以制得其中R1不是H和/或R不是苄基的式2.0化合物。同样，通过选择适宜的羰基保护基和适宜的-OH保护基，可以制得式2.1的化合物。
实施例中使用的苄氧基酰胺(5.0)可以根据本领域已知的方法制备。例如，通过如下反应：用基本相同于Kobayashi等在Bull.Chem.Soc.Jpn.,62,3038-3040(1989)中所公开的方法，可以从(S)-乳酸乙酯(3.0)制得手性的羟基酰胺(4.0)。
然后，通过如下反应：用例如Kobayashi等(文献出处同上)所述的方法，可以将羟基酰胺(4.0)转变成相应的苄基醚(5.0，其中Bn表示苄基)。或者，可以通过本领域已知的其它方法进行苄基化反应，例如Greene等，“有机合成中的保护基”，第2版，47-49页，John Wiley & Sons,New York(1991)中所记载的方法。
以下实施例是用来解释本发明的，不应将这些实施例理解为是对本发明的限定。
制备例1
向装有机械搅拌器的圆底烧瓶中加入5.0(58.32g)和甲苯(250ml)。将混合物搅拌至5.0溶解，然后冷却至-10℃至-5℃。向该溶液中于30分钟的时间内滴加Red-Al的甲苯溶液(44.1ml,3.4M的甲苯溶液)(保持反应温度低于-5℃)。将反应液在0℃搅拌8-12小时，通过HPLC监测反应进程。反应结束后，用异丙醇(10ml)在0℃下终止反应，搅拌30分钟，然后将得到的混合物倒入2N HCl(300ml)中。将混合物搅拌至铝盐完全溶解，然后分液。将水相用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机层依次用水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除挥发性溶剂得到36.9g油状的6.0。MS m/z165(M+1)。
制备例2
室温下，向装有机械搅拌器的圆底烧瓶中加入甲酰肼(25.23g)和己烷(400ml)。向该悬浮液中加入醛6.0的己烷溶液(65.7g在200ml己烷中的溶液)并将该溶液在室温(r.t.)下搅拌约24小时。将得到的混合物在冷水(300ml)和乙酸乙酯(100ml)之间进行分配，然后分液。将水相用乙酸乙酯萃取(100ml×4)。将有机层用水(100ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。真空蒸除挥发性溶剂得到74.91g油，所述油在放置时固化。将该固体用最少量的3％TBME的己烷溶液(约450ml)重结晶并轻微加热进行纯化。将形成的白色晶体冷却至0℃，过滤并在通风真空室(draft vacuumchamber)内干燥(室温)得到66.5g(81％收率)白色固体状的腙7.0。MSm/z 207.0(M+1)。
制备例3
室温下，向装有机械搅拌器的圆底烧瓶中加入肼基甲酸叔丁酯(1.38g)和己烷(10ml)。向该悬浮液中加入醛6.0的己烷溶液(1.64g在10ml己烷中的溶液)并将该溶液在室温下搅拌约24小时。将得到的混合物加入冷水(15ml)中并在室温下搅拌30分钟。滤出形成的固体并在通风真空室内干燥(室温下约16小时)得到2.49g(90％收率)白色结晶针状的腙8.0。
室温下，向装有机械搅拌器的圆底烧瓶中加入7.0(61.89g)和TBME(600ml)。室温下向该溶液中加入三乙胺(63.0ml)，然后加入TBDMS-Cl(49.74g)并将该溶液在室温下搅拌约24小时。将得到的混合物用硅藻土垫过滤并真空浓缩得到油。将所述的油溶于TBME(100ml)并用硅藻土垫过滤。将该溶液真空浓缩得到油。所得油的重量为91.0g(95％)。1H-NMR表明有97％甲硅烷基化的腙。MS m/z 207.1([M-TBDMS]+1)。该油未进行纯化。
实施例1
室温(24-28℃)及氮气氛围下，向装有搅拌器的圆底烧瓶中加入乙基氯化镁(176ml,352mmol,2.0M的THF溶液)。向其中加入叔丁基氯化镁(469ml,352mmol,0.74M的THF溶液)并将该溶液在室温下搅拌。所得溶液中“乙基”的浓度约为0.6M。
室温及氮气氛围下，向另一个装有搅拌器和加液漏斗的圆底烧瓶中加入腙7.0(33.0g)和甲苯(480ml)。将该溶液冷却至-20℃并滴加格氏试剂(温度保持-5℃以下)。加料后，将反应混合物在0℃搅拌约24小时。通过HPLC监测反应结束。将得到的混合物倒入2L冰水中终止反应并用TBME(500ml×3)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸除挥发性溶剂得到37.5g油。HPLC分析表明产物中有63％的1.1,SS∶SR比(1.1∶10.0)为97∶3。MS m/z 259.1(M+1)。
实施例2
室温(24-28℃)及惰性气体氛围下，向装有搅拌器的圆底烧瓶中加入乙基氯化镁(157.6ml,315mmol,2.0M的THF溶液)。向其中加入叔丁基氯化镁(370ml,315mmol,0.85M的THF溶液)并将该溶液在室温下搅拌。所得溶液中“乙基”的浓度约为0.597M。
室温及氮气氛围下，向另一个装有搅拌器和加液漏斗的圆底烧瓶中加入TDBMS-腙9.0(89.73g)和甲苯(420ml)。将该溶液冷却至0℃并滴加格氏试剂(温度保持5℃以下)。加料后，将反应混合物在室温搅拌约24小时。通过HPLC监测反应结束。将得到的混合物倒入冰水中终止反应并用TBME(800ml×3)萃取。
真空蒸除有机溶剂，将得到的油在庚烷(700ml)和1N HCl(700ml)之间进行分配。将该两相混合物剧烈搅拌约30分钟后分液并将有机层用1N HCl洗涤。将合并的酸层用6N NaOH中和至约pH6，然后用固体碳酸氢钠中和至约pH8。将水层用二氯甲烷萃取(400ml×5)并将合并的有机层干燥(硫酸镁)。真空蒸除挥发性溶剂得到48.9g油。HPLC分析表明产物中有95％的1.1,SS∶SR比(1.1∶10.0)为99∶1。1H-NMR表明该油为纯度≥95％的1.1。MS m/z 259.1(M+1)。
实施例3
向装有磁力搅拌器、温度计和通氮气管的125ml圆底烧瓶中加入7.0(2.1g)、TBME(12ml)、三乙胺(1.5g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.7g)。将该混合物室温搅拌过夜，HPLC表明无剩余的原料(7.0)。在准备下一步骤时，将9.0的溶液过滤以除去三乙胺盐酸盐。
向另一个装有磁力搅拌器、温度计和通氮气管的125ml圆底烧瓶中加入EtMgCl(12ml,24mmol,2.0M的THF溶液)和t-BuMgCl(24ml,24mmol,1.0M的THF溶液)。将形成的溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其滴加到过滤后的9.0的溶液中。控制滴加速度，使温度保持在约10℃。然后将溶液升温至室温并搅拌过夜，搅拌过夜后的HPLC分析表明剩余不到5％的原料(9.0)。将该混合物倒入含有浓盐酸(10G,12N)的冰(50g)中并分液。将水层用甲基叔丁基醚洗涤(3×50ml)。将合并的有机层用旋转蒸发仪(浴温约50℃)在高真空下浓缩成油。将残余的油溶于庚烷(20ml)并用1N HCl萃取(2×20ml)。将合并的水层用1N NaOH调至pH6并用甲基叔丁基醚萃取(3×50ml)。将该溶液浓缩得到1.26g油。HPLC表明该油是比例为95∶5(1.1∶1.2)的产物1.1和1.2的混合物。
尽管结合上述的具体实施方案对本发明进行了描述，但对其进行的多种替换、修饰和改变对本领域普通技术人员是显而易见的。所有这些替换、修饰和改变均在本发明的实质和范围内。