饮食行为的改进 优先权要求
本申请要求2001年9月24日提交的美国临时专利申请No.60/324,406，和2002年6月28日提交的美国临时专利申请No.60/392,109和2002年1月10日提交的英国专利申请No.GB0200507.2的权益，这三项专利的全部内容纳入本文作参考。
政府支持声明
本发明得到美国政府国立卫生研究院基金项目RR00163，DK51730和DK55819的支持，美国政府在本发明中享有一定的权利。
技术领域
本申请涉及利用药物来控制食欲、饮食、食物摄入、能量消耗和热量摄取，特别是涉及肥胖症领域。
背景技术
根据国家健康与营养调查(NHANES III，1988 to至1994)显示，美国1/3～1/2的男性和女性体重过重。在美国，20岁及20岁以上年龄者，60％的男性和51％的女性体重过重或肥胖。此外，美国相当大比例的儿童超重或肥胖。
造成肥胖的原因复杂多样。越来越多的证据提示，肥胖症不是一个简单的自控问题，而是涉及食欲调节和能量代谢絮乱的复杂问题。另外，人群中一些发病率和死亡率增加的疾病与肥胖有关联。虽然肥胖症的病因学还不明确，但认为人的遗传、代谢、生化、文化和社会心理等因素对其有影响。通常，肥胖被描述为体内脂肪过多使个体处于健康危机之中。
强有力的证据表明，肥胖症和发病率和死亡率的日益增加相关联。疾病风险，比如心血管疾病和II型糖尿病的风险的增加各自伴有体重指数(BMI)的增长。确实，这种风险已被量化为BMI超过24.9后，每增加一个点数心脏病风险地增长率女性为5％，男性为7％(参见Kenchaiah et al.，N.Engl.J.Med.347：305，2002；Massie，N.Engl.J.Med.347：358，2002)。另外，实质性的证据说明，肥胖者减肥可减少得重大疾病的风险。超重和肥胖的成人即便只是减少体重的一点点，比如说初始体重的10％，也因此减少得高血压、高血脂和高血糖等病的风险。
尽管通过节食和锻炼这种简单的方法可以减少体重的增长，超重和肥胖者还是不能充分控制这些因素达到有效减轻体重的目的。还可采用药物疗法，食物与药品管理部门已经批准了若干减肥药用于全面减肥项目，然而，这些药大部分都有较严重的副作用。当损伤较小的方法失败后，病人极大可能要面对与病态和死亡相关的疾病，临床上严重的肥胖症患者会小心选择减肥手术。但是这些治疗方法风险性极高，并且只适用于相当有限的一部分病人。不止是只有肥胖者才想减肥，体重在适合范围内的人，比如上面所提到的超重者，也想把自己的体重减轻到理想状态。从而，在超重和肥胖方面可有效减轻体重的药物就形成了一种需求。
发明内容
本发明发现外周给予受治对象PYY或其增效剂可导致食物摄入量、热量摄入和食欲的降低，及能量代谢的改变。受治对象可以是任何受治对象，包括但不仅限于人。在一些实施例中，希望减肥的受治对象都是肥胖、超重或患超重有关疾病的人。PYY3-36可优选用于此类受治对象。
在一个实施例中，公开了一种减少受治对象热量摄入的方法。该方法包括外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其增效剂，从而减少受治对象的热量摄入。
在另一个实施例中，公开了一种降低受治对象食欲的方法。该方法包括外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其增效剂，从而降低受治对象的食欲。
在另一个实施例中，公开了一种减少受治对象食物输入量的方法。该方法包括外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其增效剂，从而减少受治对象的食物输入量。
还是在另一个实施例中，公开了一种增加受治对象能量消耗的方法。该方法包括外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其增效剂，从而增加受治对象的能量消耗。
还公开了一种减少受治对象的热量输入、食物摄入量或降低食欲的方法。该方法包括向受治对象外周静脉注射有治疗有效剂量的以制药上适用的介质作载体的PYY或其增效剂，从而减少受试人的热量摄入、食物摄入量和降低食欲。
本发明发现，外用PYY拮抗剂可导致受治对象食物摄入量、热量摄入量和食欲增加，及能量代谢改变。受治对象可以是任何受治对象，包括但并不限于人。在一些实施例中，希望增加体重的受治对象为厌食和瘦弱者。
从下面结合附图的几个实施例的具体描述中，上述和其它的特征和优点将变得更加明显。
附图说明
图1是一组图表和数码图，说明如何产生在ARC POMC神经细胞上表达EGFP的转基因小鼠。图1a是POMC-EGFP转基因的结构示意图。图1b是电生理记录前在活的ARC切片中用EGFP荧光(上)和IR-DIC显微镜(下)鉴定到的单个POMC神经细胞(箭头指记录电极的末端)。图1c是一组数码图，显示EGFP(左)和β-内啡肽免疫反应(中)在ARC POMC神经细胞中的共定位(亮，右侧)，标尺杆：b和c，50μm。图1d是一组图表，显示穿通ARC核的EGFP阳性神经元细胞体。o＝5个细胞，·＝10个细胞。
图2是一组轨迹图和图表，显示打开G蛋白偶联的向内整流钾离子通道活化了MOP-Rs而使EGFP标记的POMC神经元超极化。图2a是一轨迹图，显示met-脑啡肽使POMC神经元超极化，抑制了所有的动作电势。水平线表示切片与30μM Met-Enk水浴作用的时间。图2b是一图表，显示met-脑啡肽电流和逆向电势随胞外K+浓度变化而漂移。图2c是一图表，显示met-脑啡肽激活POMC神经元上的MOP-Rs。观察Met-Enk(30μM)电流，并加入MOP-R的特异拮抗物CTAP(1μM)作用1分钟，CTAP Met-Enk不再激发电流。该图代表三次试验的结果。
图3是一组轨迹图和图表，显示莱普亭(leptin)通过非特异性阳离子通道去极化POMC神经细胞，降低POMC细胞上的GABA能性兴奋。图3a是一轨迹图，显示莱普亭(leptin)去极化了POMC神经元，并在加入后1-10分钟内增加了动作电势的频率。该图是77个POMC神经元的记录中的代表性例子。图3b是一图表，表明莱普亭(leptin)引起POMC细胞的浓度依赖性去极化。在0.1，1，10，50，和100nM(EC50＝5.9nM)分别(8，7，9，3，45)测定了细胞中莱普亭(leptin)引起的去极化。图3c表明莱普亭(leptin)通过激活非特异性阳离子电流去极化POMC细胞。该图代表10细胞的反应。图3d表明莱普亭(leptin)降低了POMC细胞内的IPSC频率。此图为莱普亭(leptin)(100nM)降低5个细胞内IPSC频率的例子。图3e是一轨迹图，显示莱普亭(leptin)对毗邻的5个非荧光ARC神经元无影响。图3f是一轨迹图，显示莱普亭(leptin)超极化5个非荧光ARC神经元。
图4是一组图片，说明输入POMC细胞的GABA能来自于共表达GABA的NPY神经元。图4a是一图表，显示NPY可降低POMC神经元内微小IPSC的频率。图4b是一图表，证明D-Trp8-γMSH(7nM)，选择性地激活MC3-R，增加POMC神经元内GABA能IPSC的频率。图4c是一轨迹图，说明D-Trp8-γMSH超极化POMC神经元。图4a，4b和4c是代表性图。图4d是一组数码照片，显示ARC中毗邻POMC神经元的神经末梢的表达。NPY神经末梢(黑色，箭头)；POMC神经小体(灰色)。标尺杆10μm。图4e是一数码照片，显示神经末梢中的GABA和NPY表达此神经末梢的，突触伸到ARC的POMC神经元上。GABA免疫活性(10nm金粒子，无尾箭头)和NPY免疫活性(25nm金粒子，带尾箭头)处于分开的载体群中，共同定位于突触小结内，它与POMC神经元体部直接接触(DAB用铀酰乙酸和柠檬酸铅对比，在胞浆内扩散为黑色)。标尺杆1μm.图4f是ARC中NPY/GABA和POMC神经元的模式图。
图5是一组与PYY3-36引起的大鼠摄食反应有关的图。图5a是黑暗期腹膜内注射PYY3-36后食物摄入量的柱状图。自由喂食的大鼠在熄灯前刻注射所示剂量的PYY3-36(μg/100g)，或生理盐水，测定4小时累计食物摄入量。测定结果显示为平均值±标准差(n＝8每组)，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝＜0.001与注射生理盐水比较。图5b是腹膜内注射PYY3-36后食物摄入量的柱状图。禁食大鼠注射所示剂量的PYY3-36(μg/100g)，或生理盐水，测定4小时累计食物摄入量。测定结果显示为平均值±标准差(n＝8每组)，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，***＝＜0.001与注射生理盐水比较。图5c是腹膜内注射生理盐水或PYY3-36后累计食物摄入量的柱状图。禁食大鼠被注射生理盐水(实心柱)或PYY3-36 5μg/100g(空心柱)，并在指定的时间点测定累计食物摄入量。结果表示为平均值±标准差(n＝12每组)，**＝p＜0.01与注射生理盐水比较。图5d是用药PYY3-36长时间治疗期间体重增加的折线图。大鼠腹膜内注射PYY3-365μg/100g(空心方块)或生理盐水(实心倒置三角)，每天2次持续7天。每天计算体重增加量。结果表示为平均值±标准差.(n＝12每组)，**＝p＜0.01与注射生理盐水比较。
图6是一组Pomc-EGFP小鼠中c-fos表达情况的数码图像。图6a和6b是腹膜内注射生理盐水(图6a)或PYY3-36(5μg/100g)(图6b)引起的Pomc-EGFP小鼠弓状核中c-fos表达的代表性切片(前囱-1.4mm22)的数码图像。标尺杆100m。3V，第三脑室；Arc，弓状核。图6c和6d是代表性切片的数码图像，显示POMC-EGFP神经元(图6c)和c-fos免疫反应活力(图6d)的共定位(亮箭头)或单独的荧光(单个暗箭头)。标尺杆100m。
图7是大鼠弓状核内注射PYY3-36和Y2r裸鼠腹膜内注射PYY3-36引起的摄食效应的一组相关的柱状图。图7a是弓状核内注射PYY3-36后摄食的柱状图。禁食大鼠弓状核内注射生理盐水或所示剂量的PYY3-36(μg/100g)。测定注射2小时后食物摄入量，**＝p＜0.01，与注射生理盐水比较。图7b和7c是Y2r裸小鼠腹膜内注射PYY3-36后摄食反应的柱状图：野生型同窝出生小鼠(图7b)和Y2r裸鼠(图7c)禁食24小时，注射所示剂量的PYY3-36(μg/100g)，或生理盐水，测定4小时累计的食物摄入量。结果表示为平均值±标准差(n＝5每组)，*＝p＜0.05，**＝p＜0.01，与注射生理盐水比较。
图8是一组涉及PYY3-36和Y2A引起的电生理和神经肽反应的图像。图8a轨迹图，显示PYY3-36(10nM)对POMC神经元动作电势频率(全细胞构系记录；n＝22)的影响；*p＜0.05。PYY3-38在时间D给药3分钟；基线，-3至0分钟；PYY3-36，2-5分钟；和洗涤，8-11分钟。插入小图显示膜电势和动作电势频率的典型记录。图8b是宽松细胞附着粘贴中记录(n＝8)的PYY3-38(10nM)对动作电势频率影响的图。加入PYY3-38前单个细胞的发放频率数据标准化调整为200s。图8c是一轨迹图，显示PYY3-36(50nM)对POMC神经元(n＝13)上的自发性IPSCs的影响。插入小图分别显示PYY3-36(50nM)加入前、后IPSCs的代表性记录。图8a-8c的结果表示为平均值±标准差。图8d和8e显示下丘脑移植体对Y2A反应时释放NPY(图8d)和∝-MSH(图8e)的柱状图。将下丘脑切片与人造CSF(aCSF)温育，加入或不加入50nM Y2A，处理45分钟。结果表示为平均±值标准差(n＝40)；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001与注射生理盐水比较。
图9是一组图表，表明PYY3-36灌注对受试人食欲和食物摄入的影响。图9a是输入盐水或PYY3-36后2小时受试人从“自助餐”摄入的热量。细线表示输盐水和PYY3-36之间各受治对象热量摄入的单独变化。粗线代表两种输液之间的平均变化(n＝12)。图9b是输盐水或PYY3-36后24小时内的热量摄入量。根据食物记录评估，列出了输盐水或PYY3-36后24小时内热量摄入的总量。给出的数据是平均数±标准(n＝12)，***＝p＜0.0001，与输盐水比较。图9c是食欲评分(相对值)。视觉模拟评分(Raben等，Br.J.Nutr.73，517-30，1995)表明输一液时和后感觉更饥饿。结果是全部12个受治对象评分距离基线分值的变化的平均值±标准差。
序列表
下面所附的序列表中列出的核酸与氨基酸序列用标准字母缩写表示核苷酸碱基，用三个字母代码表示氨基酸，如37 C.F.R.1.822所规定的。每一个核酸序列只列出一条链的序列，但互补链的序列可参见所列链的序列推出。
详细描述
I.缩写
α-MSH：α-促黑皮质素激素
Arc：弓状核
EPSP：兴奋性突触后电势
GABA：γ-氨基丁酸
GFP，EGFP：绿色荧光蛋白
IPSC：抑制性突触后电流
kb：千碱基
kg：千克
MOP-R：μ-阿片受体
MV：毫伏
NPY：神经肽Y
pmol：皮摩尔
POMC：前阿片黑素皮质
RIA：放射性免疫测定
RPA：RNase保护试验
s.e.m：平均值的标准方差
TH：酪氨酸水解酶
μM：微克分子
V：伏
Y2A：N-乙酰基(亮氨酸28，亮氨酸31)神经肽Y(24-36)
II.术语
除非特别说明，专业术语采用常规用法。分子生物学常用术语的定义可以在牛津大学出版社的本杰明·莱文(Benjamin Lewin)编写的Genes V，1994，(ISBN 0-19-854287-9)，布莱科威尔科技(Blackwell Science)出版有限公司的肯德鲁(Kendrew)等编写的分子生物学百科全书，1994，ISBN 0-632-02182-9)和VCH出版有限公司出版的罗伯特·A·梅耶斯(Robert A.Meyers)编写的“Molecular biology and biotechuology：ComprehensiveDesk Reference”，1995(ISBN 1-56081-569-8)中查到。
为了便于阅读本发明的各实施例，特提供以下专业术语的解释：
动作电势：沿着许多肌肉和腺体细胞表面膜神经轴突快速传递的电信号。在神经轴突中这些电信号以简短而恒变的速度传送，保持幅度不变。像所有中枢神经系统的电信号一样，动作电势是由于离子流过膜中离子通道所引起的膜电势变化。在实例中，动作电势是钠离子通透的再生波。
动物：活的多细胞脊椎动物，包括例如哺乳动物和鸟类等的范畴，术语哺乳动物包括人和非人类哺乳动物，同样，术语“受治对象”包括人和脊椎动物受治对象。
厌食：缺乏或没有食欲。在一个实施例中，厌食是“食欲衰退”的结果。这是一种主要影响女性的饮食紊乱，通常发生于青春期，特征在于拒绝保持最低正常体重，强烈害怕体重增加或肥胖，体形失调，即使已极其消瘦，还是觉得肥胖或是某些部位发胖，过分依赖体重和体形的自我评价和无月经。相关特征常包括否认患病和抵制心理治疗；忧郁症；性欲明显降低，令人困惑或怪癖的饮食行为，如储存食物。此病可分为两种亚型，一种是约束型，主要是通过节食和锻炼减轻体重；一种是暴食/猛拉型，经常定期暴饮暴食或排泄。
拮抗剂：一种能使另一物质的作用无效的物质，如能与细胞受体结合，但不引起生物学反应的药物，可阻断能引起这种反应物质的结合。
食欲：对食物的天然需要或的渴求。在一实施例中，食欲是通过调查评估对食物的需求来衡量的，食欲增加通常导致进食行为增加。
食欲抑制剂：能降低对食物需求的化合物。市场上可购到的食欲抑制剂，包括但并不只限于安非泼拉酮(二乙胺苯丙酮)，苯丁胺、吗吲哚和苯丙醇胺氟苯丙胺、右旋安非他明氟苯丙胺以及氟西汀。
结合：两分子之间的一种特异性相互作用，两分子因此而相互作用。结合可以是特异性和选择性的，以至于一种分子与其它分子相比优先地与特定分子结合。在一实施例中，特异性结合可用解离常数(Kd)来鉴定。
体重指数(BMI)：测量体重的一种数学公式，有时也称为Quetelet指数。BMI的计算为体重(千克)除以身高2(米2)。目前接受的男女“正常”标准为BMI＝20-24.9kg/m2。一实施例中BMI高于25kg/m2鉴定为肥胖者。一级肥胖症的相应BMI为25-29.9kg/m2；二级肥胖症的相应BMI为30-40kg/m2；三级肥胖症的相应BMI为高于40kg/m2(Jequier，Am.JClin.Nutr.45：1035-47，1987)。理想的体重根据身高、身体构造骨结构和性别，随动物物种和个体而不同。
c-fos：由于FBJ(Finkel-Biskis-Jinkins)病毒和FBR小鼠骨肉瘤病毒(MSV)中v-fos致癌基因的细胞同源物。人fos基因图位于14号染色体q21-q31位点，已鉴定的人fos为TIS-28。
C-fos基因被认为在信号传导、细胞增殖和分化中起重要作用。它是一种与其它转录因子(如，jun)结合，对基因表达起反式激活调节作用的核蛋白质，C-fos是一种即刻早期应答基因，据信在细胞对生长因子的早期应答中起关键作用，C-fos还参与对胚胎红系生成细胞和神经细胞生长和分化的调控。人C-fos基因编码的氨基酸和核苷酸序列已经知道(比如，参见Verma等，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.51，949，1986；GenBank登录号K00650和M16287，可以在因特网上查到)。
恶病质：全身消瘦和营养不良，常伴有慢性疾病。恶病质常见于癌症、AIDS和其他疾病患者。恶病质包括但不限于：1)癌症性恶病质，如恶性肿瘤病例；2)心源性恶病质，由于心脏疾病造成的消瘦，常由于热量消耗增加和热量摄入和利用降低联合而致；3)氟性恶病质，见氟中毒；4)垂体性恶病质；5)垂体分泌缺乏性恶病质，由于垂体腺功能总体丧失导致的一系列症状：包括肺结核、性功能丧失、垂体的靶腺体萎缩、心搏徐缓、体温降低、冷漠和昏迷；6)疟疾性恶病质，由于先前多次发生严重疟疾而导致的一系列慢性身理症状；7)汞性恶病质，见于慢性汞中毒；8)垂体性恶病质；9)铅性恶病质，见于慢性铅中毒；10)肾上腺性恶病质，与阿狄森症有关；11)尿毒性恶病质，与老年性肾功能衰竭的全身症状有关。
热量摄取：个体消耗的卡路里(能量)数。
卡路里：一种食物度量单位。1标准卡路里定义为4.184绝对焦耳，或是把1克水从15℃升温至16℃所用的热量(或在1大气压下，把1克水从0℃升温至100℃所需的热量的百分之一)，食物卡路里实际上等于1,000标准卡路里(1食物卡路里＝1千卡)。
保守性变异：一种氨基酸残基被另一生物学功能相似的残基替代。保守性变并的实例包括疏水氨基酸残基之间的替换，如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或甲硫氨酸之间的替换；或是极性残基之间的替换，如精氨酸替换赖氨酸，谷氨酸替换天门冬氨酸，或谷氨酰胺替换天门冬酰胺等等。术语“保守性变异”还包括用取代的氨基酸替换未取代的亲本氨基酸，只要产生的抗取代多汰的抗体也能与为取代多肽起反应。
保守氨基酸替换的非限制性例子包括下面所列的：
原始残基 保守取代
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln，His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn
Glu Asp
His Asn；Gln
Ile Leu；Val
Leu Ile；Val
Lys Arg；Gln；Glu
Met Leu；Ile
Phe Met；Leu；Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp；Phe
Val Ile；Leu
去极化：细胞膜电势的增加。某种刺激可降低细胞质膜的电荷，这些刺激可以是电刺激，(可打开电压门控通道)；机械刺激，(激活机械门控通道)；或是某些神经递质，(打开配体门控通道)。每种情况下，都使钠离子易于扩散进入细胞，增加了细胞上的静电势，产生兴奋性突触后电势(EPSP)。也可通过降低抑制性突触后电流(IPSC)的频率产生去极化，这是由于抑制性神经递质促使氯离子流入细胞，产生IPSC。如果此电势升高到阈电压，(在哺乳动物神经细胞约为-50)毫伏，细胞中即产生一个动作电势。
糖尿病：由于体内胰岛素缺乏和/或胰岛素敏感性缺陷而导致细胞不能穿过细胞膜转运内源性葡萄糖。糖尿病是一种胰岛素分泌不足或靶组织对胰岛素耐受造成的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢受损起的慢性综合症。它有两种主要形式：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型)和胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM，II型)，两者在病原学、病理学、遗传学、发作年龄和治疗方法上都有所不同。
两种主要糖尿病形式的共同特征是，不能按葡萄糖体内代谢平衡所需的量和准确的时间输送胰岛素。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是由于β细胞受到破坏，结果是内源性胰岛素不足引起的；II型糖尿病或胰岛素非依赖型糖尿病是由于机体对胰岛素缺乏敏感性和胰岛素产生相对不足引起的。
食物摄入量：个体消耗的食物量。食物摄入量可用体积或重量来衡量。在一实施例中，食物摄入量是个体食物消耗总量。在另一实施例中，食物摄入量是个体消耗的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物质或其它任何食物成分的量。“蛋白摄入量”指个体消耗蛋白质的量。同样，“脂肪摄入量”、“碳水化合物摄入量”、“胆固醇摄入量”、“维生素摄入量”和“矿物质摄入量”指个体消耗的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素和矿物质的量。
超极化：细胞膜电势的降低。抑制性神经递质通过超极化抑制神经冲动的传递，这种超极化称为抑制性突触后电势(IPSP)。虽然细胞的阈电压不变，超极化细胞需要更强的共有性刺激才能达到阈电压。
抑制性突触后电流：抑制突触后细胞电生理参数的电流。可分析突触后细胞的电势来确定其对突触后细胞的作用。在一实施例中，将突触后细胞保持在电势夹模式中，记录突触后电流。如果需要，可加入其它种类电流的拮抗剂。在一具体、非限制性例子中，为了记录GABA能的IPSCs，可以加入刺激性通道或受体的阻断剂。然后测定随时的瞬间频率。
在一实施例中，IPSCs提供了NPY神经细胞释放GABA频率的衡量方法。因此，当NPY神经细胞向POMC神经细胞释放GABA时，测量IPSC频率是衡量POMC神经细胞接受抑制程度的一种方法，可用来评估PYY激动剂的效果。
膜电势：细胞内部的电势与环境，如外部水浴溶液有关。本领域技术人员不难评估细胞的膜电势，比如用常规的整体细胞技术。细胞的活化与膜负电势降低相关，(如从大约-50毫伏到大约-40毫伏)。这些电势的变化增加了产生动作电势的可能性，导致动作电势速率的升高。
可以用多种方法评估动作电势的速率，比如用常规的整体细胞接近方法，或是用打孔修补的整体细胞和细胞附着构型。在各种情况下，不评估绝对电压和电流，而是评估动作电势的快速偏差特性作为时间的函数，因此，此频率是瞬间频率，以“二进制”报告。这种时相成分可能与某种化合物如PYY激动剂加入水浴来分析该化合物(如PYY激动剂)对动作电势发射速率的影响的时间有关。
神经肽Y：在哺乳动物脑中鉴定到一种36个氨基酸的神经肽。NPY被认为是中枢和外周神经系统中的重要调节剂，可影响多种生理参数，包括对精神活动、食物摄入、主要的内分泌和心血管系统的血管活性等。在支持冠状动脉、脑血管和肾血管的交感神经中发现高浓度的PYY，其对血管收缩起作用。在各种组织包括脾、肠膜、大脑、大动脉平滑肌、肾、睾丸和胎盘等中都已鉴定到NPY结合位点。另外，在一些大鼠和人细胞系中也报道有此结合位点。
神经肽Y受体与胰多肽家族存在结构和活性关系，这一家族包括主要在神经细胞中合成的NPY；主要由内脏内分泌细胞合成的肽YY(PYY)和主要由胰腺内分泌细胞合成的胰腺多肽(PP)，这些36个氨基酸的多肽在中部都有一个叫作″PP-折叠″的氨基酸紧密螺旋结构。
NPY能结合许多受体，包括Y1、Y2、Y3、Y4(PP)、Y5、Y6和Y7受体。这些受体通过结合亲和力、药理学和序列(如果已知的话)被识别。这些受体大都不是所有G蛋白偶联受体。通常认为Y1受体是突触后受体，介导了神经肽Y在外周的许多已知作用。起初报道这种受体对神经肽Y的C端片断，比如13-36片断的亲和力弱，但与全长的神经肽Y和多肽YY性相反用的亲和力相同(例如见PCT公告WO 93/09227)。
从药理学上讲，Y2受体与Y1受体区别在于与神经肽Y的C端所显示的亲和力。虽然神经肽Y和肽YY的3-36片断提供了更高的亲和力和选择性，Y2受体常通过与神经肽Y(13-36)的亲和力而被区分(见Dumont等，Society for Neuroscience Abstracts 19：726，1993)。通过Y1和Y2受体传送的信号与腺苷酸环化酶的抑制相偶联。通过对N-型钙离子通道的选择性抑制还发现，与Y2受体的结合降低了突触中的胞内钙离子水平。另外，像Y1受体一样，Y2受体显示能与第二信使差异性结合(见美国专利No.6,355,478)。也发现Y2受体存在许多脑区域，包括海马、黑质旁体、丘脑、下丘脑和脑干中。人、小鼠、猴和大鼠的Y2受体基因已被克隆(例如，见美国专利No.6,420,352和No.6,355,478)。
Y2受体激动剂是一种小分子肽或化合物，可优先与Y2受体结合，刺激细胞内的信号产生。在一实施例中，Y2受体激动剂能以相等或高于NPY的亲和力结合此受体。在另一实施例中，与另一受体相结合比较，此激动剂能选择性地与Y2受体结合。
本领域技术人员不难测定其给定化合物的解离常数(Kd)值，这一常数值取决于所测试化合物的选择性。例如，此解离常数小于10nM的化合物通常认为是极好的候选药物。然而，亲和力较低，但对特定受体有选择性的化合物也是良好的候选药物。在一具体非限制性实施例中，可用一种试验，比如竞争结合试验，来测定感兴趣的化合物是否是Y2受体的激动剂。用于评价神经肽Y受体拮抗剂的试验也是本领域熟知的(见美国专利No.5,284,839，纳入本文参考文献；Walker等，Journal of Neurosciences 8：2438-2446，1988)。
标准的每日摄食量：某给定种类动物个体的平均食物摄入量。标准的每日摄食量可用术语热量摄入量、蛋白摄入量、碳水化合物摄入量和脂肪摄入量来表述。人的标准每日摄食量通常包括以下部分：大约2,000、2,400或2,800以至更多的卡路里。另外，人的标准日常采食量通常包括大约12-45克蛋白质，大约120-610克碳水化合物，大约11-90克脂肪。低热量食物应当不超过个人标准的热量摄入量的约85％，优选不超过约70％。
动物中，对热量和营养的要求因动物种类和大小而不同。例如猫，每磅体重的热量摄入量，以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的分配百分比，因猫的年龄和生殖状态而不同，然而猫的通用准则为40卡/磅/天(18.2卡/公斤/天)，其中约30％-40％应为蛋白质，约7％-10％应来自碳水化合物，约50％-62.5％应来自脂肪摄入。本领域技术人员不难鉴定任何物种个体的标准每日摄食量。
肥胖：一种体内脂肪过多导致个体健康处于危机的状况(见Barlow和Dietz，Pedia三cs 102：E29，1998；国立卫生研究院，国立心肺血液研究所(NHLBI)，Obes.Res.6(suppl.2)：51S-209S，1998)。体内脂肪过多是热量摄入与热量消耗不平衡所致。在一实施例中，用体重指数(BMI)来评估肥胖程度。在一实施例中，BMI25.0公斤/米2到29.9公斤/米2为超重，BMI达30公斤/米2为肥胖。
在另一实施例中，用腰围来评估肥胖程度。在此实施例中，男性腰围102厘米或更多认为是肥胖，女性腰围89厘米或更多为肥胖。强有力的证据表明，肥胖影响到个体的患病率和死亡率，例如，与其他人相比，肥胖者得心脏病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血压、中风、癌症(例如子宫癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等)、异常血脂症、胆囊疾病、窒息、生殖能力降低和骨关节炎等疾病的风险提高(见Lyznicki等，Am.Fam.Phys.63：2185，2001)。
超重：体重超过理想体重的个体。超重者可能是肥胖，但并不一定肥胖。在一实施例中，超重者可以是希望减轻体重的任何人。在另一实施例中，超重者是BMI在25.0公斤/米2到29.9公斤/米2之间的个体。
胰多肽：由胰腺产生的一种36氨基酸多肽，其与PYY和NPY同源。
外周给药：在中枢神经系统之外给药。外周给药不包括直接对大脑给药。外周给药包括但不限于血管内、肌肉内、皮下、吸入、口服、直肠、经皮或鼻内给药。
多肽：氨基酸残基单体通过酰胺键连接在一起的聚合物。当氨基酸为α氨基酸时，L型光学异构体和D型光学异构体都可以用，优选L型异构体。本文所用术语″多肽″或“蛋白质”指包括修饰序列如糖蛋白在内的任何氨基酸序列。术语“多肽”具体包括天然产生的蛋白，以及重组和合成的蛋白。术语“多肽片断”指多肽的一部分，例如至少可用于与受体结合的序列片断。术语“多肽功能片断”指的是保持多肽活性的所有片断。生物学功能多肽还可包括融合蛋白，此蛋白中感兴趣多肽和另一种多肽融合在一起，但并不降低其所需活性。
PYY：获自或衍生自任何动物种类的YY多肽。这样，PYY包括人全长多肽(如序列号NO：1所述)和PYY的动物变种，包括如小鼠、仓鼠、鸡、牛、大鼠和狗的PYY(序列号NO：5-12)。在一实施例中，PYY激动剂不包括NPY。PYY还包括PYY3-36。“PYY激动剂”是能结合PYY特异性受体的任何化合物，其可诱导PYY同样的作用。在一实施例中，PYY激动剂是能影响食物摄入、热量摄入或食欲，和/或在Y受体试验中特异性结合或与PYY竞争结合r受体的化合物，如与标记的PYY竞争结合试验中那样。PYY激动剂包括但不限于能和Y2受体结合的化合物。
基本上纯化的：基本上没有天然伴随的其它蛋白质、脂类、碳水化合物或其它物质的多肽。比如，这种多肽可至少没有其它蛋白质、脂类、碳水化合物或其它物质后的纯度至少应为50％、80％或90％。
治疗有效剂量：能够充分阻止病情发展、导致疾病消退或减轻症状、或能达到所愿效果的剂量。在许多实施例中，PYY或其激动剂的治疗有效量是足以抑制或停止体重增加的量，或是以降低食欲的亮，或是以减少热量摄入或食物摄入或增加能量消耗的量。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科技术语的含义，与本领域普遍技术人员所理解的相同。除非上下文另外标明，单词语“a，”“an，”和“the”包括复数。同样，除非上下文有清晰标明，“或”包含了“和”。需指出的是，所有碱基或氨基酸的大小、所有核酸或多肽分子量的大小，给出的都是近似值，用以进行描述。虽然类似或等价于本文所述的方法和材料可以用于实践和测试本文公开的内容，但下面列出了适合的材料和方法。术语“含有”意为“包括”。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资料全部汇纳入本文参考文献中。万一有所冲突，本说明书，包括术语解释，可以作为参照。另外，材料、方法和实施例只是用于阐明本发明而非限制本发明。
具体实施方式
改变食物摄入、食欲、热量摄入和能量消耗的方法
本文公开了一种通过外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂减少食物摄入的方法。在一个实施例中，PYY或PYY激动剂给药导致食物总重量或总体积的摄入减少。在其它实施例中，PYY或其激动剂给药导致摄入食物组分减少，例如摄入脂类、碳水化合物、胆固醇或蛋白质减少。本文所公开的任一方法中，优选化合物PYY3-36能用来给药。本发明包括PYY或其激动剂在制造减肥药物中的相应应用，包括使用PYY3-36。
本文还公开了一种通过外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂而减少热量摄入的方法。在一实施例中，外周给药有治疗效剂量的PYY，降低了总热量的摄入。在其它实施例中，减少了摄入特定食物成份，例如但不限于脂类、碳水化合物、胆固醇或蛋白质摄入所致得热量摄入。
在一实施例中，本文公开了一种通过给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其激动剂降低食欲的方法。食欲可通过本领域技术人员已知的方法测定。比如，可用心理学评估来评估食欲降低。在这一实施1例中，给予PYY导致在感知饥饿、过饱和/或饱胀方面的改变。饥饿可用本领域技术人员已知方法进行评估。在一实施例中，饥饿用心理学实验进行评估，比如用调查表方法评估饥饿感和感官知觉，例如但不限于，视觉模拟评分(VAS)问卷方法(见实施例部分)。在一具体非限制性实施例中，评估饥饿的方法是询问相关的问题如对食物和饮料的需要、预期的食物消费、恶心、对嗅觉或味觉的感知等。
在另一实施例中，本文公开了一种改变受治对象能量代谢的方法。此方法包括外周给予受治对象治疗有效剂量的PYY或其激动剂，以改变其能量消耗。所有的生理过程都要消耗能量，机体通过调节这些过程的效率，或通过改变所发生过程的数目和特性，可以直接改变能量消耗率。例如，在消化过程中，机体消耗能量在使食物通过肠道、消化食物和输入细胞内，可改变细胞代谢产生更多或更少的热量。在另一实施例中，本文公开了一种方法，该方法可用于本申请中描述的弓形回路的任意和所有操纵，协同改变食物摄入，相应改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、新陈代谢速率和热量利用的综合结果，因此，在此实施例中，可给予受治对象治疗有效量的PYY或其激动剂，从而增加能量消耗。
在一些实施例中，PYY(例如PYY3-36)或其激动剂用来控制体重和治疗、减少或防止肥胖，特别是以下任一项或几项：防止或减少体重增加；诱导或促使体重减轻；和减少肥胖如体重指数所测定的那样。本发明还涉及用PYY或其激动剂控制食欲、过饱和饥饿中的一种或几种情况，特别是以下的任一项或几项：降低、压制和抑制食欲；诱导、增加、增强和促使过饱和过饱感知；和降低、抑制和压制饥饿和饥饿感知。本发明还涉及利用PYY或其激动剂保持以下任一或几种情况，理想的体重、理想的体重指数、理想体形和健康良好。
受治对象可以是任何个体，包括人和脊椎哺乳动物个体，因而，该个体可以是人；或可以是非人灵长类、家养动物如猪、牛和家禽；比赛动物或宠物如狗、猫、马、仓鼠；啮齿动物；或是动物园动物如狮子、老虎或熊。
肥胖症目前是一种难以治疗的、慢性的、实际上很难处理的代谢疾病。用于肥胖者减轻体重的治疗药物可能对他们的健康具有深远的有益作用，因此，受治对象可以是但不限于超重者或肥胖者。在一实施例中，受治对象患有或有倾向患有肥胖症或超重疾患。感兴趣的疾病包括但不限于心血管疾病(包括但不限于高血压、动脉硬化、充血性心力衰竭和异常血脂症)、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠窒息、生殖疾病(例如但不限于卵巢多囊综合症等)、癌症(例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、食道癌)、静脉曲胀、威黑痤疮、湿疹、活动不耐症、胰岛素耐授、高血压高胆固醇血症、胆甾病(cholithiasis)、骨关节矫形损伤、胰岛素耐受(例如但不限于2型糖尿病和X综合症)和血管栓塞性疾病(tromboembolic disease)(见Kopelman，Nature 404：635-43；Rissanen等，British Med.J.301，835，1990)。
其它相关疾病还包括压抑、焦虑、惶恐、偏头痛、PMS、慢性疼痛、纤维肌痛、失眠、冲动、强迫症和肌阵挛。肥胖症被认为是增加综合感觉缺失并发症的诱因(见Kopelman，Nature 404：635-43，2000)。它缩短寿命并且很可能诱发上述疾病。
其它与肥胖相关联的疾病包括出生缺陷(母性肥胖倾向于导致神经管缺陷)，腕骨隧道综合症(CTS)，慢性静脉供血不足(CVI)，嗜睡，深血管血栓(DVT)，晚期肾病(ESRD)，痛风，热病，免疫反应缺损，呼吸功能缺损，不育，肝病，腰痛，妇产科并发症，胰腺炎，还包括疝气，黑棘皮症，内分泌失调，慢性缺氧和二氧化碳过多，皮肤病，象皮病，胃食管回流，脚后跟骨刺，轻度水肿，mammegaly(引起相当多的疾病如乳罩橡皮带引起的疼痛、皮肤损伤、颈部疼痛，乳房下皮服折叠处长期异味和感染等)，腹部大动脉壁块(伴有频繁脂膜炎的腹部脂膜炎，妨碍行走，引起频繁感染，异味，穿衣困难，腰痛)，肌肉骨骼疾病，假脑瘤(或良性颅内高压)，以及平移性疝气。
本发明涉及治疗、预防、缓解或减轻由于相当高的营养利用率所引起的、并发的或加重的疾病和障碍。″可通过减少热量(或营养)利用度而减轻的疾病和障碍″指受治对象由于相当高的营养利用率所引起的、并发的或加重的的疾病状况和障碍，或可通过减少营养利用率，例如通过减少食物摄入而减轻的任何疾病和障碍。胰岛素耐受、葡萄糖偏不耐性或具有任何一种类型糖尿病症状的患者(如1，2型糖尿病或妊娠期糖尿病患者)都可从本发明中受益。
这些疾病和障碍是与热量摄入增加、胰岛素耐性或葡萄糖不耐性相关联的疾病，包括但不限于肥胖症、糖尿病包括2型糖尿病、饮食失调、胰岛素耐受综合症和早老前期痴呆病(Alzheimer’s disease)。
在另一实施例中，受治对象是希望减轻体重的人，如希望改变体形象的女性或男性受治对象。在另一些实施例中，受治对象是希望减少饥饿感的人，例如但不限于，一个从事冗长工作，需要精力高度集中的人(比如正在执勤的士兵，飞行器控制员或是长途卡车司机等)。
本发明涉及使用PYY或其激动控制哺乳动物的食物摄入，具体是增加、提高或刺激食物摄入。本发明还涉及使用PYY或其激动控制体重或治疗或预防消瘦或食欲减退，具体是以下任一种或多种情形：诱导、促进或刺激体重增长；抑制和防止体重减轻；增加体重，如体重指数测定的那样。本发明还涉及用PYY或PYY3-36的激动剂控制以下任一种或多种情况：如食欲、过饱和饥饿，特别是以下的任一种或多种情况：增加、诱导和提高食欲；减少、抑制或防止过饱和过饱感知；以及增加、提高和增强饥饿和饥饿感知。
增加体重在出于商业性原因的动物饲养中可能是需要的，因此PYY激动剂可用于人、同伴动物(companion animal)和其它客观或主观上有价值的动物，例如马。当食欲差，体重减轻或可能减轻时，可用PYY拮抗剂刺激食欲，增加体重增长。具体的非限制性实例包括患病、意外事故后或外科创伤后(例如烧伤，特别是严重烧伤)、康复期、老年人、食欲减退者和过盛、以及其它消瘦状况。刺激食欲和增加体重在一些特殊情况下可能是特别需要的，如AIDS的恶病质(消瘦)时，和癌症患者。
适合的服用剂型最好由受治对象和医师确定，在一个实施例中，该药物组合物包含PYY或其激动剂，或其拮抗剂优选配置成单位剂量形式，适合单次服用精确的剂量。可以单剂量或多剂量在治疗过程中每天给予有效量的PYY或其激动剂。在一个实施例中，每当需要达到预期效果(例如抑制食欲、减少食物摄入或减少量摄入)时可服用PYY。在另一个实施例中，每当需要达到预期效果时略微早一点时间，例如但不限于在需要达到效果的时间之前约10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟或120分钟服用PYY或其类似物。在另一实施例中，使用一种定时释放置剂。
在一实施例中，治疗有效剂量的给予PYY或其激动剂按时间采用单次剂量、大丸药剂量或多剂量等给药方法。这样，在多剂量给药时，提供给患者一丸PYY，之后一段时间不再给药，然后再给第二丸。在一些具体的非限制性实例中，在一日疗程、一周疗程或一月疗程中给予患者服用多剂量的PYY。
PYY或其激动剂的治疗有效剂量取决于所用的分子、待治疗的患者，疾病的严重程度和类型以及给药方式。例如，PYY或其激动剂的治疗有效量可以不同，从约0.01微克/每公斤体重至1/克每公斤体重，例如约1微克/每公斤体重至到5毫克/每公斤体重，或约5微克/每公斤体重至1毫克/每公斤体重。在另一实施例中，给予患者PYY或其激动剂约0.5到135皮摩尔/每公斤体重，或约72皮摩尔/每公斤体重。在实例中，皮下注射给药约5至50纳摩尔，或约2到20纳摩尔，或皮下注射约10纳摩尔。根据所用具体化合物(例如PYY多肽或激动剂)的效力，患者的年龄，性别和生理状况，本领域技术人员不难确定精确的用药剂量。激动剂的剂量可以等同PYY或PYY 3-36治疗有效量的摩尔数。
此组合物或药物组合物可以通过任何途径给药，包括静脉内、腹膜内、皮下、舌下、透皮、肌肉内、口服、局部、经粘膜或是通过肺部吸入。本发明中所用的组合物可以方便地配制成，适合肠胃外注射(包括静脉内、肌肉内和皮下)、鼻腔或口服给药的制剂形式提供。此处术语“肠外”指给药的方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸膜内、皮下和关节内注射和灌注。PYY包括PYY3-36、PYY激动剂或PYY拮抗剂可用于皮下注射。本领域或众所周知，皮下注射可以方便地自己进行。
对有些病例中，一起给药提供PYY或其激动剂和另一种能够降低食物摄入、降低血糖或改变血脂的单一组合物或溶液将会是方便的。对其它病例，分别给予上述PYY或PYY激动剂和其它制剂可能更好。
最好由医师确定每个病人最适合的用药配方。不同的药学上可接受的运载体以及它们的配方在标准的配方论文中都有论述，如E.W.Martin主编的Remington’sPharmaceutical Sciences。还可参见Wang，Y.J.和Hanson，M.A.Journal of ParenteralScience and Technology，Technical Report No.10，Supp.42：2S，1988。
用于本发明方法中的PYY、PYY激动剂和PYY拮抗剂可作为胃肠外组合物提供，如注射或输注。它们宜悬浮在含水运载体中，如pH约为3.0-8.0的等渗缓冲液，适合的pH为约3.5-7.4，3.5-6.0，或是3.5-5.0。可用的缓冲剂包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸以及醋酸钠/醋酸缓冲液。可采用储藏的缓释制品形式，这样药物制品经皮下注射或运输后，可以在许多小时或许多天内，将治疗有效量的该制品输入血液中。
由于PYY和激动剂是两性的，可将它们用作游离碱、酸加成盐或金属盐。当然，包括金属盐，特别是碱性和碱土金属盐如钾盐和钠盐。可用到的药学上可接受的酸加成盐有多种，这些产品用本领域技术人员熟知的方法不难制备。
为了供医师使用，这些氮含物可以单位剂量型式提供，含有一定量的PYY或PYY激动剂，具有或不具有其它活性成分，如减少食物摄入、降低血糖或改变血脂的药剂。当需要抑制营养利用度、食物摄入、体重、降低血糖和血脂的时候，就可以用药，比如在出现体重失调相关病症状的信号时或在诊断为肥胖、尿糖或胰岛素而授综合症后不久。
PYY或PYY激动剂的用于减少营养利用度的治疗有效剂量为能抑制食欲在所需水平的剂量。如本领域人员所知，治疗药物的有效剂量随许多因素而不同，包括具体化合物的效力、病人的年龄和体重、病人的生理状况、血糖水平、希望达到的体重水平以及其它因素。同样，用于提高营养利用度的PYY拮抗剂的治疗有效剂量是能提高食欲到所需水平的量的剂量。如本领域人们所知，这种治疗药物的有效剂量也随许多因素而不同，包括具体化合物的效力、病人的年龄和体重、病人的生理状况、血糖水平、希望达到的体重水平以及其它因素。当需要提高营养利用度、食物摄入量、体重、降低血糖或血脂时可以用药。例如，但不限于，出现厌食症状的最初信号，或因AIDS发生体重减轻时。
病人服用PYY、PYY激动剂和PYY拮抗剂的最佳配方和方式取决于本领域已知的一些因素，例如具体的疾病或病症、所需的效果、病人的类型。虽然PYY、PYY激动剂和PYY拮抗剂通常用于治疗人，但它们也可用于治疗其它脊椎动物的类似或相同疾病，例如其它灵长类、家养动物如猪、牛和家禽，竞赛动物、宠物如马、狗和猫。
作为药理上的药剂，本发明的PYY，PYY激动剂和PYY拮抗剂可直接以任何合适的技术给药，包括胃肠外，鼻腔内，口服，或通过皮肤吸收。每种药剂具体的给药途径取决于，例如，动物的医疗史。
对于胃肠外给药，在一个实施例中，PYY，PYY激动剂和PYY拮抗剂可通过将其混合至所需的纯度，以单位剂量可注射形式(溶液，悬浮液，或乳液)，与药学上可接受的运载体，即与配方中其他成分相容，所使用剂量和浓度对药物接受者无毒的载体相混合调配而成。″药学上可接受的运载体″指无毒的固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，胶囊材料或任何类型辅助试剂。例如，此配方不宜包含氧化剂和其他已知对PYY和PYY激动剂有害的化合物。
一般来说，此配方制备是通过将PYY，PYY激动剂或PYY拮抗剂均匀和密切地与液体运载体或均匀散开的固体运载体接触，或同时与两种运载体接触。然后，如果必要，将产物制成所需的制剂形状。运载体宜为胃肠道处给药的运载体，更优选与受体血液等渗的溶液。这些运载体的例子包括水，盐水，林格氏溶液和右旋糖溶液。非水载体如不挥发性油和已基油酸盐，以及脂质体也可采用。
PYY，PYY拮抗剂和PYY激动剂也合适通过缓释系统给药。缓释PYY和PYY激动剂的合适例子包括合适的聚合材料(例如，成型物品形态的半渗透性聚合基质，例如膜或者微胶囊)合适的疏水材料(例如可接受油配的乳剂)或离子交换树脂，和微溶性衍生物(例如，微溶性盐)缓释性PYY，PYY拮抗剂组合物和PYY激动剂可以以下方式给药：口服，直肠给药，胃肠外给药，脑池内给药，阴道内给药，腹膜内给药，局部(如粉末，药膏，凝胶，液滴或透皮)，颊部或口服或鼻腔喷雾给药。
缓释基质包括聚交酯(美国专利No.3,773,919，EP 58,481)，L-谷氨酸和r-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman et al.，Biopolymers 22：547-556，1983，poly(2-hydroxyeth基methacr基ate))；(Langer et al.，J.Biomed.Mater.Res.15：167-277，1981；Langer，Chem.Tech.12：98-105，1982，eth基ene vin基acetate(Langer et al.，Id.)orpoly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid(EP 133，988)。
缓释性PYY，PYY拮抗剂和PYY激动剂包括脂质体化的PYY和PYY激动剂(可参见，Langer，Science 249：1527-1533，1990；Treat et al.，in Liposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，NewYork，pp.317-327 and 353-365，1989)。含有PYY肽和该的类似物的脂质体可通过本领域已知方法制备：DE 3,218,121；Epstein et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688-3692，1985；Hwang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030-4034，1980；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；EP 142,641；日本专利电话No.83-118008；美国专利No.4,485,045，美国专利No.4,544,545；和EP 102,324.通常，脂质体是小(大约200-800埃)，单室型，脂质体中得知脂质成分高于胆固醇酚比约30摩尔，调整所选择的比例以优化共性能。
给药的制剂可以以合适的方式配制，从而有控制地释放PYY，PYY拮抗剂和PYY激动剂。例如，颗粒形式的此药物组合物含有生物可降解聚合物和/或多糖胶凝剂、和/或生物粘附多聚物、两亲聚合物，修饰颗粒界面性能的制剂和药理活性物质。这些组合物表现出一定的生物相容性特征，能导致活性物质的可控制释放。参见美国专利No.5,700,486。
在另一实施例中，PYY、PYY拮抗剂和PYY激动剂用泵输送(见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald等人，Surgery 88：507，1980；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574，1989)或用微型泵连续皮下灌注。也可采用袋装的静脉输液。选择合适剂量的关键因素是测定瘦身总体重或脂肪比例的减少量，或用其他标准测定的对照防止肥胖或防止肥胖相关疾病所获得的结果，并且医生认为合适的。其他控释系统在Langer的综述(Science 249：1527-1533，1990)中有所讨论。
本发明的另一方面，PYY、PYY拮抗剂和PYY激动剂可以用植入泵输送给药，例子见以下材料的描述：美国专利No.6,436,091；美国专利No.5,939,380；美国专利No.5,993,414。
采用可植入的药物灌流装置向患者提供恒定的长期剂量或灌注药物药物或其他治疗剂。这些装置基本上可分类为主动型或被动型。
主动型或可编程药物灌注装置的特征是用泵或计量系统来输送药物到患者体内。目前可得到的主动型药物灌注装置是Medtronic SynchroMedTM可编程泵。这类泵通常包括药物储备池，将药物从储备池泵出的蠕动泵，和将药物从储备池经过泵输送到患者体内的管导。这类装置通常还包括提供泵动力的电池和控制泵流速的电子模块。MedtronicSynchroMedTM泵还包括可对泵进行摇控编程的天线。相反，被动型药物灌注装置的特征是没有泵，而是依靠加压的药物储备池输送药物。这样这类装置与主动型装置比，往往更小更便宜。被动型药物灌注装置的一个例子是Medtronic IsoMedTM。这种装置是通过加压的储备池产生的力和一个流速控制单元，将药物输送到患者体内。
可将植入型泵完全植入到患者皮下，因此不需要经过皮肤的导管。这些植入型泵能以恒定速度或编程速度，比如在就餐时或就餐前后，向患者提供间歇剂量的PYY，PYY拮抗剂，或PYY激动剂。恒定速度或编程速度泵基础是相变或蠕动技术。当需要恒定不变的输送速率时，恒流泵很适合植入性长期药物输送。如果期待输送速率改变，恒流泵系统可用编程泵取代。渗透泵可比恒流泵或编程泵小，因为它们的灌流速率可以非常慢。这种泵的例子描述见美国专利No.5,728,396中。
对于口服给药，此药物组合无可采取用常规方法制备的含药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(如预先胶体化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉或硅土)；崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或者湿润剂(如十二烷基硫酸钠)的片剂或胶囊形式。片剂可用本领域孰知的方法包上衣壳。用于口服给药的液体制剂可采取溶液，糖浆或悬浮液形式，或作为干制品提供使用前加水或其他适合运载媒介重建。这些液体制备可通过常规方法制备，含有药学上可接受的添加剂，如悬浮剂(如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或可食用的氢化油脂)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水运载体(如杏仁油，油脂，酒精或精馏植物油)；和防腐剂(如甲基或丙基-对-羟苯甲酸盐或山梨酸)。此制剂中还可适当包含缓冲盐，调味剂，色素和甜味剂。
对于吸入给药，用于本发明的化合物可以气雾剂形式方便地给药，使用加压包装容器或喷雾器和合适的推进剂例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他适合的气体产生气雾。就加压气雾剂而言，剂量单位是通过一阀门输送计量好的药量来确定的。在吸入器或吹药器中使用的例如明胶胶囊或储药筒，可配制成含有此化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
此化合物也可以配制在直肠给药的组合物中，比如栓剂或滞留灌肠剂，例如，含有常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯。
除了上述制剂外，此化合物还可配制成贮存制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉)或肌肉注射给药。这样，例如，此化合物可用合适的聚合物或疏水物质(比如以可接受的油配的乳剂)，或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如，配制成微溶性盐。
含有本文所述作为有效成分的PYY或其激动剂，或PYY拮抗剂的药物合物，通常将根据所选的具体给药方式用合适的固体或液体运载体配制。用于本发明的药学上可接受的运载体和赋形剂都是常规的。例如，胃肠外给药的制剂通常含有可用于注射的液体如水，生理盐水，其他平衡盐溶液，葡萄糖水溶液，甘油等药学和生理学可接受的运载液体。可包括的赋形剂有：例如其他蛋白，如人血清白蛋白或血浆制剂。如果需要，待给药的此药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，如湿润剂或乳化剂、防腐剂、和pH缓冲剂的等，例如乙酸钠或山梨聚糖单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)。也可以加入其他医疗和药物制剂，例如其他食欲抑制剂，或蛋白酶抑制剂。制备这些剂型的确切方法是已知的，或是本领域技术人员显而易见的。
该药物组合物的剂型将取决于所选择的给药方式。例如，除了可注射的液体外，吸入剂，栓剂的和口服制备都可采用。该药物组合物可通过常规的混合，颗粒化，糖膏化，溶解或冻干过程生产。
口服制剂可以是液体(例如糖浆、溶液或悬浮液)，或固体(例如粉末，药丸，药片或胶囊)。例如，口服的药物组合物可通过将有效成分和一种或多种固体运载体混合，任选地颗粒化得到的混合物，如果需要的话，可以另外加入其它赋形剂将此混合物或颗粒加工成为药片或糖衣丸。
合适的运载体包括填充剂如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂如淀粉类，例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，也可包括崩解剂、如上述淀粉类，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，褐藻酸或褐藻酸盐如褐藻酸钠。其它的赋形剂包括流速调节剂(flowconditioners)和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或硬脂酸盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或聚乙二醇衍生物。
对于胃肠外给药的组合物分包括活性成分以水溶形式制备合适的水溶液，例如水溶性盐形式，或含有可改变粘度物质的水性注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或右旋糖苷，如果需要的话，以及稳定剂。活性成分，任选地与赋形剂一起，也可被制成冻干粉，在胃肠外给药前加入合适的溶剂配成溶液。那些在使用的溶液，例如，用于胃肠外给药的，也可作为灌注溶液使用。
对于吸入给药，PYY，或PYY激动剂，或PYY拮抗剂可以以运载体携带的气雾或弥散方式给药。在具体非限制性实例中，PYY，或PYY激动剂以常规阀门控制产生的气雾形式给药，例如但不限于，计量阀门，通过一个气雾适配器(aerosol adapter)也称为激励器给药。合适的液体运载体也可包含在配方中，例如但不限于，空气、碳氢化合物如n-丁烷，丙烷，异戊烷，或其他，或推进剂，例如但不限于碳氟化合物。任选地也可包含稳定剂，和/或包含用于深层肺输送的多孔颗粒(例如，参见美国专利No.6,447,743)。
在水相体系中溶解性差的化合物的配制需要加入助溶剂，如离子表面活性剂、胆(酸)酯、聚乙二醇、乙醇或其他当用于吸入给药时可能具有不良作用的试剂。此外，治疗要求将药物成功的输送到肺下部肺泡，配方中应避免使用某些刺激物如碳氟氯化合物，给药中应含要求剂量的最小量。或者，为避免这种限制，可采用脂质体或疏水微粒。在一个实施例中，缓释性吸入制剂包括使用大小约1-2.1μm或小于1μm的气雾滴微粒。医用的小微粒气雾脂质体和脂质体—药物结合物前已有描述(例如，参见EP 87309854.5)。
在一个实施例中，治疗有效剂量的PYY或其激动剂与治疗有效剂量的另一种试剂，例如但不限于另一种食欲抑制剂，一起给药。另一种食欲抑制剂的具体非限制性例子包括安非拉酮(二乙基丙酮)，芬妥胺，马吲哚，苯丙醇胺，氟苯丙胺，右芬氟拉明或氟西汀。PYY和/或PYY激动剂可与另一种食欲抑制剂同时给药，或者先后给药。这样，在一个实施例中，PYY与一种食欲抑制剂配制成单次剂量给药。
另外，本文公开了一种治疗肥胖症的方法。该方法包括给予肥胖者治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂。PYY激动剂至少在食物摄入或胃排空的某一情况中比NPY更有效。PYY和/或PYY激动剂可以单次剂量或分次剂量外周给药。合适的单次或分次剂量包括，但不限于，每剂1μg到大约5mg或大约0.01μg/kg到大约500μg/kg。患者可以是胰岛素耐受或葡萄糖不耐性的，或两者皆是。除了肥胖，患者还可患有糖尿病。
本文还公开了一种降低食物摄入的方法。该方法包括给予肥胖者治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂。PYY激动剂至少在食物摄入或胃排空的某一种情况中比NPY更有效。PYY和/或PYY激动剂可以单次剂量或分次剂量外周给药。合适的单次或分次剂量包括但不限于：每剂1μg到大约5mg或大约0.01μg/kg到大约500μg/kg。患者可以是II型糖尿病病人，和/或是超重者。
本文公开了一种改进患者脂肪代谢图谱的方法。该方法包括给予患者治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂。脂肪代谢图谱的改进包括但不限于：至少以下一种，胆固醇水平降低、甘油三酯水平降低、高密度脂蛋白胆固醇水平升高。PYY和/或PYY激动剂可以单次剂量或分次剂量外周给药。合适的单次或分次剂量包括但不限于，每剂1μg到大约5mg或大约0.01μg/kg到大约500μg/kg。PYY激动剂至少在食物摄入或胃排空的某一种情况中比NPY更有效。
在另一个实施例中，本文公开了可通过降低营养素利用率而缓解的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效剂量的PYY或PYY激动剂。适合的疾病包括以上所述的疾病的任何一种。PYY和/或PYY激动剂可以单次剂量或分次剂量外周给药。合适的单次或分次剂量包括但不限于，每剂1μg到大约5mg或大约0.01μg/kg到大约500μg/kg。PYY激动剂至少在食物摄入或胃排空的某一种情况中比NPY更有效。合适的剂量还包括能使PYY和/或PYY激动剂浓度升高到显著高于PYY基础浓度，(例如但不限于，模拟餐后PYY(或其激动剂)血浆浓度)的剂量。这样，在一个实施例中，PYY或其激动剂给药达到热量摄入，食物摄入或食欲水平的降低，或能量消耗水平的增加。相当于PYY3-36餐后的水平给药剂量的具体非限制例子包括但不限于，能产生当PYY血清水平约40pM-50pM，或从40pM-45pM，或到约43pM时所产生效果的剂量。
对于本文描述的所有方法中，PYY或PYY 3-36的使用剂量可根据餐后观察到的生理水平而言。PYY 3-36正常的血循环水平是大约8pmol/升，餐后典型地上升到约40到60pmol/升。PYY的激动剂采用类似剂量。可以每天给药单次剂量，或可以分次给药(见以上)。由于已证明PYY3-36药效能持续到给药后12小时，甚至24小时，因而可以给药每天2次或一次。
在一个实施例中，当外周给药时，PYY包括PYY3-36在生理水平时发挥作用。当外周给药时，其他肠激素(例如GLP)只在超生理水平时发挥作用，并观察到副作用。当使用PYY3-36时没有观察到副作用。不受理论的束缚，PYY3-36不影响大脑中的Y2受体，不可能导致副作用。应当注意但不是限制的是，PYY3-36进一步的优点是不升高血压。PYY3-36的作用长达24小时。受治对象报告在这段时间内食欲下降，也有声称称食物摄入减少了大约三分之一。
在具体非限制形实施例中，PYY3-36以约1nmol或更高，2nmol或更高，或5nmol或更高的剂量给药。在该实施例中，PYY3-36的剂量一般不超过100nmol，例如，剂量为90nmols或更少，80nmols或更少，70nmols或更少，60nmols或更少，50nmols或更少，40nmols或更少，30nmols或更少，20nmols或更少，10nmols。例如，剂量范围可包括任何指定的剂量下限和任何指定的剂量上限的任意组合。这样，示范性非限制剂量范围包括PYY3-36的剂量在1-100nmols，1-90nmols，1-80nmols。典型地，不受限制的剂量范围包括2-100nmols，2-90nmols，例如，2-80nmols等，5-100nmols，5-90nmols，5-80nmols等。作为实例，可给予约5-50nmol的剂量，例如但不限于，约2-20nmol，例如，约10nmol。所选剂量可以，例如注射方式给药，例如，皮下注射。在一个实施例中，PYY或PYY3-36的剂量以每千克体重0.143nmol(七分之一摩尔)给药，达到类似于PYY餐后水平的剂量。
如上所述，如果使用PYY或其激动剂，优选采用与PYY3-36剂量等摩尔的剂量。可根据患者情况，比如患者体重70到75kg来计算剂量。确切的剂量本领域技术人员不难根据所用的具体化合物(比如PYY多肽，或激动剂)的性能，以及患者的年龄、体重、性别和生理状态而确定。
如本文所公开的，可采用天然产生的肽，PYY或PYY3-36来实现生理效应。如果必要这能导致最小的副作用和长期使用。PYY或PYY 3-36的使用剂量对根据餐后观察到的生理水平而定。PYY 3-36正常的血循环水平是约8pmol/升，餐后通常上升到约40-60pmol/升。PYY(如PYY3-36)和激动剂可以类似剂量使用。
因此，如上所述，PYY或共激动剂或共拮抗剂可以在需要这种治疗的哺乳动物对象的治疗方法中由各种用法，或可用于这种治疗的药物的制备。PYY(例如，PYY3-36)或其激动剂或其拮抗剂应以能达到所述目标的有效剂量给药。上述的一些治疗是医学治疗，例如，治疗肥胖症。然而，其他的一些与医学治疗无关，是维持健康生活方式的一部分，或是出于美体目的。
PYY激动剂
用于本发明方法中的PYY拮抗剂是能结合PYY特异受体的分子，它能诱导PYY的作用。PYY受体结合和在含PYY受体的中引发细胞反应的试验是本领域熟悉的。本文还公开了检测PYY激动剂的特异性试验方法。因此，在一个具体实施例中，PYY激动剂结合于弓状核中的NPY神经元能引发对NPY神经元的电生理效应。如本文所公开的，NPY神经元通过突触与POMC神经元沟通，所以对NPY神经元的电生理效应可以进一步引发对POMC神经元的电生理效应。具体非限制性实施例中，给予PYY激动剂导致POMC神经元膜电势的超极化。另一具体非限制性实施例中，给予PYY激动剂导致POMC神经元中IPSC增加。
另一实施例中，PYY激动剂不包括NPY。合适的PYY激动剂包括那些能结合NPY神经元但不能通过血脑屏障的分子。PYY所作用的弓状核神经元不受血脑屏障的保护，因而易于接触外周分子作用。另外，脑中表达Y2受体的其他部位受血脑屏障的保护。不受理论的束缚，那些能结合弓状核Y2受体，但外周给药不能穿越血脑屏障的的分子，可能是有用的。
另一实施例，PYY激动剂是能影响食物摄取、热量摄取或食欲的化合物，和/或在Y受体结合试验中能特异结合或与PYY竞争结合的化合物。比如在用标记PYY进行的竞争结合试验中。PYY激动剂包括但不限于与Y2受体结合的化合物。
本发明方法中用的PYY及其激动剂包括但不限于组成或含有PPY及其激动剂氨基酸序列的多肽，如突变体、片段和或其变异体。变异体包括缺失、插入、倒位、重复及替换(例如，保守替换和非保守替换；见下文表1和表2)。不止一个氨基酸(如2，3，4，5，6，7，8，9，10个等。)可以被缺失、插入或被其他氨基酸替换。典型的保守型替换是如下之间的相互替换代：脂肪族氨基酸Ala，Val，Leu以及Ile之间；含羟基的Ser和Thr之间的替换；酸性氨基酸Asp和Glu之间；含酰胺基氨基酸Asn和Gln之间；碱性残基Lys和Arg之间；芳香族氨基酸Phe和Tyr之间；小氨基酸Ala，Ser，Thr，Met和Gly之间。关于怎样进行表型沉默的氨基酸替换可参见Bowie et al.，Science 247：1306-1310，1990。
另外，多肽片段可含有N-端或C-端或两端缺失一系列连续的残基(见下文表1、表2)。缺失的氨基酸数目可以从1到24，N端，C端或两端都可缺失。
另外，激动剂多肽可也包括但不限于组成或含有PPY和的其激动剂的氨基酸序列的内部缺失(见下文表2)。这种缺失可包括一个多个氨基酸残基(如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等)得缺失，可以从任何位置氨基酸开始(如第2，3，4，5，6，7，8，9，10等)。此外，本发明的多肽可含有一个或多个这样的内部缺失。这些缺失可以发生在PPY、NPY或PP中。
还考虑此拮抗剂肽是对Y2受体具有高亲和力和或选择性的PPY、NPY和或PP的嵌合体。组成这些嵌合体的第一个肽是含有一到多个氨基酸(如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等)替换的PPY，NPY和(或)PP，以及它们的变异体、突变体和(或)缺失体；第二个肽也是含有一到多个氨基酸(如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10个等)替换的PPY，NPY和(或)PP，以及它们的变异体、突变体和(或)缺失体。这些替换可以从任何氨基酸位置开始(如第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10等)。
优选此肽对Y2受体具选择性。就是说，与其他受体如Y1，Y2，Y3，Y4，Y5和Y6相比，它结合以更高亲合力与Y2。另一实施例中，此肽对受体Y2和Y5，的选择性高于Y1，Y3，Y4和Y6。
其他多肽片段是含有本发明多肽的结构域或功能域的片段。这些片段包括含有多聚脯氨酸-II型螺旋(第1-8残基)，β-转角(9-14残基)，双亲性α-螺旋(15-32残基)和或C端转折结构(33-36)残基的氨基酸残基。见Kirby et al.，J Med Chem 36：385-393，1993。
此外，本发明包括采用组成或含有PPY，NPY和PP种族变体(见下文表1)和(或)突变体及其片段的多肽或激动剂。
还有融合蛋白，指将PYY或PYY激动剂用本领域知道的重组方法融合于另一蛋白或多肽(融合伙伴)。或者，这种融合蛋白可用任何已知的方法合成。任何已知肽或蛋白都可以用作融合伙伴(如血清白蛋白，碳酸酐酶，谷胱甘肽-S-转移酶或硫氧还蛋白等)。优选的融合伙伴应在体内没有不良好生物活性。融合蛋白可设计为将融合伙伴的C-端与PYY或其激动剂的N-端相连，也可以反方向相连。
任选地可采用一切割接头区将PYY或其激动剂与融合伙伴连接，从而能在体内被切断导致释放活性形式的PYY或PYY激动剂。这些可切割区的例子，包括但不限于连接区D-D-D-D-Y(序列编号：330)，G-P-R(序列编号：331)，A-G-G(序列编号：332)和H-P-F-H-L(序列编号333)，它们可以分别被肠激酶、凝血酶、泛素切割酶和肾素切断。见美国专利6,410,707。
还认为有用的PYY激动剂的是Y2特异NPY肽激动剂，可参见美国专利No.5,026,685；No.5,574,010；No.5,604,203；No.5,696,093和No.6,046,167。见下文：
本文所描述的优选PPY激动剂如下。
表1-PYY：种间变异
YY多肽 氨基酸序列
人 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：1)
大鼠 YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：5)
猪 YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：6)
豚鼠 YPSKPEAPGSDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：7)
蛙 YPPKPENPGEDASPEEMTKYLTALRHYINLVTRQRY (SEQ ID NO：8)
鳐 YPPKPENPGDDAAPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：9)
角鲨 YPPKPENPGEDAPPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：10)
七鳃鳗 FPPKPDNPGDNASPEQMARYKAAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：11)
八目鳗 MPPKPDNPSPDASPEELSKYMLAVRNYINLITRQRY (SEQ ID NO：12)
神经肽Y 氨基酸序列
人 YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：2)
大鼠 YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：13)
兔 YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：14)
狗 YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：15)
猪 YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：16)
母牛 YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：17)
绵羊 YPSKPDNPGDDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：18)
豚鼠 YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：19)
禽 YPSKPDSPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：20)
蛙 YPSKPDNPGEDAPAEDMAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：21)
金鱼 YPTKPDNPGEGAPAEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：22)
角鲨 YPSKPDNPGEGAPAEDLAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：23)
七鳃鳗 PPNKPDSPGEDAPAEDLARYLSAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：24)
胰[腺]多肽 氨基酸序列
人 ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：3)
绵羊 APLEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：25)
猪 APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：26)
狗 APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：27)
猫 APLEPVYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：28)
母牛 APLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：29)
大鼠 APLEPMYPGDYATHEQRAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO：30)
小鼠 APLEPMYPGDYATPEQMAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO：31)
豚鼠 APLEPVYPGDNATPEQQMAQYAAEMRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：32)
小鸡 GPSQPTYPGDDAPVEDLIRFYNDLQQYLNVVTRHRY (SEQ ID NO：33)
钝吻鳄 TPLQPKYPGDGAPVEDLIQFYNDLQQYLNVVTRPRF (SEQ ID NO：34)
牛蛙 APSEPHHPGDQATPDQLAQYYSDLYQYITFITRPRF (SEQ ID NO：35)
参考文献：Beck-Sickinger，A.G.，Jung，G.，Biopolymers 37：123-142，1995.
表2-PYY的肽激动剂
肽 序列
PPY(3-36)(人) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：334)
参考文献：Eberlein et al.，Peptides，10：797-803，1989；Grandt et al.，Peptides 15(5)：815-20，1994。
PYY(3-36)的变体
PYY的N端缺失，包括但不限于：PYY(26-36)，PYY(25-36)，PYY(24-36)，PYY(23-36)，PYY(22-36)，PYY(21-36)，PYY(20-36)，PYY(19-36)，PYY(18-36)，PYY(17-36)，PYY(16-36)，PYY(15-36)，PYY(14-36)，PYY(13-36)，PYY(12-36)，PYY(11-36)，PYY(10-36)，PYY(9-36)，PYY(8-36)，PYY(7-36)，PYY(6-36)，PYY(5-36)，PYY(4-36)，PYY(3-36)。
参考文献：见Balasubramaniam et al.，Pept Res 1(1)：32-5，Sep-Oct 1998；Liuet al.，J Gastrointest Surg 5(2)：147-52，Mar-Apr 2001.
肽 序列
NPY(人) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：2)
参考文献：Tatemoto et al.，Proc Natl Acad Sci U.S.A.79：5485-9，1982年。
NPY的变异体
NPY的N端缺失，包括但不限于：NPY(26-36)，NPY(25-36)，NPY(24-36)，NPY(23-36)，NPY(22-36)，NPY(21-36)，NPY(20-36)，NPY(19-36)，NPY(18-36)，NPY(17-36)，NPY(16-36)，NPY(15-36)，NPY(14-36)，NPY(13-36)，NPY(12-36)，NPY(11-36)，NPY(10-36)，NPY(9-36)，NPY(8-36)，NPY(7-36)，NPY(6-36)，NPY(5-36)，NPY(4-36)，NPY(3-36).
参考文献：见Gehlert et al.，Proc Soc Exp Biol Med 218：7-22，1998；Sheikhet al.，Am J Physiol 261：G701-15，Nov.1991。
内部缺失，包括但不限于：(1-4)-Aca-(14-36)pNPY，(1-4)-Aca-(15-36)pNPY，(1-4)-Aca-(16-36)pNPY，(1-4)-Aca-(17-36)pNPY，(1-4)-Aca-(18-36)pNPY，(1-4)-(31-36)pNPY11，(1-4)-Aca-(31-36)pNPY，(4-1)-(31-36)pNPY，(4-1)-Aca-(31-36)pNPY，(4-1)D-(31-36)pNPY，(4-1)D-Aca-(31-36)pNPY。
参考文献：Fournier et al.，Mol Pharmacol 45(1)：93-101，Jan 1994。
另外的内部缺失，包括但不限于：des-AA10-17-NPY，des-AA10-17，Ac-[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY，des-AA10-17，Ac[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY，des-AA10-17[Ala7，21]NPY，des-AA10- 17[Cys7，21]NPY，des-AA10-17[Glu7，Lys21]NPY，des-AA11-17[D-Lys10(ε-Ac)，Cys7，21]NPY，des-AA10-17[D-Cys7，D-Lys(ε-Ac)，Cys21]NPY，des-AA10-17[D-Cys7，Lys9(ε-Ac)，Cys21]NPY，des-AA10-17[Cys7，21，Pro34]NPY，des-AA10-17[Asp7，Dpr21，Pro34]NPY，des-AA10-17[Glu7，Lys21，Pro34]NPY，des-AA10-17[Cys7，21，Leu31，Pro34]NPY，des-AA10-20[Cys7，21，Pro34]NPY，des-AA10-17[Cys2，27]NPY，des-AA10-17[Cys2，D-Cys27]NPY。
参考文献：Kirby et al.，J Med Chem 38：4579-86，1995。
环状NPY激动剂，包括但不限于：[Lys 25-Glu 29]NPY(Ac-25-36)，[Glu 25-Lys29]NPY(Ac-25-36)，[Lys 26-Glu31]NPY(Ac-25-36)，[Glu 27-Lys 31]NPY(Ac-25-36)，[Lys28-Glu 32]NPY(Ac-25-36)，[Lys27-Glu34]NPY(Ac-25-36)。
参考文献：Rist et al.，Eur J Biochem 247：1019-1028，1997.
D-氨基酸替换：[D-Tyr1]NPY，[D-Pro2]NPY，[D-Ser3]NPY，[D-Lys4]NPY，[D-Pro5]NPY，[D-Asp6]NPY，[D-Asn7]NPY，[D-Pro8]NPY，[D-Ala9]NPY，[D-Glu10]NPY，[D-Asp11]NPY，[D-Ala12]NPY，[D-Pro13]NPY，[D-Ala14]NPY，[D-Glu15]NPY，[D-Asp16]NPY，[D-Leu17]NPY，[D-Ala18]NPY，[D-Arg19]NPY，[D-Tyr20]NPY，[D-Tyr21]NPY，[D-Ser22]NPY，[D-Ala23]NPY，[D-Leu24]NPY，[D-Arg25]NPY，[D-His26]NPY，[D-Tyr27]NPY，[D-Ile28]NPY，[D-Asn29]NPY，[D-Leu30]NPY，[D-Ile31]NPY，[D-Thr32]NPY，[D-Arg33]NPY，[D-Gln34]NPY，[D-Arg35]NPY，[D-Tyr36]NPY，[D-Tyr1，D-Pro2]NPY，[D-Ser3，D-Lys4]NPY，[D-Pro5，D-Asp6]NPY，[D-Asn7，D-Pro8]NPY，[D-Glu10，D-Asp11]NPY，[D-Asp11，D-Ala12]NPY，[D-Pro13，D-Ala14]NPY，[D-Glu15，D-Asp16]NPY，[D-Met17，D-Ala18]NPY，[D-Arg19，D-Tyr20]NPY，[D-Tyr21，D-Ser22]NPY，[D-Ala23，D-Leu24]NPY，[D-Arg25，D-His26]NPY，[D-Tyr27，D-Ile28]NPY，[D-Asn29，D-Leu30]NPY，[D-Ile31，D-Thr32]NPY，[D-Arg33，D-Gln34]NPY，[D-Arg35，D-Tyr36]NPY。
参考文献：Kirby et al.，J Med Chem 36：3802-08，1993；Grundemar et al.，Regulatory Peptides 62：131-136，1996。
其它NPY激动剂及类似物
肽 序列
NPY(3-36) SKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：335)
参考文献：Grandt et al.，Regulatory Peptides 67(1)：33-7，1996年。
肽 序列
N-乙酰NPY(24-36) LRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：213)
参考文献：Potter et al.，Eur J Pharmacol 267(3)：253-262，1994年5月17日。
肽 序列
N-乙酰[Leu28，Leu31]NPY(24-36)
LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO：214)
参考文献：Potter et al.，Eur J Pharmacol 267(3)：253-262，1994年5月17日。
肽 序列
[Leu28，Leu31]NPY(24-36) LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO：215)
参考文献：Potter et al.，Eur J Pharmacol 267(3)：253-262，1994年5月17日。
肽 序列
[Leu17，Gln19，Ala21，Ala22，Glu23，Leu28，Leu31]NPY(13-36)
PAEDLAQYAAELRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO：216)
参考文献：Potter et al.，Eur J Pharmacol 267(3)：253-262，1994年5月17日。
肽 序列
Cyclo S-S[Cys20，Cys24]pNPY
SKPDNPGEDAPAEDMARCYSACRHYINLITRQRY (SEQ ID NO：315)
参考文献：Soll et al.，Eur J Biochem 268(10)：2828-37，2001年5月。
肽 序列
Cyclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY
RHYLNLIGRQRY (SEQ ID NO：316)
参考文献：Cabrele et al.，J Pept Sci 6(3)：97-122，2000年3月。
肽 序列
Cyclo-(27/31)-Ac-[Glu27-Lys31]-(25-36)-pNPY
RHGLNLLGRQRY (SEQ ID NO：317)
参考文献：Cabrele et al.，J Pept Sci 6(3)：97-122，2000年3月。
肽 序列
[Tyr32，Leu34]NPY(27-36) YINLIYRLRY (SEQ ID NO：318)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995。
肽 序列
[Tyr32，Leu34]NPY(26-36) HYINLIYRLRY (SEQ ID NO：319)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995。
多肽 序列
[Tyr32，Leu34]NPY(25-36) RHYINLIYRLRY (SED ID NO：320)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995.
肽 序列
[Leu31]NPY(27-36) YINLLYRQRY (SEQ ID NO：321)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995。
肽 序列
[Tyr32，Leu34](1-4)-Ahr-(27-36)NPY
YPSL-Aha-YINLIYRLRY (SED ID NO：322)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995。
肽 序列
[Tyr32，Leu34]NPY(28-36) INLIYRLRY (SEQ ID NO：323)
参考文献：Leban et al.，J Med Chem 38：1150-57，1995.
肽 序列
PP(人) ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO：3)
参考文献：Kimmel et al.，Endocrinology 83：1323-30，1968。
PP的变异体
N-端缺失，包括但不限于：PP(26-36)，PP(25-36)，PP(24-36)，PP(23-36)，PP(22-36)，PP(21-36)，PP(20-36)，PP(19-36)，PP(18-36)，PP(17-36)，PP(16-36)，PP(15-36)，PP(14-36)，PP(13-36)，PP(12-36)，PP(11-36)，PP(10-36)，PP(9-36)，PP(8-36)，PP(7-36)，PP(6-36)，PP(5-36)，PP(4-36)，PP(3-36)。
表3-PYY的保守氨基酸替换举例
PYY(25-36)的单点突变
肽 序列
[Lys25]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRY(SEQ ID NO：36)
[Thr27]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRY(SEQ ID NO：37)
[Phe27]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRY(SEQ ID NO：38)
[Ile28]PYY(25-36) RHYINLVTRQRY(SEQ ID NO：39)
[Val28]PYY(25-36) RHYVNLVTRQRY(SEQ ID NO：40)
[Gln29]PYY(25-36) RHYLQLVTRQRY(SEQ ID NO：41)
[Ile30]PYY(25-36) RHYLNIVTRQRY(SEQ ID NO：42)
[Val30]PYY(25-36) RHYLNVVTRQRY(SEQ ID NO：43)
[Ile31]PYY(25-36) RHYLNLITRQRY(SEQ ID NO：44)
[Leu31]PYY(25-36) RHYLNLLTRQRY(SEQ ID NO：45)
[Ser32]PYY(25-36) RHYLNLVSRQRY(SEQ ID NO：46)
[Lys33]PYY(25-36) RHYLNLVTKQRY(SEQ ID NO：47)
[Asn34]PYY(25-36) RHYLNLVTRNRY(SEQ ID NO：48)
[Lys35]PYY(25-36) RHYLNLVTRQKY(SEQ ID NO：49)
[Thr36]PYY(25-36) RHYLNLVTRQRT(SEQ ID NO：50)
[Phe36]PYY(25-36) RHYLNLVTRQRF(SEQ ID NO：51)
双点突变
肽 序列
[Lys25，Thr27]PPY(25-36) KHTLNLVTRQRY(SEQ ID NO：52)
[Lys25，Phe27]PPY(25-36) KHFLNLVTRQRY(SEQ ID NO：53)
[Lys25，Ile28]PPY(25-36) KHYINLVTRQRY(SEQ ID NO：54)
[Lys25，Val28]PPY(25-36) KHYVNLVTRQRY (SEQ ID NO：55)
[Lys25，Gln29]PPY(25-36) KHYLQLVTRQRY (SEQ ID NO：56)
[Lys25，Ile30]PPY(25-36) KHYLNIVTRQRY (SEQ ID NO：57)
[Lys25，Val30]PPY(25-36) KHYLNVVTRQRY (SEQ ID NO：58)
[Lys25，Ile31]PPY(25-36) KHYLNLITRQRY (SEQ ID NO：59)
[Lys25，Leu31]PPY(25-36) KHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO：60)
[Lys25，Ser32]PPY(25-36) KHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO：61)
[Lys25，Lys33]PPY(25-36) KHYLNLVTKQRY (SEQ ID NO：62)
[Lys25，Asn34]PPY(25-36) KHYLNLVTRNRY (SEQ ID NO：63)
[Lys25，Lys35]PPY(25-36) KHYLNLVTRQKY (SEQ ID NO：64)
[Lys25，Thr36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRT (SEQ ID NO：65)
[Lys25，Phe36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRF (SEQ ID NO：66)
[Thr27，Ile28]PPY(25-36) RHTINLVTRQRY (SEQ ID NO：67)
[Thr27，Val28]PPY(25-36) RHTVNLVTRQRY (SEQ ID NO：68)
[Thr27，6ln29]PPY(25-36) RHTLQLVTRQRY (SEQ ID NO：69)
[Thr27，Ile30]PPY(25-36) RHTLNIVTRQRY (SEQ ID NO：70)
[Thr27，Val30]PPY(25-36) RHTLNVVTRQRY (SEQ ID NO：71)
[Thr27，Ile31]PPY(25-36) RHTLNLITRQRY (SEQ ID NO：72)
[Thr27，Leu31]PPY(25-36) RHTLNLLTRQRY (SEQ ID NO：73)
[Thr27，Ser32]PPY(25-36) RHTLNLVSRQRY (SEQ ID NO：74)
[Thr27，Lys33]PPY(25-36) RHTLNLVTKQRY (SEQ ID NO：75)
[Thr27，Asn34]PPY(25-36) RHTLNLVTRNRY (SEQ ID NO：76)
[Thr27，Lys35]PPY(25-36) RHTLNLVTRQKY (SEQ ID NO：77)
[Thr27，Thr36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRT (SEQ ID NO：78)
[Thr27，Phe36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRF (SEQ ID NO：79)
[Phe27，Ile28]PPY(25-36) RHFINLVTRQRY (SEQ ID NO：80)
[Phe27，Val28]PPY(25-36) RHFVNLVTRQRY (SEQ ID NO：81)
[Phe27，Gln29]PPY(25-36) RHFLQLVTRQRY (SEQ ID NO：82)
[Phe27，Ile30]PPY(25-36) RHFLNIVTRQRY (SEQ ID NO：83)
[Phe27，Val30]PPY(25-36) RHFLNVVTRQRY (SEQ ID NO：84)
[Phe27，Ile31]PPY(25-36) RHFLNLITRQRY (SEQ ID NO：85)
[Phe27，Leu31]PPY(25-36) RHFLNLLTRQRY (SEQ ID NO：86)
[Phe27，Ser32]PPY(25-36) RHFLNLVSRQRY (SEQ ID NO：87)
[Phe27，Lys33]PPY(25-36) RHFLNLVTKQRY (SEQ ID NO：88)
[Phe27，Asn34]PPY(25-36) RHFLNLVTRNRY (SEQ ID NO：89)
[Phe27，Lys35]PPY(25-36) RHFLNLVTRQKY (SEQ ID NO：90)
[Phe27，Thr36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRT (SEQ ID NO：91)
[Phe27，Phe36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRF (SEQ ID NO：92)
[Gln29，Ile30]PYY(25-36) RHYLQIVTRQRY (SEQ ID NO：93)
[Gln29，Val30]PYY(25-36) RHYLQVVTRQRY (SEQ ID NO：94)
[Gln29，Ile31]PYY(25-36) RHYLQLITRQRY (SEQ ID NO：95)
[Gln29，Leu31]PYY(25-36) RHYLQLLTRQRY (SEQ ID NO：96)
[Gln29，Ser32]PYY(25-36) RHYLQLVSRQRY (SEQ ID NO：97)
[Gln29，Leu33]PYY(25-36) RHYLQLVTKQRY (SEQ ID NO：98)
[Gln29，Asn34]PYY(25-36) RHYLQLVTRNRY (SEQ ID NO：99)
[Gln29，Leu35]PYY(25-36) RHYLQLVTRQKY (SEQ ID NO：100)
[Gln29，Thr36]PYY(25-36) RHYLQLVTRQRT (SEQ ID NO：101)
[Gln29，Phe36]PYY(25-36) RHYLQLVTRQRF (SEQ ID NO：102)
[Ile30，Ile31]PYY(25-36) RHYLNIITRQRY (SEQ ID NO：103)
[Ile30，Leu31]PYY(25-36) RHYLNILTRQRY (SEQ ID NO：104)
[Ile30，Ser32]PYY(25-36) RHYLNIVSRQRY (SEQ ID NO：105)
[Ile30，Lys33]PYY(25-36) RHYLNIVTKQRY (SEQ ID NO：106)
[Ile30，Asn34]PYY(25-36) RHYLNIVTRNRY (SEQ ID NO：107)
[Ile30，Lys35]PYY(25-36) RHYLNIVTRQKY (SEQ ID NO：108)
[Ile30，Thr36]PYY(25-36) RHYLNIVTRQRT (SEQ ID NO：109)
[Ile30，Phe36]PYY(25-36) RHYLNIVTRQRF (SEQ ID NO：110)
[Val30，Ile31]PYY(25-36) RHYLNVITRQRY (SEQ ID NO：111)
[Val30，Leu31]PYY(25-36) RHYLNVLTRQRY (SEQ ID NO：112)
[Val30，Ser32]PYY(25-36) RHYLNVVSRQRY (SEQ ID NO：113)
[Val30，Lys33]PYY(25-36) RHYLNVVTKQRY (SEQ ID NO：114)
[Val30，Asn34]PYY(25-36) RHYLNVVTRNRY (SEQ ID NO：115)
[Val30，Lys35]PYY(25-36) RHYLNVVTRQKY (SEQ ID NO：116)
[Val30，Thr36]PYY(25-36) RHYLNVVTRQRT (SEQ ID NO：117)
[Val30，Phe36]PYY(25-36) RHYLNVVTRQRF (SEQ ID NO：118)
[Ile31，Ser32]PYY(25-36) RHYLNLISRQRY (SEQ ID NO：119)
[Ile31，Lys33]PYY(25-36) RHYLNLITKQRY (SEQ ID NO：120)
[Ile31，Asn34]PYY(25-36) RHYLNLITRNRY (SEQ ID NO：121)
[Ile31，Lys35]PYY(25-36) RHYLNLITRQKY (SEQ ID NO：122)
[Ile31，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLITRQRT (SEQ ID NO：123)
[Leu31，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLITRQRF (SEQ ID NO：124)
[Leu31，Ser32]PYY(25-36) RHYLNLLSRQRY (SEQ ID NO：125)
[Val31，Lys33]PYY(25-36) RHYLNLLTKQRY (SEQ ID NO：126)
[Leu31，Asn34]PYY(25-36) RHYLNLLTRNRY (SEQ ID NO：127)
[Leu31，Lys35]PYY(25-36) RHYLNLLTRQKY (SEQ ID NO：128)
[Leu31，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLLTRQRT (SEQ ID NO：129)
[Leu31，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLLTRQRF (SEQ ID NO：130)
[Ser32，Lys33]PYY(25-36) RHYLNLVSKQRY (SEQ ID NO：131)
[Ser32，Asn34]PYY(25-36) RHYLNLVSRNRY (SEQ ID NO：132)
[Ser32，Lys35]PYY(25-36) RHYLNLVSRQKY (SEQ ID NO：133)
[Ser32，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLVSRQRT (SEQ ID NO：134)
[Ser32，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO：135)
[Lys33，Asn34]PYY(25-36) RHYLNLVTKNRY (SEQ ID NO：136)
[Lys33，Lys35]PYY(25-36) RHYLNLVTKQKY (SEQ ID NO：137)
[Lys33，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLVTKQRT (SEQ ID NO：138)
[Lys33，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLVTKQRF (SEQ ID NO：139)
[Asn34，Lys35]PYY(25-36) RHYLNLVTRNKY (SEQ ID NO：140)
[Asn34，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLVTRNRT (SEQ ID NO：141)
[Asn34，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLVTRNRF (SEQ ID NO：142)
[Lys35，Thr36]PYY(25-36) RHYLNLVTRQKT (SEQ ID NO：143)
[Lys35，Phe36]PYY(25-36) RHYLNLVTRQKF (SEQ ID NO：144)
PYY(24-36)的点突变
肽 序列
PYY(24-36) LRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：145)
[Ile24]PYY(24-36) IRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：146)
[Val24]PYY(24-36) VRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：147)
PYY(24-36)的突变还包括这三种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一组合产生的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(24-36)(氨基酸序列＝LKHYLNLVTRQRY(序列编号：191))可产生自序列编号36与序列编号145突变的组合而成。
PYY(23-36)的点突变
肽 序列
PYY(23-36) SLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：148)
[Thr23]PYY(23-36) TLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：149)
PYY(23-36)的突变还包括这两种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(24-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(23-36)(氨基酸序列＝SLKHYLNLVTRQRY(序列编号：192))可产生自序列编号36的与序列编号148突变的组合而成。
PYY(22-36)的点突变
肽 序列
PYY(22-36) ASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：150)
[Ser22)PYY(22-36) SSLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：151)
PYY(22-36)的突变还包括这两种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(23-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(22-36)(氨基酸序列＝ASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：193))可产生自序列编号36与序列编号15突变的组合而成。
PYY(21-36)的点突变
肽 序列
PYY(21-36) YASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：152)
[Thr21]PYY(21-36) TASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：153)
[Phe21]PYY(21-36) FASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：154)
PYY(21-36)的突变还包括这3种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(22-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(21-36)(氨基酸序列＝YASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：194))可产生自序列编号36与序列编号152突变的组合而成。
PYY(20-36)的点突变
肽 序列
PYY(20-36) YYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：155)
[Thr20]PYY(20-36) TYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：156)
[Phe20]PYY(20-36) FYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：157)
PYY(20-36)的突变还包括这3种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(22-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(20-36)(氨基酸序列＝YYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：195))可产生自序列编号36与序列编号为155体变得组合而成。
PYY(19-36)的点突变
肽 序列
PYY(19-36) RYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：158)
[Lys19]PYY(19-36) KYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：159)
PYY(19-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(20-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(19-36)(氨基酸序列＝RYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：196))可产生自序列编号36与序列编号为158突变的组合而成。
PYY(18-36)的点突变
肽 序列
PYY(18-36) NRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：160)
[Gln18]PYY(18-36) QRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：161)
PYY(18-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上列PYY(19-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(18-36)(氨基酸序列＝NRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：197))产生自序列编号36与序列编号160突变的组合而成。
PYY(17-36)的点突变
肽 序列
PYY(17-36) LNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：162)
[Ile17]PYY(17-36) INRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：163)
[Val17]PYY(17-36) VNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：164)
PYY(17-36)的突变还包括这3种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(18-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(17-36)(氨基酸序列＝LNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：198))产生自序列编号36与序列编号162突变的组合而成。
PYY(16-36)的点突变
肽 序列
PYY(16-36) ELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：165)
[Asp16]PYY(16-36) DLNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：166)
PYY(16-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(17-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(16-36)(氨基酸序列＝ELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：199))产生自序列编号36与序列编号165突变的组合而成。
PYY(15-36)的点突变
肽 序列
PYY(15-36) EELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：167)
[Asp15]PYY(15-36) DELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：168)
PYY(15-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(16-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(15-36)(氨基酸序列＝EELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：200))产生自序列编号36与序列编号167突变的组合而成。
PYY(14-36)的点突变
肽 序列
PYY(14-36) PEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：169)
PYY(14-36)的突变还包括这种PYY(14-36)突变体与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(15-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(23-36)(氨基酸序列＝PEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：201))产生自序列编号36与序列编号169突变的组合而成。
PYY(13-36)的点突变
肽 序列
PYY(13-36) SPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：170)
[Thr13]PYY(13-36) TPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：171)
PYY(13-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(14-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(13-36)(氨基酸序列＝SEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：202)))产生自序列编号36与序列编号170突变的组合而成。
PYY(12-36)的点突变
肽 序列
PYY(12-36) ASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：172)
[Ser12]PYY(12-36) SSPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：173)
PYY(12-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(13-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(12-36)(氨基酸序列＝ASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：203))产生自序列编号36与序列编号172突变的组合而成。
PYY(11-36)的点突变
肽 序列
PYY(11-36) DASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：174)
[Glu11]PYY(11-36) EASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：175)
PYY(12-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(12-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(11-36)(氨基酸序列＝DASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：204))序列编号36与序列编号174突变的组合而成。
PYY(10-36)的点突变
肽 序列
PYY(10-36) EDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：176)
[Asp10]PYY(10-36) DDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：177)
PYY(10-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(11-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(10-36)(氨基酸序列＝EDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：205))产生自序列编号36与序列编号176突变的组合而成。
PYY(9-36)的点突变
肽 序列
PYY(9-36) GEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：178)
PYY(9-36)的突变还包括这种PYY(9-36)突变体与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(10-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(9-36)(氨基酸序列＝GEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：206))产生自序列编号36与序列编号178突变的组合而成。
PYY(8-36)的点突变
肽 序列
PYY(8-36) PGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：179)
PYY(8-36)的突变还包括这种PYY(8-36)突变体与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(9-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(8-36)(氨基酸序列＝序列编号：207))产生自序列编号36与序列编号179突变的组合而成。
PYY(7-36)的点突变
肽 序列
PYY(7-36) APGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：180)
[Ser9]PYY(7-36) SPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：181)
PYY(7-36)的突变还包括这2种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(8-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(7-36)(氨基酸序列＝APGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：208))产生自序列编号36与序列编号180突变的组合而成。
PYY(6-36)的点突变
肽 序列
PYY(6-36) EAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：182)
[Asp6]PYY(6-36) DAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：183)
PYY(6-36)的突变还包括这2种突变体任一种与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(7-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(6-36)(氨基酸序列＝EAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：209))产生自序列编号36与序列编号182的多肽连接而成。
PYY(5-36)的点突变
肽 序列
PYY(5-36) PEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：184)
PYY(5-36)的突变还包括这种PYY(5-36)突变体之与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(6-36)突变之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(5-36)(氨基酸序列＝PEAPGEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：210))产生自序列编号36与序列编号184突变的组合而成。
PYY(4-36)的点突变
肽 序列
PYY(4-26) KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：185)
[Arg4]PYY(4-36) RPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：186)
[Gln4]PYY(4-36) QPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：187)
[Asn4]PYY(4-36) NPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：188)
PYY(4-36)的突变还包括这4种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(5-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(4-36)(氨基酸序列＝KPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：211))产生自序列编号36与序列编号185突变的组合而成。
PYY(3-36)的点突变
肽 序列
PYY(3-36) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：1)
[Leu3]PYY(3-36) LKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：189)
[Val3]PYY(3-36) VKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLYLNLVTRQRY (SEQ ID NO：190)
PYY(3-36)的突变还包括这3种突变体之一与上列PYY(25-36)突变体之一和或上到PYY(4-36)突变体之一组合而成的变体(氨基酸序列变异)多肽，如：[Lys25]PPY(3-36)(氨基酸序列＝IKPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY(序列编号：212))产生自序列编号36与序列编号1突变的组合而成。
具有如下序列分子式也被认为是PYY激动剂(NPY类似物)
X-Q-R19-R20-R21-R22-R23-Leu-R25-R26-R27-R28-R29-R30-R31-R32-Arg-R34-Arg-R36-Y
其中X是H或CaMe或NaMe或脱氨基或不多于7个碳原子的酰基；Q是R17-R18，R18或desQ；R17是Met，Arg，Nle，Nva，Leu，Ala或D-Ala；R18是Ala，Ser，Ile，D-Ala，D-Ser或D-Ile；R19是Arg，Lys或Gln；R20是Tyr或Phe；R21是Tyr，Glu，His，或Ala；R22是Ser，Ala，Thr，Asn或Asp；R23是Ala，Asp，Glu，Gln，Asn或Ser；R25是Arg或Gln；R26是His，Arg或Gln；R27是Phe或Tyr；R28是Ile，Leu，Val或Arg；R29是Asn或Ile；R30是Leu，Met，Thr或Val；R31是Ile，Val或Leu；R32是Thr或Phe；R34是Gln，Pro或His，是；R36是Phe或Tyr；Y是NH2或OH；只要Q是R18，那么R27和R36中至少一个是Phe。
NPY类似物具有如下应用：有效的高血压和心源性休克突触后治疗，急性心血管循环衰竭治疗，提升胞内钙水平。见美国专利5,026,685。
某些优选的NPY类似物具有如下分子式：X-R18-Arg-Tyr-Tyr-R22-R23-Leu-Arg-His-Tyr-R28-Asn-Leu-R31-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2，其中只要R27和R36中的至少一个是Phe，X是H或CaMe或NaMe或脱氨基或不多于7个碳原子的酰基；R18是Ala或Ser；R22是Ser或Ala；R23是Ala或Ser；R27是Phe或Tyr；R28是Ile或Leu；R31是Ile或Val；和R36是Phe或Tyr；见U.S.Patent No.5,026,685。
其它认为是NPY类似物的具有如下分子式：
X-R17-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-R27-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2，
其中R17是Arg或Leu，R18是Ser或Ala或Ile；X，R27和R36如前述。
还有其它优选的NPY类似物具有如下分子式：
X-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-R25-His，-R27-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2，
其中X是脱氨基或CaMe或NaMe；R18，R25，R27和R36如前述。
这类NPY激动剂的例子包括：
具有如下分子式的pNPY(17-36)：
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：217)；
具有如下分子式的肽hNPY(17-36)：
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：218)；
具有如下分子式的肽[Phe27]-NPY(18-36)：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：219)；
具有如下分子式的肽[Ac-D-Ala17]-NPY(17-36)：
Ac-D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：220)；
具有如下分子式的肽NPY(19-36)：
H-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO：221)；
具有如下分子式的肽[Nle17]-NPY(17-36)：
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：222)；
具有如下分子式的肽[D-Ser18]-NPY(18-36)：
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：223)；
具有如下分子式的肽[Ala17，His21]-NPY(17-36)：
H-Ala-Ala-Arg-Tyr-His-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：224)；
具有如下分子式的肽[D-Ile18]-NPY(18-36)：
D-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：225)；
具有如下分子式的肽[Ac-Arg17]-NPY(17-36)：
Ac-Arg-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Hi s-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：226)；
具有如下分子式的肽[Gln19]-NPY(19-36)：
H-Gln-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO：227)；
具有如下分子式的肽[Phe20]-NpY(18-36)：
H-Ala-Arg-Phe-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：228)；
具有如下分子式的肽[CaMeLeu17]-pNPY(17-36)：
H-Ca MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：229)；
具有如下分子式的肽[NaMeLeu17]-pNPY(17-36)：
H-Na MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：230)；
具有如下分子式的肽[desamino Ala18]-NpY(18-36)：
desamino-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO：231)；
具有如下分子式的肽[For-Ala18，Glu23，Arg26]-NPY(18-36)：
For-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：232)；
具有如下分子式的肽[Nva17，Ala21，Leu28]-NPY(17-36)：
H-Nva-Ala-Arg-Tyr-Ala-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：233)；
具有如下分子式的肽[Thr22，Gln23]-NPY(18-36)：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Thr-Gln-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：234)；
具有如下分子式的肽[desamino Leu17，Asn23，Val30]-NPY(17-36)：
H-desamino Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Val-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：235)；
具有如下分子式的肽[Asp22，Ser23，Thr30]-NPY(18-36)：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asp-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Thr-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：236)；
具有如下分子式的肽[Gln25，Leu31，Pro34]-NPY(18-36)：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：237)；
具有如下分子式的肽[Gln2Phe36]-NPY(17-36)：
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Gln-Tyr-Arg-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：238)；
具有如下分子式的肽[Phe36]-pPYY(19-36)：
H-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：239)；
具有如下分子式的肽pPYY(18-36)：
H-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：240)；
具有如下分子式的肽[Ac-Ser18，Phe27]-pPYY(I8-36)：
Ac-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：241)；
具有如下分子式的肽[Nle17，Asn22，Phe27]-NPY(17-36)：
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asn-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：242)；
具有如下分子式的肽[D-Ala18，Glu21，His34]-NPY(18-36)：
H-D-Ala-Arg-Tyr-Glu-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-His-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：243)
具有如下分子式的肽[Bz-Leu17，Pro34，Phe36]-pNPY(17-36)：
Bz-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：244)；
具有如下分子式的肽[Lys19，Phe27，Val28]-NpY(18-36)：
H-Ala-Lys-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Val-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：245)；
具有如下分子式的肽[D-Ala17，Val28，Phe32]-NPY(17-36)：
D-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Val-Asn-Leu-Ile-Phe-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：246)；
具有如下分子式的肽[Ca MeSer18，Met30，Phe36]-NPY(18-36)：
H-Ca MeSer-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Met-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：247)；
具有如下分子式的肽[Arg17，Ile18，Phe27，36]-NPY(17-36)：
H-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：248)；
具有如下分子式的肽[Ser18，Phe27]-pNPY(17-36)：
H-Leu-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：249)；
具有如下分子式的肽[Na MeIle18，Gln25，Phe27]-NPY(18-36)：
Na MeIle-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：250)；
具有如下分子式的肽[D-Ser18，Phe36]-NPY(18-36)：
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO：251)；
具有如下分子式的肽[Asp23，Arg26]hNPY (17-36)：
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asp-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：252)；
具有如下分子式的肽[Glu23，Ile29]-NPY(18-36)：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Ile-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO：253)；
具有如下分子式的肽[D-Ala17]-NPY(17-36)-OH：
D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-OH (SEQ ID NO：254)。
具有如下分子式的其它PYY激动剂：
其中：
X是一条N端与R1和R2连接的0-5个氨基酸的链；
Y是一条C端与R3和R4连接的0-4个氨基酸的链；
R1是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，本甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R2是H，C1-C12烷基(例如，甲基)，C6-C18芳基(例如，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，和肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，本甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
A22是一个芳香族氨基酸，Ala，Aib，Anb，N-Me-Ala，或缺失；
A23是Ser，Thr，Ala，N-Me-Ser，N-Me-Thr，N-Me-Ala，或缺失；
A24是Leu，lie，Vat，Trp，Gly，Aib，Anb，N-Me-Leu，或缺失；
A25是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链C1-C10烷基，或一个芳香基)，鸟氨酸，或缺失；
A26是His，Thr，3-Me-Hi s，1-Me-His，β-吡咯佐洛丙氨酸，N-Me-His，Arg，Lys，景精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链C1-C10烷基，或一个芳香基)，鸟氨酸，或缺失；
A27是一个非酪氨酸的芳香族氨基酸；
A28是Leu，Ile，Vat，Trp，Aib，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A29是Asn，Ala，Gln，Gly，Trp，或N-Me-Asn；
A30是Leu，Ile，Val，Trp，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A31是Vat，Ile，Trp，Aib，Anb，或N-Me-Val；
A32是Thr，Ser，N-Me-Set，或N-Me-Thr；
R3是H，C1-C18烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R4是H，C1-C12烷基(例如，甲基)，C6-C18芳基(例如，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，和肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)，或其药学上可接受的盐。见美国专利5,574,010。
本发明方法中所用的特别优选激动剂分子式包括：
N-α-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO：255)。
其它肽YY激动剂具有如下分子式：
其中：
N端氨基酸连接与R1和R2；
Y是一条C端与R3和R4连接的0-4个氨基酸的链；
R1是H，C1-C12烷基，C6-C18芳基，C1-C12酰基，C7-C18芳烷基，或C7-C18烷芳基；
R2是H，C1-C12烷基，C6-C18芳基，C1-C12酰基，C7-C18芳烷基，或C7-C18烷芳基；
A25是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，鸟氨酸，或缺失；
A26是Ala，His，Thr，3-Me-His，1-Me-His，β-吡咯佐洛丙氨酸，N-Me-His，Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-e-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，鸟氨酸或缺失；
A27是一个芳香氨基酸；
A28是Leu，Ile，Val，Trp，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A29是Asn，Ala，Gln，Gly，Trp，或N-Me-Asn；
A30是Leu，Ile，Val，Trp，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A31是Val，Ile，Trp，Aib，Anb，或N-Me-Val；
A32是Thr，Set，N-Me-Set，或N-Me-Thr，或D-Trp；
R3是H，C1-C12烷基，C6-C18芳基，C1-C12酰基，C7-C18芳烷基，或C7-C18烷芳基；
R4是H，C1-C12烷基，C6-C18芳基，C1-C12酰基，C7-C18芳烷基，或C7-C18烷芳基，或其药学上可接受的盐。请注意，除非另有说明，对于此处所述所有的肽PYY激动剂，每一个氨基酸残基，如Leu和A1，代表结构NH-C(R)H-CO-。其中R是侧链。氨基酸残基之间的短线代表连续这两氨基酸的肽键。并且，除非特意标明D-型，所有氨基酸残基均指有旋光活性的L-拘型氨基酸。
其它PYY激动剂具有如下分子式：
其中：
X是一条N端与R1和R2连接的0-5个氨基酸的链；
Y是一条C端与R3和R4连接的0-4个氨基酸的链；
R1是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R2是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C16芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
A22是一个芳香族氨基酸，Ala，Aib，Anb，N-Me-Ala，或缺失；
A23是Ser，Thr，Ala，Aib，N-Me-Ser，N-Me-Thr，N Me-Ala，或缺失；
A24是leu，Ile，Val，Trp，Gly，Nle，Nva，Aib，Anb，N-Me-Leu，或缺失；
A25是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lye-e-NH-R(其中R是H，一个支链或直链C1-C10烷基，或一个芳基)，鸟氨酸，或缺失；
A26是Ala，H是，Thr，3-Me-H是，1-Me-H是，β-吡咯佐洛丙氨酸，N-Me-H是，Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，鸟氨酸，或缺失；
A27是一个非酪氨酸的芳香族氨基酸；
A28是Leu，Ile，Val，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A29是Asn，Ala，Gin，Gly，Trp，或N-Me-Asn；
A30是Leu，Ile，Val，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A31是Val，Leu，Ile，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，或N-Me-Val；
A32是Thr，Ser，N-Me-Ser，N-Me-Thr，或D-Trp；
R3是H，C1-C12烷基(例如，甲基)，C6-C18芳基(例如，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰基，乙酰基，和肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲基苯)；
R3是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(如，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R4是H，C1-C2烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，本甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，p-甲苯基)；或其药学可接受的盐。
在优选的实施例中，A27是Phe，Nal，Bip，Pcp，Tic，Trp，Bth，Thi，或Dip。
在优选的实施例中，X是A17-A18-A19-A20-A21，其中：
A17是Cys，Leu，Ile，Val，Nle，Nva，Aib，Anb，或N-Me-Leu；
A18是Cys，Ser，Thr，N-Me-Ser，或N-Me-Thr；
A19是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，半脱氨酸，或鸟氨酸；
A20是一个芳香族氨基酸，或半脱氨酸；
A21是一个芳香族氨基酸，半脱氨酸，或其药学上可接受的盐。而在另外其它优选实施例中，Y是A33-A34-A35-A36，其中：
A33是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，半脱氨酸，或鸟氨酸；
A34是Cys，Gln，Asn，Ala，Gly，N-Me-Cln，Aib，或Anb；
A35是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个C6-C18芳香基)，半脱氨酸，或鸟氨酸；
A36是是一个芳香族氨基酸，半脱氨酸，或其药学上可接受的盐。见美国专利No.5,604,203.
具体实施例中包括如下分子式化合物：N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：325)，H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：326)，N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：327)，N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：328)，N-α-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：329)或它们的药学上可接受的盐。
其它PYY激动剂具有如下分子式：
其中，N-端氨基酸与R1和R2相连；Y是一条C端与R3和R4连接的0-4个氨基酸的链；
R1是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R2是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
A25是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，N，或缺失；
A26是Ala，His，Thr，3-Me-His，1-Me-His，β-吡咯佐洛丙氨酸，N-Me-His，Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个芳香基)，N，或缺失；
A27是一个芳香族氨基酸；
A28是Leu，Ile，Val，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，N-Me-Leu；
A29是Asn，Ala，Gin，Gly，Trp，N-Me-Asn；
A30是Leu，Ile，Val，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，N-Me-Leu；
A31是Val，Ile，Trp，Nle，Nva，Aib，Anb，N-Me-Val；
A32是Thr，Ser，N-Me-Ser，N-Me-Thr，或D-Trp；
R3是H，C1-C2烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；
R4是H，C1-C12烷基(如，甲基)，C6-C18芳基(e.g.，苯，萘乙酸基)，C1-C12酰基(例如，甲酰，乙酰，肉豆蔻酰)，C7-C18芳烷基(例如，苯甲基)，或C7-C18烷芳基(例如，对-甲苯基)；或它们的药学上可接受的盐。见美国专利No.5,604,203。
在特别的实施例中，A27是Phe，Nal，Bip，Pcp，Tic，Trp，Bth，Thi，或Dip。
在特别的实施例中X是A33-A34-A35-A36，其中：
A33是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个C6-C18芳香基)，半脱氨酸，或鸟氨酸；
A34是Gln，Asn，Ala，Gly，N-Me-Gin，Aib，半脱氨酸，或Anb；
A35是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R(其中R是H，一个支链或直链的C1-C10烷基，或一个C6-C18芳香基)，半脱氨酸，或鸟氨酸；
A36是一个芳香族氨基酸，半脱氨酸，或其药学上可接受的盐.
优选此化合物最好具有如下分子式：N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ.ID.NO：324)
PYY激动剂的典型例子包括：
YPAKEAPGEDASPEELSTYYASLR[im-DNP-His26] (SEQ ID NO：256)
YLNLVTRZRY-NH2
PYY(22-36)
ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：257)
[Ala32]PYY
ASLRHYLNLV[Ala]RQRY-NH2 (SEQ ID NO：258)
[Ala23，32]PYY
A[Ala]LRHYLNLV[Ala]RQRY-NN2 (SEQ ID NO：259)
[Glu28]PYY(22-36)
ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：260)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRORY-NH2 (SEQ ID NO：261)
N-α-Ac[p.CL.Phe26]PYY
N-α-Ac-ASLR[p.CL.Phe26]YLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：262)
N-α-Ac[Glu28]PYY
N-α-Ac-ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：263)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTRQR[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO：264)
N-α-Ac]8N-Me-Tyr36]PYY
N-α-Ac-ASLRHYENLVTROR[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO：265)
N-α-myristoyl-PYY(2214 36)
N-α-myristoyl-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：266)
N-α-naphthateneacetyl-PYY(22-36)
N-α-naphthateneacetyl-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：267)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTROR[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO：268)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：269)
N-α-Ac-[Bth27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：270)
N-α-Ac-[Bip27]PYY(22-36) (SEQ ID NO：271)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：272)
N-α-Ac-[Nal27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：273)
N-α-Ac-[Trp27]PYY(22-36) (SEQ ID NO：274)
N-α-Ac-ASLRH[Trp]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：275)
N-α-Ac-[Thi27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRN[Thi]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：276)
N-α-Ac-[Tic27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Tic]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：277)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(25-36)
N-α-Ac-H[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：279)
N-α-Ac-[Phe27，Thi27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Thi]-NH2 (SEQ ID NO：280)
N-α-Ac-[Thz26，Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：281)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：282)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-[Phe]SLRN[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：289)
N-α-Ac-[Tyr22，Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-[Tyr]SLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：290)
N-α-Ac-[Trp28]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHY[Trp]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：291)
N-α-Ac-[Trp28]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLN[Trp]VTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：292)
N-α-Ac-[Ala26，Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLR[Ala][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：293)
N-α-Ac-[Bth27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLR[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：294)
N-α-Ac-[Phe27]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO：295)
N-α-Ac-[Phe27，36]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Phe]-NH2 (SEQ ID NO：296)
N-α-Ac-[Phe27，D-Trp32]PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLV[D-Trp]RQRY-NH2 (SEQ ID NO：297)
其它PYY激动剂包括具有如下分子式的亲神经性YY2受体特异多肽：
X1(-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14)n-X15
其中
X1是NH，CH3CO或1到2个天然氨基酸。
X2是Leu，Ile或Val。
X3是Arg，Lys或His。
X4是H是，Lys或Arg。
X5是Tyr或Phe。
X6是Leu，Ile或Val。
X7是Asn或Gln。
X8是Leu，Ile或Val。
X9是Leu，Ile或Val。
X10是Thr或Ser。
X11是Arg，His或Lys。
X12是Gln或Asn。
X13是Arg，His或Lys。
X14是Tyr或Phe。
X15是COOH，NH2或1到2个天然氨基酸，其中末端氨基酸具有普通形成或酰胺形式；
n是1到5。见美国专利No.5,696,093。
这些激动剂举例包括：
CH3CO-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO：298)
CH3CO-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO：299)
NH2-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO：300)
NH2-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO：301)
其它PYY激动剂具有如下分子式：
N-α-R1-[Nle24，28，30，Trp27，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，
N-α-R1-[Nle24，28，Trp27，30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，
N-α-R1-[Nle24，28，30，Phe27，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，
N-α-R1-[Nle24，28，Phe27，Trp30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，
N-α-R1-[Trp30，Ψ35/36]PYY(25-36)-NH2，
N-α-R1-[Trp30]PYY(25-36)-NH2，
N-α-R1-[Nle24，28，Trp30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，和
N-α-R1-[Nle28，Trp30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2或其药学上可接受的盐。
其中R1是H，(C1-C12)烷基或(C1-C12)酰基；
Ψ是选自如下的假肽键：--CH2--NH--，--CH2--S--，--CH2--CH2--，--CH2--O--和--CH2--CO--。见美国专利No.6,046,162。
上述化合物中的具体化合物的R1是乙酰基和Ψ是--CH2-NH-。
一类具体化合物选自如下：
N-α-Ac-[Nle24，28，30，Trp27，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，(SEQ ID NO：302)
N-α-Ac-[Nle24，28，Trp27，30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，(SEQ ID NO：303)
N-α-Ac-[Nle24，28，30，Phe27，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，(SEQ ID NO：304)
N-α-Ac-[Nle24，28，Phe27，Trp30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，(SEQ ID NO：305)
N-α-Ac-[Trp30，Ψ35/36]PYY(25-36)-NH2，(SEQ ID NO：306)
N-α-Ac-[Trp30]PYY(25-36)-NH2(SEQ ID NO：307)和
N-α-Ac-[Nle28，Trp30，Nva31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2，(SEQ ID NO：308)或其药学上可接受的盐。
另一具体化合物具有分子式：N-α-Ac-[Nle24，28，Trp30，Nva.sup.31，Ψ35/36]PYY(22-36)-NH2(SEQ.ID.NO：309)或其药学上可接受的盐。
另一类PYY激动剂具有分子式(A)，
它具有1到2个假肽键，各假肽键选自如下：--CH2--NH--，--CH2--S--，--CH2--CH2--，--CH2--O--和-CH2--CO--；其中：
R10是一个0-5个氨基酸的链，包括N端氨基酸通过由侧链或其氨基氮原子N与R1和R2相连的N-端氨基酸；
R20是一个0-4个氨基酸的链，包括C端氨基酸通过侧链或其羧基碳原子C与R3和R4相连的C端氨基酸；
R1，R2，R3和R4分别独立地选自如下基团：H，(C1-C12)烷基，(C6-C18)芳基，(C1-C12)酰基，苯(C1-C12)烷基和((C1-C12)烷基)1-5-苯；
A22是一个芳香族氨基酸，Ala，Aib，Anb，N-Me-Ala或缺失；
A23是Ser，Thr，Ala，N-Me-Ser，N-Me-Thr，N-Me-Ala或缺失；
A24是Leu，Ile，Nle，Val，Trp，Gly，Aib，Anb，N-Me-Leu或缺失；
A25是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-对.ε.-NH-Z，鸟氨酸或缺失；
A26是H是，Thr，3-Me-His，1-Me-His，β-吡唑丙氨酸，N-Me-His，Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-Z，鸟氨酸或缺失；
A28是Leu，Ile，Nle，Val，Trp，Aib，Anb或N-Me-Leu；
A29是Asn，Ala，Gln，Gly，Trp或N-Me-Asn；
A30是Leu，Ile，Nle，Fla，Val，Trp，Aib，Anb或N-Me-Leu；
A31是Val，Nva，Ile，Trp，Aib，Anb或N-Me-Val；和
A32是Thr，Ser，N-Me-Ser或N-Me-Thr；
其中每次出现的Z独立选如下基团自：H，(C1-C10)烷基和(C6-C18)芳基；或它们的药学可接受的盐。见美国专利No.6,046,167。
上述化合物中的一类具体化合物中R10是A17-A18-A19-A20-A21；
其中A17是Cys，Leu，Ile，Val，Nle，Nva，Aib，Anb或N-Me-Leu；
A18是Cys，Ser，Thr，N-Me-Ser或N-Me-Thr；
A19是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R.sup.5，Cys或Orn；
A20是一个芳香族氨基酸或Cys；
A21是一个芳香族氨基酸或Cys；
R20是A33-A34-A35-A36，
A33是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R5，Cys或Orn；A34是Cys，Gin，Asn，Ala，Gly，N-Me-Gln，Aib或Anb；
A35是Arg，Lys，高精氨酸，二乙基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R5，Cys或Orn；和
A36是一个芳香族氨基酸或Cys；
其中每个出现的R5独立选自H1(C1-C10)烷基和(C6-C18)芳基。
上述化合物中的一类具体化合物具有分子式N-α-Ac-[Fla27]]PYY(25-36)-NH2和N-α-Ac-[Fla27]PYY(22-36)-NH2或它们的药学可接受的盐。
另一类PYY激动剂具有如下分子式：
(I)
(R1R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-R30，
(III)
(R1R2)-[A5-A6-A7-A8-A9-A10]mR30
或它们的药学可接受的盐；其中
------代表任选的氨基酸之间的连接键，只有当所连接氨基酸的键是Cys-Cys，-CO-NH-，-CH2-NH-和
时，每个键可独立选自-S-S-；如果这个任选键是
则它可取代与这两个氨基酸连接的键；q是1-4；m是1-4；
R30是OH或-O-R1，如果A1-A7它们的药学可接受的缺失，那么R30也是NH-R1，其中R30与C端氨基酸的碳原子相连；
每次出现的R1和R2独立选自以下基团：H，(C1-C12)烷基，(C6-C18)芳基，(C1-C12)酰基，苯基(C1-C12)烷基和((C1-C12)烷基)1-5-苯基。其中R1和R2与N-端氨基酸的酰氨酸-原子相连；
A1缺失或为D-或L-型的如下氨基酸：Trp，Tyr，Fla，Bth，Nal，Tic，Tic-OH，Dip，Bip；或任选替代Phe，其中Phe可任选由选自以下的1到5个替代基团代替：(C1-C4)烷基，卤[族元]素，(C1-C4)烷氧基，氨基和硝基；
A2缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Ile，Val，Leu，Nle，Anb，Aib，Pro，Gln或Asn；
A3缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Asn，Gln，Glu，Asp，Orn，Lys，Dpr或Cys；
A4缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Ile，Val，Leu，Nle，Anb，Aib或Pro；
A5缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Ile，Val，Leu，Nle，Anb，Aib，Pro，Glu，Asp，鸟氨酸，Lys，Dpr或Cys；
A6缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Thr，Ser，Trp，Tyr，Fla，Bth，Nal，Tic，Tic-OH，Dip，Bip；或可任选的替代Phe，其中Phe可任选由选自以下1到5个替代基团代替：(C1-C4)烷基，卤[族元]素，(C1-C4)烷氧基，氨基和硝基；
A7缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Arg，Lys，高精氨酸，2烷基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R7或Orn
A8缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Nva，Val，Ile，Leu，Nle，Anb，Aib，Pro，Gln，Asn，Glu，Asp，鸟氨酸，Lys，Dpr或Cys；
A9缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Arg，Lys，高精氨酸，di烷基-高精氨酸，Lys-ε-NH-R7或鸟氨酸；和
A10缺失或为如下氨基酸的D-或L-型：Tyr，Trp，Fla，Bth，Nal，Tic，Tic-OH，Dip，Bip，酪胺或任选的替代Phe，其中Phe可任选由选自以下的1到5个替代基团代替：(C1-C4)烷基，卤[族元]素，(C1-C4)烷氧基，氨基和硝基，或相应的脱羧任选替代Phe；
其中如果A1-A10没有同时都缺失，每次出现的R7独立选自一下基团：H.sub.1(C1-C10)烷基和(C6-C18)芳基。见美国专利No.6,046,167。
上述化合物中的一类具体化合物如下：
(SEQ ID NO：310)
H--Ile--Asn--Pro--Ile--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe
(SEQ ID NO：311)
(SEQ ID NO：312)
(SEQ ID NO：313)
(SEQ ID NO：314)
H-[Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr]2-Ome
或它们的药学可接受的盐。
PYY和PYY激动剂可用如下众所周知的方法修饰，如酰胺化，糖基化，酰化(如乙酰化)，硫化，磷酸化，环化，脂化和聚乙二醇化。用含有巯基的脂肪酸衍生化合物进行脂化的方法见美国专利No.5,936,092；美国专利No.6,093,692；和美国专利No.6,225,445。采用含二硫键偶联的脂肪酸的含硫基PYY和PYY激动剂的脂肪酸衍生物，可将PYY和其激动剂输送给神经细胞及组织。与非偶联的化合物吸收速率相比，这种修饰显著增加了该化合物的吸收，益延长了此化合物在血液及组织中的滞留时间。然而该偶联物中的二硫键在细胞中非常不稳定，因而有利于与脂肪酸部分离释放出完整的PYY或其激动剂。
作为磷脂的脂肪酸构成了细胞膜的大部分。由于其脂性本质，脂肪酸可以容易地分布于细胞膜中并以无毒方式与细胞膜相互作用。因此，脂肪酸代表了一种有用的潜在蛋白和多肽药物输送载体配茎。用脂肪酸运送蛋白和多肽方法包括蛋白和多肽的共价修饰及采用脂肪酸乳剂。
为制备这样的偶联合物，使含有巯基的PYY或PYY激动剂通过可逆性、可生物降解的二硫键与脂肪酸衍生物相连接。预计这种偶联物将结合于细胞膜顶侧，通过膜转运到达胃肠上皮的基侧膜并翻转，由于二硫键还原而释放到肠液。
这样的脂化PYY和PYY激动剂化合物具有如下通用分子式：
其中P是衍生自PYY或PYY激动剂的残基；R1是H，低级烷基或芳基；R2是含脂部分；R3是-OH，含脂部分或含一到两个氨基酸组成的氨基酸链，以-CO2H or -Cor2为末端。见美国申请No.5,936,092.这些偶联物对增加PYY及PYY激动剂的吸收，延长其在血液和组织中滞留特别有用。
典型的烷基包括C1-6烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基等。
优选的芳基是C6-14芳基，典型的包括苯基，萘基，芴基，菲基和蒽基。
术语“含脂部分”指脂类基团本身，或烃类基团(具体为，一个或多个氨基酸)构成的脂类基团。术语“脂类基团”指含4-26个(优选9-15个)碳原子的疏水基层。合适的脂类基团包括但不限于：棕榈酰基(G5H31)，油酰基(G5H29)，硬脂酰基(G5H35)，胆酸和去氧胆酸。
PCT申请No.WO 00/34236描述了药物运载体偶联物及生产它们的合成策略、方法、中间体，以及用于摄入和释放具生物活性的含氨基化合物的最终产品。这类脂化的PYY和PYY激动剂化合物具有如下通用分子式：
其中R1选自如下基团：H、卤[族元]素，烷基或芳基。其中烷基或芳基可任选地用一个或多个如下基团替代：烷氧基、烷氧基烷基、烷烃基、硝基、环烷基，链烯基、炔基、链烷氧基、烷基或卤[族元]素原子；
R3是亲脂基团；R4和R5之一是个PYY或PYY激动剂。R4和R5之一是R6。而R6是H、碱金属或负电荷；
X是O或S；Y是侨连的天然或非天然氨基酸；n是0或1；m是0到10的整数。
典型的烷基包括C1-6烷基如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基等。
典型的烷氧基包括由上述任一烷基替代氧原子。
典型的烷氧基烷基包括上述任一烷基被一个烷氧基替代，如：甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，戊氧基甲基，己氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基等。
首选的芳基是C6-14芳基，典型的包括苯基，萘基，芴基，菲基，和蒽基。
典型的烷氧基替代芳基，包括上述芳基被一个或多个上述烷氧基替代，例3-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基等。
典型的烷基替代芳基，包括上述任一芳基被以下任一C1-6烷基替代，包括Ph(CH2)n基因，其中n是1-6。如，甲苯基，邻、间、和对-二甲苯基，乙基苯基，1-丙基苯基，2-丙基苯基，1-丁基苯基，2-丁基苯基，t-丁基苯基，1-戊基苯基，2-戊基苯基，3-戊基苯基。
典型的链烯基包括C2-6链烯基。例如乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，3-戊烯基，2-戊烯基，5-己烯基，4-己烯基，3-己烯基，和2-己烯基。
典型的炔基包括C2-6炔基。例如乙炔基，2-丙烯基，2-丁炔基，3-丁炔基，4-戊炔基，3-戊炔基，2-戊炔基，5-己炔基，4己炔基，3-己炔基，和2-己炔基。
典型的链烯基或炔基替换芳基，包括上述任一C6-14芳基被上述任一C2-6链烯基或C2-6炔基替换。例如，乙烯基苯基，1-丙烯基苯基，2-丙烯基苯基，1-丁烯基苯基，2-丁烯基苯基，1-戊烯基苯基，2-戊烯基苯基，3-戊烯基苯基，1-己烯基苯基，2-己烯基苯基，3-己烯基苯基，乙炔基苯基，1-丙炔基苯基，2-丙炔基苯基，1-丁炔基苯基，丁炔基苯基，1-戊炔基苯基，2-戊炔基苯基，3-戊炔基苯基，1-己炔基苯基，2-己炔基苯基，3-己炔基苯基。
典型的卤[族元]素包括氟，氯，溴，和碘。
典型的卤[族元]素替换烷基，包括C1-6烷基被一个或多个氟，氯，溴，或碘替换。例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1，1-二氟乙基，和三氯甲基。
典型的烷酰基包括C1-5C(＝O)-烷酰基，例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，和酰基，或烷酰基。例如，C1-5C(＝O)-烷酰基被任一上述芳基取代。
典型的环烷基包括C3-8环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
本文所用术语“亲脂基团”，指天然脂类本身或含4-26个(优选是9-15个)碳原子的直链或支链疏水烃基脂肪酸、脂肪酸酯或表面活性剂。合适的亲脂基团包括但不限于长链烷基如：棕榈酸酰基(G5H32)，油酰基(G5H29)，硬脂酰基(G7H35)，月桂基(G1H23)，胆酸和肉豆蔻酰基(G13H27)。
本文所用术语“天然或非天然氨基酸”指任一21个天然氨基酸以及的D-型氨基酸，封闭型如酰胺化或酰基化，引入一个天然氨基酸限制的构型的替代氨基酸(如用一个有空间位阻的烷基或环烷基像环丙基或环丁基)。
本发明所用的氨基酸、肽和蛋白质中的优选天然氨基酸是：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、y-谷氨酸，、谷酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、γ-羧基谷氨酸盐、或O-磷丝氨酸。本发明所用的氨基酸、肽和蛋白质中的优选非天然氨基酸是任何一种β-氨基酸，例如：α-丙氨酸，γ-氨基丁酸，γ-氨基苯丁酸，α-氨基异丁酸，ε-氨基已酸，7-氨基庚酸，氨基苯甲酸，氨基苯乙酸，氨基苯丁酸，半胱氨酸(ACM)，磺基甲硫氨酸，苯基甘氨酸，戊氨酸，鸟氨酸，δ-鸟氨酸，对硝基-苯丙氨酸，1，2，3，4-四羟异喹啉-3-羧酸和硫杂脯氨酸。
本发明还涉及制备脂化PYY及PYY激动剂耦合物的方法，植被含脂化PYY及PYY激动剂耦合物的药物组合物的方法，增加含氨基PYY及PYY激动剂向细胞运送的方法。
本发明还提供化学修饰的PYY及PYY激动剂的衍生物，这些衍生物可提供额外的优点，如增加肽的溶解性、稳定性及体内循环时间，或减少免疫原性(见美国专利No.4,179,337)。这些修饰的衍生物包括聚乙二醇修饰的PYY及PYY激动剂。术语聚乙二醇化“指使聚(链烯二醇)，优选活化的聚(链烯二醇)与如氨基酸促进剂赖氨酸反应形成共价键的过程。虽然聚乙二醇化”常用聚乙二醇及其衍生物如甲氧基聚乙二醇进行，但此术语并不限于此而是包括其它有用的聚(链烯二醇)如聚(丙烯二醇)。
用于衍生的化学分子部分也可选自水溶性多聚物，如聚乙二醇，聚乙二醇/聚丙烯二醇共聚体、羧甲纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。此多肽可在其分子内随机位置作修饰，或可在分子内预先确定位置修饰，可包括一、二、三个或多个与连接的化学分子。
多聚体可以是任何分子量，可以是直链或支链。对聚乙二醇而言，为了易於操作处理和制备，优选分子量在大约1kDa到100kDa之间。术语(“大约”在聚乙二醇制品中，一些分子的分子量会高于或低于标明的分子量)。根据所需的治疗意图(如所需持续释放时间长短、生物活性效果、处理的难易，免疫原性的多少和有无，以及聚乙二醇对治疗蛋白质或类似物的其他已知作用)，也可采用其它大小的分子量。例如，聚乙二醇可具有如下平均分子量：200，500，1000，1500，2000，2500，3000，3500，4000，4500，5000，5500，6000，6500，7000，7500，8000，8500，9000，9500，10,000，10,500，11,000，11,500，12,000，12,500，13,000，13,500，14,000，14,500，15,000，15,500，16,000，16,500，17,000，17,500，18,000，18,500，19,000，19,500，20,000，25,000，30,000，35,000，40,000，50,000，55,000，60,000，65,000，70,000，75,000，80,000，85,000，90,000，95,000，或100,000kDa。
如上所述，聚乙二醇可具有支链结构，支链聚乙二醇描述见美国专利No.5,643,575；Morpurgo et al.，Appl.Biochem.Biotechnol.56：59-72，1996；Vorobjev et al.，Nucleosides Nucleotides 18：2745-2750，1999；和Caliceti et al.，Bioconjug.Chem.10：638-646，1999。
聚乙二醇分子(或其它化学分子)与多肽或蛋白相连时应考虑它对该多肽或蛋白的功能或免疫原性结构域的影响。苯领域技术人员已是有许多连接方法，例如，EP 0 401 384(PEG偶联于G-CSF)，另见Malik et al.，Exp.Hematol.20：1028-1035，1992(用tres基chloride聚乙二醇化GM-CSF)。例如，聚乙二醇可以通过氨基酸残基的活性基团如自由氨基或羧基共价连接。活性基团指那些可于活化聚乙二醇分子结合的基团。具有自由氨基的氨基酸包括赖氨酸和N-端氨基酸残基；具有自由羧基的氨基酸包括天冬氨酸，谷氨酸和C端氨基酸残基。巯基也可用於与聚乙二醇分子连接的活性基团。用于治疗优选氨基连接，如连接在N-端氨基酸或赖氨酸。
如上文建议，聚乙二醇可以通过与许多氨基酸之一连接而与蛋白或多肽结合。例如，聚乙二醇可通过与赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、或半胱氨酸残基共价连接而连接于蛋白或多肽。可利用一种或多种活性化学物使聚乙二醇与该蛋白质或多肽的特定氨基酸残基(如赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、或半胱氨酸)或一种以上的氨基酸残基(如赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸以及它们的组合)连续。
可能特别需要N-端修饰的蛋白质或多肽。以聚乙二醇来说明，可以从多种聚乙二醇分子中选则(分子量，支链与否等)，选择反应混合物中聚乙二醇与蛋白(或多肽)的比例，选择所要进行的聚乙二醇化种类，以及获得所选N-端聚乙二醇化蛋白质的方法等。选择获得N-端聚乙二醇化蛋白质(即需要时将这一部分与其他单聚乙二醇化部分分离)的方法，是将N-端聚乙二醇化蛋白质从聚乙二醇化蛋白分子群中纯化出来。选择性在N-端化学修饰蛋白可以通过还原烷基化进行，这是利用特定蛋白质中可衍生化的不同类型伯氨基因(赖氨酸对N-端)的反应性的不同。在适当的反应条件下，用含有羧基的多聚物可基本实现该蛋白质N端的选择性衍生修饰。
如上述，对蛋白或多肽的聚乙二醇化可以通过多种方法完成。例如，可直接或通过中介接头使聚乙二醇连接于蛋白或多肽。使聚乙二醇连接于蛋白质和多肽的无接头系统可参见Delgado et al.，Crit.Rev.Thera.Drug Carrier Sys.9：249-304，1992；Francis等.，Intern.J.of Hematol.68：1-18，1998；美国专利No.4,002,531；No.5,349,052；WO 95/06058；和WO 98/32466。
一种不用中介接头而将聚乙二醇直接连接于蛋白或多肽的氨基酸残基的系统采用tres基ated MPEG，采用tres基chloride(ClSO2CH2CF3)修饰单氧基聚乙二醇(MPEG)而产生。蛋白质或多肽与tres基ated MPEG反应后，聚乙二醇直接与蛋白质或多肽的氨基连接。所以，本发明包括蛋白质或多肽与具有2，2，2-三氟乙烷亚砜基的聚乙二醇分子反应生成蛋白-聚乙二醇耦合物。
5,612,460公开了用尿烷接头来连接聚乙二醇与蛋白质。蛋白-聚乙二醇偶联物中，连接聚乙二醇与蛋白质好接头也可以通过蛋白质或多肽与一些化合物反应而产生，如MPEG-琥珀酰琥珀酸、1，1’-羰二咪唑活化的MPEG、MPEG-2，4，5-三氯苯酚羧酸、MPEG-对-硝基苯酚羧酸酯，和各种MPEG-琥珀酸衍生物。可将聚乙二醇与蛋白质和多肽连在一起的许多其它聚乙二醇衍生物和活性化学物质见WO 98/32466。
每个蛋白质或多肽所连接的聚乙二醇数目(置换的程度)也可以不同。例如，聚乙二醇化的蛋白质或多肽平均可以连接1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，15，17，20，或更多聚乙二醇分子。类似的，平均替换程度范围每个蛋白纸或多肽分子为1-3，2-4，3-5，4-6，5-7，6-8，7-9，8-10，9-11，10-12，11-13，12-14，13-15，14-16，15-17，16-18，17-19，或18-20个聚乙二醇。测定替换程度的方法已有讨论，如Delgado et al.，Crit.Rev.Thera.Drug Carrier Sys.9：249-304，1992.
可制备含基本上无免疫原性的多聚体，优选聚(链烯二醇)的蛋白质或多肽的方法见美国专利No.5,428,128；No.6,127,355；和U.S.Patent No.5,880,131。
为了有效地将聚乙二醇(PEG)与蛋白质或多肽共价连接，聚乙二醇的末端羟基必须首先转变成有反应活性的基团。这一过程常称为“活化”，所得产物称为“活化聚乙二醇”。长采用远端用活性功能基团加帽的甲氧基聚乙二醇。活化聚乙二醇中的一种是琥珀酰琥珀酸聚乙二醇(SS-PEG)衍生物。见Abuchowski et al.，Cancer Biochem.Biophys.7：175-186，1984；和美国专利No.5,122,614，它们公开了聚乙二醇-N-琥珀酰亚胺羧酸酯及其制备。
其他可用于实施本发明的基本没有免疫原性的多聚体包括葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、淀粉、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺或其他类似的没有免疫原性的多聚体。
本领域普通技术人员将会明白以上所述只是阐述性的不是要限制适合用于本发明的多聚体物质的种类。
本发明的一个方面，通过在多聚体被功能化或活化后与一个或多个氨基酸连接而引入多肽或蛋白分子。所谓活化，本领域普通技术人员知道是使多聚体包括一个活性基团而功能化。例如，可参见美国专利No.4,179,337和No.5,122,614。在这一实施例中，聚(链烯二醇)的末端的羟基被转变活化成为具有反应性的功能基团。
本发明的另一方面，多聚体在引入多肽或蛋白分子之前被偶联到于一促进分子。优选该促进分子是如赖氨酸这样的氨基酸，然而，非氨基酸分子也可考虑。在这一方面，包括多功能有机分子如烷基或替代烷基。这样的分子可以制备成含有亲核功能基团如胺或亲电子基团如H+，以后可与所需的多聚体偶联的适当的功能区。
促进分子使得一个多聚体在合成时较易地加入多肽或蛋白质分子。例如，已报道通过合适的偶连试剂可将聚(链烯二醇)偶连于多肽或蛋白质的促进氨基酸或氨基酸残基。本领域所知道的有关这些偶连试剂的综述见Dreborg et al.，Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems 6(4)：315-165，1990，具体见.317-320页。
聚乙二醇化的PYY及其激动剂亦可用如下分子式表示：
其中：
D是PYY或其激动剂基团；
X是电子撤出基团；
Y和Y’分别是O或S；
(n)是0或正整数，优选1到12；
R1和R2分别选自如下基团：H，C1-6烷基，芳基，替代芳基，芳烷基，异烷基，替代异烷基，和替代C1-6烷基；
R3是基本无免疫原性的多聚体，C1-12直链或支链烷基或替代烷基，C5-8环烷基或替代环烷基，羧烷基，羧烷氧基烷基，二烷基氨基烷基，苯烷基，苯芳基或和
R4和R5分别选自如下基团：H，C1-6烷基，芳基，替代芳基，芳烷基，异烷基，替代异烷基和替代C1-6烷基或联合形成一个C5-C7环。见美国专利No.6,127,355。
典型的烷基包括，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基等。
优选的芳基为C6-14芳基，典型的包括苯基，萘基，芴基，菲基，和蒽基。
典型的烷基替代芳基包括上述任一芳基被任一C1-6烷基替代，包括Ph(CH2)基因n，其中n是1-6。如：甲苯基，邻-，间-，和对-二甲苯基，乙基苯基，1-丙基苯基，2-丙基苯基，1-丁基苯基，2-丁基苯基，t-丁基苯基，1-戊基苯基，2-戊基苯基，3-戊基苯基。
典型的环烷基包括C3-8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
典型的电子撤出基包括O，NR1，S，SO和SO2，其中R1如上述。
PYY拮抗剂
接下来考虑的是Y受体拮抗剂的用途。Y受体拮抗剂是能结合Y受体并阻断Y受体激动剂(如PYY，NPY或PP(见表1-3，同上))的生理效应的物质(特别是配体)。这些拮抗剂可以是PYY，NPY，或PP的肽类拮抗剂，或非肽类拮抗剂。
肽类拮抗剂包括对PYY，NPY，或PP肽的天然氨基酸序列进行修饰、突变，取其片段和/或变异体(例如，可通过缺失，氨基酸替换，对N-端氨基团和/或C-端羧基的缺失，插入和修饰)，得到可作为Y受体拮抗剂的多肽。此外，含有PYY，NPY，或PP的氨基酸序列的融合蛋白或嵌合蛋白也可作为Y受体的拮抗剂。这些多肽也可以例如脂化，聚乙二醇化，酰胺化，糖基化，酰化，硫化，磷酸化，乙酰化和环化方式修饰。
许多Y受体的非肽类拮抗剂使本领域已知的，并可预期在本发明中使用(见表5，同上)。任何已知的PYY，NPY，或PP的非肽类拮抗剂都可用于本发明。
表5-PYY和NPY的拮抗剂
Y受体的示范性拮抗剂包括但不限于：
BIB03304
参考文献：Berglund，MM.Biochem Pharmacol 60(12)：1815-22，2000年12月15日。
SR120819A
1-[2-[2-(2-萘磺胺)-3-苯丙酰胺]-3-[4-[N-[4-(二甲基氨甲基)-顺-环己基甲基]脒基]苯基]丙酰]四氢化吡咯，(S，R)立体异构体，
参考文献：Berglund，MM.Biochem Pharmacol 60(12)：1815-22，2000年12月15日。
BIIE0246
(S)-N2-[[1-[2-[4-[(R，S)-5，11二氢-6(6h)-氧二苯[b，e]氮杂-11-基]-1-哌嗪]-2-氧乙基]环戎基]乙酰]-N-[2-[1，2-二氢-3，5(4H)-二氧-1，2-二苯基-3H-1，2，4-三唑-4-基]乙基]-精酰胺，
参考文献：Malmstrom，Life Sci 69(17)：1999-2005，2001年9月14日。
BIBP 3226
[(R)-N2-(二苯乙酰基)-N-[(4-羟苯基)甲基]-D-精氨酸-酰胺]，以及一个近期报道的多肽结构[Ile-Glu-Pro-Orn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2，环(2，4’)，(2’，4)-二酰胺]，
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H 394/84
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[螺环(茚-4，1’-哌啶-1-基)]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
参考文献：Malmstrom，R.E.Eur J Pharmacol 418(1-2)：95-104，Apr 20，2001。
H 409/22
(2R)-5-([氨基(亚氨基)甲基]氨基)-2-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]-N-[(IR)-1-(4-羟基苯基)乙基]-戊酰胺，
参考文献：Malmstrom，R.E.Life Sci 69(17)：1999-2005，Sep 14，2001。
1229U91
参考文献：Schober，DA.Peptides 19(3)：537-42，1998。
L-152，804
参考文献：Kanatani，A.Biochem Biophys Res Commun 272(1)：169-73，May 27，2000。
氨基烷基取代的吡唑[1，5，-a]-1，5-嘧啶和吡唑[1，5-a]-1，3，5-三吖嗪，
参考文献：美国专利No.6,372,743。
1，4-二氢嘧啶的烷基和环烷基衍生物，
(例如，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[4-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丙基]氨基]羰基]氨基]丁基]-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯)，
参考文献：美国专利No.6,444,675。
4-(3-取代-苯基)-1，4-二氢嘧啶衍生物，
参考文献：美国专利No.5,635,503。
4-苯基-1，4-二氢嘧啶的衍生物(Squarate derivatives)
如，1，4-二氢-4-[3-[[2-[[3-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丙基]氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯基-1-基]氨基]苯基]-2，3-二甲基-3，5-嘧啶二羧酸，二甲酯，
参考文献：美国专利No.6,432,960。
酰胺取代的Y受体拮抗剂，例如：
N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-苯基-2-嘧啶-4-基-乙酰胺；
2-(4-氟-苯基)-2-嘧啶-4-基-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二嘧啶-5’-基)-乙酰胺；
2-苯基-2-嘧啶-4-基-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二嘧啶-5’-基)-乙酰胺；
N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-苯基-2-嘧啶-2-基-乙酰胺；
N-(6-二乙基氨基-嘧啶-3-基)-2，2-二苯基乙酰胺；
N-(4-二乙基-sulfamo基-苯基)-2-苯基-2-嘧啶-4-基-乙酰胺；
2，2-二苯基-N-(6-吡咯烷基-1-基-嘧啶-3-基)-乙酰胺；
2，2-二苯基-N-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二嘧啶-5’-基)-乙酰胺；
N-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷基-1-基)-嘧啶-3-基]-2，2-二苯基-乙酰胺；
N-(4-二乙基氨磺酰1-苯基)-2，2-二苯基-乙酰胺；以及
N-(4-二甲基氨磺酰1-苯基)-2，2-二苯基-乙酰胺.
参考文献：美国专利No.6,407,120
卡唑基Y受体拾抗剂，例如：
2-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
3-二乙基氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-氟-奔甲酰胺；
4-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丁酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-羟基-2，2-二苯基-乙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-羟基-2-甲基-丁酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-羟基-2-苯基-丙酰胺；
(R)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-羟基-2-苯基-丙酰胺；
2-溴-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；和
3-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺.
2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
2-苄胺基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
3-二苯基氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺；和
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-[甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基]-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-(喹啉-7-基oxy)-丙酰胺；和
2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺.
3-溴-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺；N-(9-异丙基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；
4-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-N-甲基-丁酰胺；
N-(9-甲基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；
1-羟基-环丙烷羟酸(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-酰胺；和
2-(4-氯)-苄胺基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺.
2-(4-氟)-苄胺基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
(R)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-(1-苯基-乙胺)-乙酰胺；
(R)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-(1-(4-氯)-苯基-乙胺)-乙酰胺；
2-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基氨基)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
2-(苯甲基-异丙基-氨基)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
N-3-溴-(9-乙基-9H-卡唑基-6-基)-三氟乙酰胺；
N-(9-乙基-6-甲酰l-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；
N-(9-乙基-6-羟基甲基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-甲酰磺胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-氯甲酰磺胺；
2-溴-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；和
3-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺.
2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
2-苄氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
3-二苯基氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-[甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基]-丙酰胺；
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-3-(喹啉-7-基oxy)-丙酰胺；
2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
3-溴-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-丙酰胺；和
N-(9-异丙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺.
4-二甲氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-N-甲基-丁酰胺；
N-(9-甲基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；
1-羟基-环丙烷羧酸(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-酰胺；
2-(4-氯)-苄氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；和
2-(4-氟)-苄氨基-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺.
(R)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-(1-苯基-乙胺)-乙酰胺；
(R)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-(1-(4-氯)-苯基-乙胺)-乙酰胺；
(R)-，(S)-或(R)-和(S)-2-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基氨基)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺的混合物；
(S)-N-(6-四-丁基-9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-2-(3-二乙基氨基-2-羟基-丙基氨基)-乙酰胺，2-(苯甲基-异丙基-氨基)-N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-乙酰胺；
N-3-溴-(9-乙基-9H-卡唑基-6-基)-三氟乙酰胺；
N-(9-乙基-6-甲酸基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺；和
N-(9-乙基-6-羟基甲基-9H-卡唑基-3-基)-三氟乙酰胺.
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-甲酰磺胺；和
N-(9-乙基-9H-卡唑基-3-基)-氯甲酰磺胺。
参考文献：美国专利No.6,399,631。
多种二氢吡啶衍生物：
参考文献：美国专利No.4,829,076
4-(3-替代-苯基)-1，4-二氢吡啶的氰基胍衍生物
参考文献：美国专利No.6,001,836。
NPY Y5受体拮抗剂酰胺衍生物
参考文献：美国专利No.6,410,792。
4-苯基-1，4-二氢嘧啶的硫脲连接的哌嗪和哌啶衍生物，如：
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)哌啶]丙基]氨基]硫代羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-苯基哌啶)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，和
1，4-二氢-4-[4-[[[[3-(4-环己基-1-对二氮己环)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯。
1，4-二氢-4-[4-氟-3-[[[[3-(4-苯基哌啶)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-甲基-1-哌啶)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-乙基-1-哌啶)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-丙基-1-哌啶)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-1，1-二甲基乙基]-1-哌啶]丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(1-甲基乙基)-1-哌啶]丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯，和
1，4-二氢-4-[4-[[[[3-(4-环己基-1-对二氮己环)丙基]氨基]硫代羰基]氨基]-4-氟苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯。
参考文献：美国专利No.6,391,881。
新的芳基磺胺和磺胺化合物
参考文献：美国专利No.6,391,877。
胺和胺衍生物Y受体拮抗剂，例如：
氨基-6-[(2-氟苯基磺酰)氨基]-N-[顺-1，2，3，4-四氢-6-甲氮基-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]-(2S)-己酰胺二-氢氯化物，
N-[5-氨基-6-[[顺-1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]氨基]己基]-2-氟苯磺胺三-氢氯化物，
N-[5-氨基-6-[[顺-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]氨基]己基]-2-氟苯磺胺三-氢氯化物，
(2S)-2-(乙酰氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰)氨基]-N-[顺-1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(3-甲基吡啶)-2-萘甲川]己酰胺二-氢氯化物，
(2S)-2-(乙酰氨基)-6-[(2-氟苯基磺酰)氨基]-N-[顺-1，2，3，4-四氢-6-羟基-1-(3-甲基吡啶)-2-萘甲川]己酰胺二-氢氯化物，
3-[(苯基磺酰)氨基]-N-[顺-1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]-1-吡咯烷基乙酰胺二-三氟乙酸，
4-氧-1-苯基-N-[顺-1，2，3，4-四氢-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]-1，3，8-三氮螺环[4.5]癸烷-8-乙酰胺二-氢氯化物，
反-N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-嘧啶基)丙基]-4-[((2-氟苯磺基)氨基)甲基]-1-环己酰胺二-氢氯化物，
反-N-[[[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-嘧啶基)丙基]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-氟苯磺胺二-氢氯化物。
参考文献：美国专利No.6,380,224。
亚烷二胺-取代吡唑(1，5-a)-1，5-嘧啶和吡唑(1，5-a)1，3，5-三吖嗪，例如：
2-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-丁酰-1-醇；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N’-甲基-环己烷-1，4-二胺；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N’-乙基-环己烷-1，4-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(4-吗啉-4-基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-环己烷；
3-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-丙烷-1，2-二醇；
N-{2-[3(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N’-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-1-甲基-乙胺}-环己醇；
2-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-环己醇；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(4，4，4-三氟-丁基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-三氟甲基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(4-三氟甲基-环己基)-乙烷1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-环己烷；
3-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-丙烷-1，2-二醇；
N-{2-[3(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N’-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙基}-N-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-1-甲基-乙胺}-环己醇；
2-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-乙胺}-环己醇；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(4，4，4-三氟-丁基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-三氟甲基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(4-三氟甲基-环己基)-乙烷1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2-二氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-氟-1-甲基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-氟-环己基)-乙烷-1，2-二胺。
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-乙基-哌啶-5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-19哌啶-4-基-乙烷-1，2二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-乙基-哌啶-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-(1苯甲基-吡咯烷基-3-基)-N’-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-嘧啶-2-基-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-N’-[3-(2，4-二氯-6-甲氧-苯基)-2，5-二乙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-乙基-哌啶-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑to[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-哌啶-4-基-乙烷1，2-二胺；
N.sup.2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-N’-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-比唑[1，5-aj-嘧啶-7-基]-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-4-基甲基-哌啶4-基)-乙烷-1，2-二胺；
3，5-二氯-4-12，5-二甲基-7-[2-(1-苯基-吡咯烷基-3-胺)-乙胺]-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基]-苯酚；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
3，5-二氯-4-(2，5-二甲基-7-[2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-胺)-乙胺]-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基}-苄腈；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5 a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-N’-[3(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-5异丙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-2-甲基-吡唑[1，5a]嘧啶-7-y l]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-5异丙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-5-乙基-2-甲基吡唑酚[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)5-乙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2-甲基-5-丙基吡唑酚[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N.sup.2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷1，2-二胺；
N-[5-乙基-2-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[5-乙基-2-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6二氯-4-乙基-苯基)-2，5-二甲基吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[2-甲基-5-丙基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[2，-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二甲基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-NZ-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6二甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二甲基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；和
1-[4-(1-{[3-(2，6-二氯-4-甲氧苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-胺]-甲基]-丙基氨基)哌啶-1-基]-乙烯酮。
N-[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-[2-(4-甲氧-苯基)-乙基]-乙烷-1，2二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑1，5-a]嘧啶-7-基]-N-[2-(4-甲氧-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-[2-(3-乙氧基-4-甲氧-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑1，5-a]嘧啶-7-基]-N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，a]嘧啶-7-基]-N’-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-嘧啶-2-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-嘧啶-3-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；和
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧-苯基)-2，5-二甲基-吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-N-(2-嘧啶4-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺.
参考文献：美国专利No.6,372,743。
螺环异喹啉衍生物Y受体拮抗剂，例如：
2-(3-氯丙基)-2-苯基-1，3-二氧戊环，
2-(3-氯丙基)-2-(4-甲氧苯基)-1，3-二氧戊环，
2-(3-氯丙基)-2-(4-苯氧基苯基)-1，3-二氧戊环，
2-(3-氯丙基)-2-(4-溴苯基)-1，3-二氧戊环，
2-(3-氯丙基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环，
N-3-氯丙基-N-甲基苯甲胺氢氯化物，
N-(3-氯丙基)-N-(苯甲基)苯甲胺氢氯化物，
N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲胺，
氯-1-(4-苯氧基苯基)乙烯酮，
3-氯-1-(4-苯氧基苯基)丙酮，
1’-[3-(4-苯氧基苯基)-3-氧丙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮氢氯化物，
1’-[3-(4-溴苯基)-3-氧丙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]，
1’-[2-[(1，1’-二苯基)-4-基]-2-氧乙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]，
1’-[2-(4-溴苯基)-2-含氧乙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]，
1’-[2-(4-苯氧基苯基)-2-氧乙基]螺环[异喹啉-1-(2H-4’-哌啶-3-(4H)-酮]，氢氯化物，
1’-[2-[二(苯甲基)氨基]乙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]二氢氯化物，
1’-(4-苯基-4-含氧丁基)螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[4-(4-苯氧基苯基)-4-氧丁基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[4-(4-溴苯基)-4-氧丁基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]，
1’-[4-(4-氯苯基)-4-氧丁基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[2-[(1，1’-二苯基)-3-基]-2-氧乙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[3-[(1，1’-二苯基)-4-基]-3-氧丙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[4-[(1，1’-二苯基)-4-基]-4-氧丁基]螺环[异喹啉-1-(2H)4’-哌啶-3-(4H)-酮]氢氯化物，
1’-[2-[(1，1’-二苯基)-4-基]-2-羟基乙基]螺环[异喹啉-1-(2H)-4’-哌啶-3-(4H-酮]氢氯化物，
参考文献：美国专利No.6,348,472。
三吖嗪衍生物Y受体拮抗剂，例如：
N1-{[4-({[4-(异丙胺基)-6-(甲胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(乙胺)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺N1-{[4-({[4，6-二(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-(丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基3甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(丁基氨基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(环丁基氨基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(环丙胺基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-(戊胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-[(2-氰乙基)氨基]-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-[(2-羟基乙基)氨基]-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-(4-[(4-(异丙胺基)-6-((2-甲氧乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基)甲基]环己基甲基)-1-萘磺胺，
N1-(4-[(4-(异丙胺基)-6-[(3-甲氧丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-胺)甲基]环己基甲基)-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-}[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-[3-(1H-1-咪唑)丙基]氨基-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-({4-[({4-(异丙胺基)-6-1(4-甲氧苯乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)甲基]环己基}甲基)-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-(二甲氨基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-[乙基(甲基)氨基]-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(二乙基氨基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-四氢-1H-1-吡咯-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-(4-[(4-(异丙胺基)-6-[(2S)-2-(甲氧甲基)四氢-1H-1-吡咯]-1，3，5-三嗪-2-胺)甲基]环己基甲基)-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-(异丙胺基)-6-哌啶o-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-磺胺，
N1-4-([4-(异丙胺基)-6-(2-甲基哌啶)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-[(2R，6S)-2，6-二甲基-1，4-嗪-4-基]-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-(4-乙酰基哌嗪)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-{[4-({[4-(异丙胺基)-6-(4-异丙基哌嗪)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N1-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-(四-丁基)-1-苯磺胺，
N1-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-氟-1-苯磺胺，
N1-[4-([4，6-d二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺，
N1-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2-氟-1-苯磺胺，
N1-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2-甲基-1-苯磺胺，
N3-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-3-嘧啶磺胺，N1-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-甲氧-1-苯磺胺，
N5-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2，4-二甲基-1，3-唑-5-磺胺，
N2-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2-噻吩磺胺，N4-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-甲基-1H-4-咪唑磺胺，
N1-4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-甲基-1-苯磺胺，
N5-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-2，1，3-苯硫二唑-5-磺胺，
N8-[4-([4，6-二(乙胺)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-8-喹啉e磺胺-基]氨甲基)环己基]甲基甲烷磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-四氢-1H-1-吡咯-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-吡咯烷基磺胺，
N4-[4-([4-(异丙胺基)-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-吗啉磺胺，
N1-[4-([4-(异丙胺基)-6-哌啶-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-1-哌啶磺胺，
N1-[(4-[(4，6-二四氢-1H-1-吡咯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]甲基环己基)甲基]-4-(四-丁基)-1-苯磺胺，
N-环丙基-N’-[4-([4-(环丙胺基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基磺胺，
N’-[4-([4-(环丙胺基)-6-(异丙胺基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-N，N-二甲基磺酰胺，
N1-{[4-({[4-氯-6-(异丙胺基)-1，3，5-三吖嗪-2-基]氨基}甲基)环己基]甲基}-1-萘磺胺，
N’-[(4-[(4，6-二吗啉-1，3，5-三吖嗪-2-基)氨基]甲基环己基)甲基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N1-[4-([4-氯-6-(异丙胺基)-1，3，5-三吖嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-(四-丁基)-1-苯磺胺，
N1-[4-([4-(环丙胺基)-6-四氢-1H-1-吡咯-1，3，5-三吖嗪-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-氟-1-苯磺胺，
N’-((4-(((4，6-二氯-1，3，5-三吖嗪-2-基)氨基)甲基)环己基)甲基)-N，N-二甲基磺酰胺，
N1-[(4-[(4，6-二四氢-1H-1-吡咯-1，3，5-三吖嗪-2-基)氨基]甲基环己基)甲基]-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺，
N1-[4-([4-(环丙胺基)-6-(2-吡啶基)-1，3，5-三吖嗪-2-1]氨甲基)环己基]甲基-4-氟-1-苯磺胺，
N1-[4-(氨甲基)环己基]甲基-4-氟-1-苯磺胺，
N1-[4-(氨甲基)环己基]甲基-4-氟-1-苯磺胺，
N2，N4-二乙基-N6-[5-(1H-1-吡唑基)戊基]-1，3，5-三嗪e-2，4，6-三胺
N2，N4-二乙基-N6-[3-(1H-1-咪唑)丙基]-1，3，5-三吖嗪-2，4，6-三胺
N2，N4-二乙基-N6-(2-吡啶基甲基)-1，3，5-三吖嗪-2，4，6-三胺
参考文献：美国专利No.6,340,683。
三环化合物Y受体拮抗剂，例如：
反-N2-(4-二甲氨基磺酰氨甲基)环己基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{5-(二甲氨基磺酰-氨基)戊基}氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-2-(5-(2-氟苯基)磺酰胺)戊胺-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(1-萘基)磺酰胺)-戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(甲烷磺酰胺)-丁基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(二甲氨基磺酰-氨基)丁基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-2-(4-(2-氟苯基)磺酰胺)丁基氨基-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-((2(S)-甲氧甲基)-吡咯烷基e-1-基)磺酰)苯基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(甲基磺酰胺)-戊基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(甲基磺酰胺-甲基)环己基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(2，4-di氟苯基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-异丙基磺酰胺)-戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(二乙基氨基磺酰-氨基)戊基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-2-(5-苯甲基磺酰胺)戊胺-9-氟-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-2-(5-(3，4-di氟苯基)磺酰胺)戊胺-9-氟-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(4-甲氧苯基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(2-噻吩基)磺酰胺)-戊胺-3-thia-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-2-(5-(2-三氟乙基)磺酰胺)戊胺-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-2-(5-乙基磺酰胺)戊胺-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-2-(4-二乙基氨基磺酰胺)丁基氨基-9-氟-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(1-甲基咪唑基-4-基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(3，5-二甲基异唑基-4-基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-氨基磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-2-(4-(2-氟苯基)磺酰胺-甲基)环己基氨基-4，5-二氢-3-硫-苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{4-(4-甲氧苯基)-磺酰氨甲基}环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-(2，6-二氟苯基磺酰)氨甲基)环己基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯-[d][1，3]-噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-2-{4-苯甲基磺酰氨甲基}环己基氨基-9-氟-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-(2-噻吩基磺酰)氨甲基)环己基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-乙基磺酰氨甲基)环己基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{4-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰氨甲基}环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{4-(3，5-二甲基异唑基-4-基)磺酰氨甲基}环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环)-环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-二乙基氨基磺酰胺)-环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(4-甲氧苯基)磺酰胺)-环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(2-噻吩基)磺酰-氨基)-环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(2，2，2-三氟-乙基)磺酰胺)-环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(2，2，2-三氟乙基)-磺酰胺)丁基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-2-{4-(3，4-二氟苯基)磺酰-氨甲基}环己胺-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-2-{4-三氟甲基磺酰氨甲基}环己基氨基-4，5-二氢-3-硫苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-2-{4-(2-氟)苯基磺酰胺}-环己基甲胺-4，5-二氢-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-甲基磺酰胺)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺：反-N2-(4-氨基)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺二氢氯化物的混合物；
反-N2-(4-氨基磺酰胺)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-氨基)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-氨基磺酰胺)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺：6-溴-3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯[a]环庚烯-5-酮；
N1-(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)-5-溴戊酰胺；
1-5-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]-噻唑基-2-基)氨基]-5-含氧戊基-1，2-三氮杂二亚乙基三胺-2-正离子(triazadien-2-ium)；
N1-(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)-5-氨基戊酰胺；
N1-(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)-5-[(甲基磺酰)氨基]戊酰胺；
反-N2-(4-氨基磺酰氨甲基)环己基-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎(oxepino)[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-甲基磺酰氨甲基)环己基-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-4，5-二氢-2-{4-(2-甲氧-5-甲基)苯基-磺酰氨甲基}环己基氨基-6-氧-3-硫-苯[e]甘菊环；
N1-(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]-噻唑基-2-基)-5-[(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰]-氨基戊酰胺；
N1-(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]-噻唑基-2-基)-5-氨基戊酰胺；
反-N2-(4-甲基磺酰胺)环己基甲基-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-4，5-二氢-2-{4-(2-甲氧-5-甲基苯基)-磺酰胺}环己基甲胺-6-氧(oxa)-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-乙基磺酰胺)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{4-异丙基磺酰胺}环己基甲胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(3-吡啶基磺酰胺)环己基)氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(5-(3-吡啶基)磺酰胺)戊胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(3-吡啶基)磺酰胺)丁基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{2-(2-甲基磺酰胺)乙氧基}乙胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{2-[2-(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰胺]乙氧基}乙胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(3-吡啶基)磺酰氨甲基)环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-乙基磺酰胺)环己基甲基-8-甲氧-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-4，5-二氢-8-甲氧-2-{4-甲基磺酰-氨基)环己基甲胺-6-乙二酸-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-{4-(3-吡啶基)磺酰胺}环己基甲胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-4，5-二氢-9-甲氧-2-{4-甲基磺酰-氨基}环己基甲胺-6-乙二酸-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-乙基磺酰胺)环己基甲基-9-甲氧-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-甲基磺酰胺)环己基甲基-7-甲氧-4，5-二氢-苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺氢氯化物；
反-1-氮杂-4，5-二氢-7-甲氧-2-{4-二甲氨基磺酰胺}环己基甲胺-6-乙二酸-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-N2-(4-二甲基磷酸氨基)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-N2-(4-乙氧基羰基氨基)环己基甲基-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺氢氯化物；
1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(2-(2-异丙基磺酰胺)-乙氧基)乙胺-3-硫-苯[e]-甘菊环；
2-(4-甲基磺酰氨甲基)环己基氨基-4H-色酮(chromeno)[4，3-d]噻唑；
反-1-氮杂-4，5-二氢-8-甲氧-2-(4-甲基磺酰-氨基)环己基甲胺-3-硫-苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-4，5-二氢-8-甲氧-2-(4-甲基磺酰胺-甲基)环己基氨基-3-硫-苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-4，5-二氢-2-(4-异丙基磺酰氨甲基)-环己基氨基-8-甲氧-3-硫-苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-4，5-二氢-2-(4-甲基磺酰氨甲基)-环己基氨基-7-甲氧基-3-硫-苯[e]-甘菊环；
反-1-氮杂-4，5-二氢-2-(4-乙基羰基氨甲基)-环己基氨基-9-氟-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(4-吗啉基)-磺酰氨甲基)环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(2-甲氧)乙氧基-羰基氨甲基)环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环2-甲氧乙基N-(t4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]-环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-氨基甲酸盐；
四-丁基N-[(4-{[(苯氨基)硫代羰基]氨基}环-己基)甲基]氨基甲酸盐；
四-丁基-N-({4-[(硫代氨基羰基)氨基]环己基}-甲基)氨基甲酸盐；6-溴-3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯[a]环庚烯-5-酮；
四-丁基-N-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]-环庚烯-[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-氨基甲酸盐；
反-N2-[4-(氨甲基)环己基]-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(2-甲氧)乙氧基-羰基氨甲基)环己基氨基-3-硫-苯[e]甘菊环2-甲氧乙基N-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}-甲基)氨基甲酸盐；
反-N2-(4-(1-吗啉基磺酰氨甲基)环己基-8-甲氧-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺氢氯化物；
3-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-1，3-噁唑(oxazolan)-2-酮；
2-氯乙基-N-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]-环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-氨基甲酸盐；
3-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-1，3-噁唑(oxazolan)-2-酮；
N1-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯-[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)-2-甲氧乙酰胺；
N1-({4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]-环庚烯-[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]环己基}甲基)乙酰胺；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(N-丙基氨基甲基)-甲基)环己胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-1-氮杂-9-氟-4，5-二氢-2-(4-(N-异丙基氨基甲基)甲基)环己胺-3-硫-苯[e]甘菊环；
N1-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-2-甲氧乙酰胺；
苯甲基-N-(4-{[(硫代氨基羰基)氨基]甲基}环己基)-氨基甲酸盐；
苯甲基-N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]-噻唑基-2-胺)甲基]环己基}氨基甲酸盐；
N2-[(4-氨基环己基)甲基]-4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺
N-{[4-(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)环己基]甲基}-N-丙基甲酰胺；
N1-{[4-(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)环己基]甲基}丙酰胺；
N2-{4-[(丙基氨基)甲基]环己基}-4，5-二氢苯-[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
N-{[4-(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)环己基]甲基}-N-丙基甲酰胺；
N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-N-(2-甲氧乙基)甲酰胺；
N2-({4-[(2-甲氧乙基)氨基]环己基}甲基)-4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-N-(2-甲氧乙基)甲酰胺；
反-1-氮杂-2-(4-(n-(乙基)氨基甲基)环己基)甲基-氨基-4，5-二氢-6-乙二酸-3-硫-苯[e]甘菊环；
反-2-(4-乙酰胺)环己基甲胺-1-氮杂-4，5-二氢-6-乙二酸-3-硫-苯[e]甘菊环；
苯甲基-N-[4-({[(苯氨基)硫代羰基]氨基}甲基)-环己基]氨基甲酸盐；
苯甲基-N-(4-{[(硫代氨基羰基)氨基]甲基}环己基)-氨基甲酸盐；
苯甲基-N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]-噻唑基-2-胺)甲基]环己基}氨基甲酸盐；
N2-[(4-氨基环己基)甲基]-4，5-二氢苯[2，3]-环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺
N1-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]-噻唑基-2-胺)甲基]环己基}乙酰胺；
N2-{[4-(乙胺)环己基]甲基}-4，5-二氢苯-[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-N-乙基甲酰胺；N-(4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-N-丙基甲酰胺；
N2-{[4-(丙基氨基)环己基]甲基}-4，5-二氢苯-[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺；
N-{4-[(4，5-二氢苯[2，3]环氧蒎[4，5-d][1，3]噻唑基-2-胺)甲基]环己基}-N-丙基甲酰胺；
N1-{4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]苯甲基}-2-甲氧乙酰胺；N-{4-[(9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-基)氨基]苯甲基}甲酰磺胺；
N2-[4-(氨甲基)苯基]-9-氟-5，6-二氢-4H-苯[6，7]环庚烯[d][1，3]噻唑基-2-胺
参考文献：美国专利No.6,225,330。
双环化合物Y受体拮抗剂，比如：
2-(5-二乙基氨基磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)-噻唑氯氢化物；
4-(2-吡啶基)-2-(5-(2-噻吩基)磺酰氨基戊基)-氨基-噻唑氯氢化物；
2-(5-(2-氟苯基)磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)-噻唑氯氢化物；
2-(5-(4-甲氧苯基)磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(3，5-二甲基异唑基-4-基)磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)zole氯氢化物；
2-(5-(3，4-二氟苯基)磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(苯甲基磺酰胺)戊胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(乙基磺酰胺)戊基)氨基-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(三氟甲基磺酰胺)戊基)氨基-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(氨基磺酰胺)戊基)氨基-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(2-氟苯基)磺酰胺)戊胺-4-(3-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(3，5-二甲基异唑基-4-基)磺酰胺)戊胺-4-(3-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(2-甲氧-5-甲基)苯基磺酰胺)戊胺-4-(3-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(2-氟)苯基磺酰胺)戊胺-4-(4-吡啶基)噻唑氯氢化物；
2-(5-(3，5-二甲基异唑基-4-基)磺酰胺)戊胺-4-(4-吡啶基)噻唑氯氢化物2-(5-(2-甲氧-5-甲基)苯基磺酰胺)戊胺-4-(4-吡啶基)噻唑氯氢化物；
N1-{5-[(4-苯[b]苯硫-2-基-1，3-噻唑基-2-基)氨基]-戊基}-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
N1-(5-{[4-(5-氯-3-甲基苯[b]噻吩-2-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}戊基)-2-甲氧-5-甲基-1-苯-磺胺；
N1-(4-{[4-(5-苯基-3-异唑基基)-1，3-噻唑基-2-基)氨基}-戊基)-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
N1-(5-{[4-(3-噻吩基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}戊基)-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
N1-[5-({4-[1-(苯基磺酰)-1H-3-吡咯]-1，3-噻唑基-2-基}氨基)戊基]-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
反-N8-[(4-{[4-(3-苯基-5-异唑基基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}环己基)甲基]-8-喹啉磺胺；
N，N-二甲基-N’-(5-{[4-(3-噻吩基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}戊基)磺胺；
反-2-(4-(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰胺)环己基甲胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
反-2-(4-(2-氟苯基)磺酰胺)环己基甲基-氨基-4-(2-吡啶基)噻唑氯氢化物；
反-2-(4-(3，5-二甲基-4-异唑基基)磺酰胺)环己基甲胺-4-(2-吡啶基)噻唑氯化氢；
反-2-(4-(2-氟苯基)磺酰胺)环己基甲基-氨基-4-(3-吡啶基)噻唑氯氢化物；
反-2-(4-(2-甲氧-5-甲基苯基)磺酰胺)环己基甲胺-4-(4-吡啶基)噻唑氯氢化物；
N1-(5-[4-(1，3-噻唑基-2-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基戊基)-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
反-N1-[(4-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基环己基)甲基]-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
反-N，N-二甲基-N’-[(4-[4-(-1，3-噻唑基-2-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基环己基)甲基]磺胺；
N，N-二甲基-N’-(5-{[4-(2-噻吩基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}-戊基)磺胺；
N1-(5-{[4-(2-噻吩基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基}戊基)-2-甲氧-5-甲基-1-苯磺胺；
N1-(5-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基戊基)-2-甲氧基-5-甲基-1-苯磺胺；
N1-(5-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基戊基)-4-氟-1-苯磺胺；
N1-(5-[4-(1，3-噻唑基-2-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基戊基)-4-氟-1-苯磺胺；
N’-(5-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基戊基)-N，N-二甲基磺酰胺；
反-N1-[(4-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)]-1，3-噻唑基-2-基)氨基环己基]甲基]-4-氟-1-苯-磺酰胺；
反-N’-[(4-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨基环己基)甲基]-N，N-二甲基磺酰胺；
反-N’-[4-([5-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨甲基)环己基]甲基-N，N-二甲基-磺胺；
反-N4-[4-([4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨甲基)环己基]甲基-4-吗啉-磺胺；
反-N-[4-([4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨甲基)环己基]-N-(2-甲氧乙基)甲酰胺；
反-N-[4-([4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑基-4-基)-1，3-噻唑基-2-基]氨甲基)环己基]-N-异丙基甲酰胺；
参考文献：美国专利No.6,218,408。
N-芳烷氨基四氢化萘Y受体拮抗剂，例如：
rac-顺-1-(苯甲基)-6-甲氧-N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
rac-顺-1-(苯甲基)-6-甲氧-N-(2-(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半延胡索酸盐；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(4-氟苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(4-氟苯甲基)-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-反-1-(4-氟苯甲基)-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺单草酸盐；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(4-氟苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(苯甲基)-7-甲氧-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-反-1-(4-氟苯甲基)-N-(2-(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺单草酸盐；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(2-甲氧苯基-2-氧甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(苯甲基)-7-甲氧-N-(2-(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺0.8延胡索酸盐0.8甲醇0.2氢氧化物；
rac-反-1-(苯甲基)-7-甲氧-N-(2(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺单草酸盐；
rac-顺-1-(2-萘甲基)-N-(2-(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺半延胡索酸盐甲醇；
rac-反-1-(2-萘甲基)-N-(2-(3-吲哚)乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺单草酸盐；
rac-顺-1-(2-萘甲基)-N-(2-甲氧苯甲基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(苯甲基)-N-(2-甲氧苯基-2-含氧乙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
rac-顺-1-(4-氟苯甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴；
rac-顺-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺一氢化溴
参考文献：美国专利No.6,201,025。
酰胺衍生物Y受体拮抗剂：
参考文献：美国专利No.6,048,900。
N-取代的氨基四氢化萘Y受体拮抗剂，例如：
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(苯甲基)-2-萘]氨基]甲基]4-环己基]甲基]2-萘磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(苯甲基)-2-萘]氨基]-5-戊基]2-萘磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(3-甲基吡啶)-2-萘]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-萘磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-氟-1-(苯甲基)-2-萘]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-氟苯磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-氟-1-苯基-2-萘]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]2-萘磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(1-丙烯-3-基)-2-萘]氨基]甲基]4-环己基]甲基]苯磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(3-羟基丙基)-2-萘]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]苯磺胺；
rac-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1，2，3，4-四氢-6-甲氧-1-(n-丙基)-2-萘]氨基]甲基]-4-环己基]甲基]苯磺胺。
参考文献：美国专利No.6,140,354。
4-苯基-1，4-二氢嘧啶衍生物Y受体拮抗剂：
参考文献：美国专利No.5,889,016。
哌啶衍生物二氢嘧啶Y受体拮抗剂：
4-二氢-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-羟基-4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1.4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-cyano-4-苯基哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-萘-1-基哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
4-[3-[[[[3-[4-(1，1’-二苯基-3-基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(苯甲基)-哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
4-[3-[[[[3-(4-环己基-1-哌啶)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-羟基-4-(2-苯氧基苯基)-1-哌啶]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(4-苯基-1-哌啶)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，乙基甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[(4-苯甲基)-1-哌啶]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，乙基甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[3-[4-羟基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，乙基甲酯；
1.4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-羟基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-基丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，乙基甲酯；
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶]-丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[2-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]乙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯氢氯化物；
1，4-二氢-4-[3-[[[[4-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丁基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯氢氯化物；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丙基]甲胺]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯氢氯化物；
4-二氢-4-[3-[[[[3-[1，2，3，6-四氢-4-(3-甲氧苯基)嘧啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-d i甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-(1，2，3，6-四氢-4-苯基嘧啶-1-基)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[1，2，3，6-四氢-4-(3-羟基苯基)嘧啶]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[1，2，3，6-四氢-4-(1-萘)-1-嘧啶基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[3-(4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-丙基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1.4-二氢-4-[3-[[4-(4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-丁基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[5-(4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-戊基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[6-(4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-己基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-戊基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[5-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧-1-戊基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[4-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丁基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)-1-哌啶]丙基]氧基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯氢氯化物；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-甲氧苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[4-萘哌啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
4-[3-[[[[3-(4-环己基-1-哌啶)丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[[3-[1，2，3，6-四氢-4-(3-甲氧苯基)嘧啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯；
1，4-二氢-4-[3-[[[3-[1，2，3，6-四氢-4-(1-萘)嘧啶-1-基]丙基]氨基]羰基]氨基]苯基-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二甲酯。
参考文献：美国专利No.5.668.151。
如本文所揭示，当给予人体时，发现PYY能降低食欲。当以餐后生理剂量被人体摄入时PYY3-36能显著地降低食欲，并将12小时的食物摄入量降低三分之一，甚至将24小时的食物摄入量降低三分之一。这种作用本身及其持续时间之长令人惊奇和出乎预料，因为此激素从循环系统中清除后许多小时它们仍起作用。生理水平的该肽产生的效应之强表明PYY在体内参与了调节摄食行为。
如本文所揭示，PYY 3-36外周给药被大鼠摄入时，引起大鼠下丘脑弓状核内c-fos免疫活力升高以及下丘脑神经肽Y(NPY)mRNA水平下降。而且，电生理研究显示，PYY3-36抑制了NPY神经末梢的突触活动，从而激活POMC神经元，已知该神经元接受抑制性NPY突触输入信号。
不受理论的束缚，这些结果显示肠激素PYY3-36能通过神经肽Y的Y2受体起作用。此推测得到以下观察的支持：当PYY3-36给予神经肽Y的Y2受体缺失的小鼠(Y2R基因敲除的小鼠)时，未观察到摄食抑制。PYY3-36给予Y2R基因敲除小鼠同窝出生的野生型小鼠时，完全有效地抑制了摄食。
因此，描述了一条新的抑制饭后摄食的肠—脑信号通路。不受理论的束缚，此天然的信号通路包括PYY从肠道中被释放，并转变成起着脑内神经肽Y的Y2受体(NPY Y2受体)激动剂作用的PYY3-36。NPY Y2受体作为抑制性突触前受体，能减少神经肽Y的释放，而神经肽Y是最强的摄食刺激剂，同时也作用于厌食性黑素皮质系统，NPY Y2受体活动的结果抑制了食欲和减少食物摄入。PYY3-36的作用可能出现在下丘脑弓状核内，但也可能在其他区域。
所得结果显示，PYY3-36，一种存在于血液循环中的肠激素，在生理浓度时可以抑制食欲，而且抑制效应在该激素从血液中清除数小时后依然可观察到。该效应在所有测试的动物中都观测到，包括小鼠，大鼠和人。此循环性肠激素看来是通过下丘脑回路发生作用的。PYY3-36长效作用的可能机制是脑内食欲调节激素合成所必需的信使RNA的减少，特别是下丘脑NPY mRNA的减少。
以下通过非限制性实施例说明本发明。
实施例
实施例1
材料与方法：
POMC-EGFP转基因小鼠的产生：EGFP表达盒包括其自身的Kozak共有翻译起始位点，和指导mRNA 3’末端正确剪切的EGFP编码区下游的SV40聚腺苷酸信号。将EGFP表达盒用标准方法插入到小鼠Pomc基因组克隆的外显子2的5’非翻译区中，此克隆具有13kb的5’侧翼序列和2kb的3’侧翼序列(Young et al.，J Neurosci 18，6631-40，1998)。如描述的那样(Young et al.，J Neurosci 18，6631-40，1998)，通过显微注射将该基因注射到C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories)的单细胞期胚泡原核中。产生一转基因鼠并与野生型C57BL/6J小鼠交配，产生N1代半合子小鼠。此外，也培育出了以及该转基因的N2代和后几代纯合子小鼠。该品系小鼠可繁殖，生长和发育正常。
免疫荧光和GFP共定位：
将麻醉后小鼠用4％多聚甲醛心脏灌流，用振动切片机切成脑片用于免疫荧光和GFP的共定位实验。抗血清一抗及其最终稀释比(体积比)为：兔抗β-内啡肽，1∶2500v/v；兔抗NPY，1∶25,000v/v(Alanex Corp.)；兔抗ATCH，1∶2000v/v；以及鼠抗TH，1∶1000v/v(Incstar)。切片清洗后，依次与10mg/ml的生物素偶联的马抗鼠或马抗兔IgG(Vector Laboratories)，然后与1∶500v/v稀释的Cy-3偶联的链霉亲和素(JacksonImmunoresearch Laboratories)一起温育。在FITC及RITC两组滤光片下用Zeiss Axioscop显微镜拍摄显微图象(Chroma技术公司)。
电生理学(实施例2)：取4周龄POMC-EGFP雄性小鼠的ARC，切成200μm厚的冠状脑片，置于35℃，95％O2和5％CO2饱和的Krebs溶液中，[NaCl，126；KCl，2.5；MgCl2，1.2；CaCl2.2H2O，2.4；NaH2PO4.H2O，1.2；NaHCO3，21.4；Glucose，11.1](mM)，孵育1小时并作记录。记录时采用上述溶液，35℃，通过Axioskep FS2(Zeiss)标准红外光和FITC滤光片，进行溶射荧光记录(图1C)。在Axopatch 1D放大器(Axon公司)上用Clampex7(Axon公司)对所见荧光细胞进行全细胞记录。用Powerlab系统(AD Iwstruments.MoumtainView.CA)用膜活动检测程序可记录静息膜电势，在所示时间把药物加到外液中，Kreb溶液处理的静息膜电势可稳定维持近1小时。Met-Enk电流的电流-电压曲线(I-V曲线)可由阶跃式的刺激得到，即保持电压为-60mV，然后给予-125mV到-50mV的40ms的阶跃式方波刺激，每两个阶跃电压间隔2秒。加入Met Enk后重复实验，两种I-V曲线的差值净电流不同。用含6.5mM K+的Krebs液替换上述外液后重复实验。确定突触后莱普亭碱电流的I-V相关性，是通过加入100nM莱普亭碱前后10分钟，分别用慢斜坡电压刺激(以每秒5mV的速度从-100mV到-20mV)得到的。用含CsCl的电极内液[CsCl，140；Hepes，10；MgCl2，5；Bapta，1；(Mg)-ATP，5；(Na)GTP，0.3](mM)记录γ氨基丁酸能神经元的抑制性突触后电流(IPSCs)。在未经处理的脑片上可见微小IPSCs及大幅度IPSCs(可能为多突触产生的)，后者可被1μM TTX消除。如图所示，加药前后控制电压均维持在-50mV，每次记录时间为2秒，每4秒记录一次。用Axograph 4(Axon公司)分析微小突触后电流。通过电流的衰减常数来区分IPSCs和兴奋性突触后电流(EPSCs)，加入100μM印防已毒素(picrotoxin)可阻断所有的IPSCs。POMC神经元受到低幅的EPSC但其频率不受上述处理影响。
免疫染色的光学和电子显微镜检查：采用不同颜色的二氨基联苯胺(DAB)色素原按照发表的方案(Horvath等Nearoscieuce 51，391-9.1992)在固定的小鼠下丘脑上进行NPY和POMC的免疫细胞化学检查。对于电镜，用ABC Elite试剂盒(Vector Laboratories)和DAB反应预先包埋免疫染色&内啡肽，然后用免搞GABA，1∶1000V/V和偶联峰抗免IgG或绵羊抗NPY的金颗粒(10um)以及偶联山羊抗绵羊IgG的金颗粒(25um)进行包埋后GABA和NPY的标记。最后用饱和乙酸脲(10分钟)和柠檬酸铅(20-30分钟)染色反衬切片，用Philips CM-10电镜检查。
动物：7-8周龄，雄性Wistar大鼠(200-250g)(Charles River实验室，英国)，饲养在控制温度(21-23℃)和光照(7:00-19:00)条件下，自由饮水和摄食(RM1配方食谱；SDS公司，Witham，英国)。弓状核和室旁核插管和注射的方法如前所述(Glaumet al.，Mol.Pharmacol.50，230-5，1996；Lee et al.，J.Physiol(Lond)515，439-52；1999；Shiraishi et al.，Nu三tion 15，576-9，1999)。在每次实验结束后，通过组织学鉴定插管位置是否正确(Glaum et al.，Mol.Pharmacol 50，230-5，1996；Lee et al.，J.Physiol(Lond)515，439-52，1999；Shiraishi et al.，Nu三tion 15，576-9，1999)。所有动物处理程序获British HomeOfficeAnimals法案(实验程序)认可。所有对禁食动物的注射在早上8:00-9:00完成；而黑暗阶段的注射在关灯后立即进行。
将5-6周龄雄性Pomc-EGFP小鼠用于上述实验。通过Cre-Lox P介导的重组产生Y2r缺失的小鼠，重组导致小鼠生殖系统中的Y2受体的全部编码区缺失，除所有Y2R小鼠与基因背景为C57/B16-129SVJ小鼠混合饲养。8-12周龄雄性小鼠(20-30g)置于控制温度(21-23℃)和光照(7:00-19:00)条件下，自由饮水和摄食(Gordon’s SpecialityStock feeds)。所有实验在光照早期7:00-8:00完成。
腹内注射：在实验前两天，给实验鼠腹膜内注射0.5mL生理盐水使其适应静脉注射。腹膜内注射PYY3-36或生理盐水(大鼠，500μl；小鼠，100μL)。
电生理学研究：将Pomc-EGFP小鼠的下丘脑切成180μm厚的冠状脑片，对POMC神经元进行全细胞膜片夹记录(Cowley et al.，Nature 411，480-484，2001)。在电极中灌注细胞外液，在记录的全过程中保持3-5Mohm的封接电阻，进行“松散细胞附着”记录。用微分析程序分析发放频率(MiniAnalysis，Jaejin Software，NJ)。该系统中采用的载体对照证实了神经肽的电生理反应(Cowley et al.，Nature 411，480-484，2001)。用ANOVA，Neuman-Keuls Pothoc比较和Wilcoxon秩和检验分析数据。
下丘脑的移植：雄性Wistar大鼠断头处死，快速取出整个大脑。腹侧朝上，用据动式切片机切成1.7mm的脑片(Biorad，Microfield Scientifc Ltd.，Devon，UK)。取近基部包含PVN和ARC的脑片，立即放入37℃，1mL人造脑脊液(aCSF)(Kim et al.，J.Clin.Invest.105，1005-11，2000)中。用95％O2and 5％CO237℃通气平衡2小时，60分钟时更换aCSF一次。下丘脑切片在600μL aCSF中孵育45分钟后，在含50nM Y2A的600μL aCSF中孵育。最后，在56mM KCl中孵育45分钟证实组织存活力；用Na+代替K+保持等渗。将每次孵育后的aCSF取出冻存于-20℃，用于放射免疫试验检测NPY和αMSH的含量。
C-fos的表达：
在静脉注射PYY3-36(5μg/100g)或生理盐水两小时以后，采用标准的免疫组化方法(Hoffman et al.，Front.Neuroendocrinol.14，173-213，1993)，检测成年Wistar大鼠和Pomc-EGFP小鼠的C-fos表达。积累每组5只小鼠和3只大鼠的数据。计数5只Pomc-EGFP小鼠的解剖学相匹配的弓状核切片(Franklin et al.，The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates，Academic Press，San Diego，1997)，并用Leica TSC共聚焦显微镜拍照(Grove et al.，Neuroscience 100，731-40，2000)。
RNA酶保护试验(RPA)：从下丘脑提取总RNA(三zol，Gibco)，用5μg RNA和NPY、αMSH andβ肌动蛋白(内参)的特异探针进行RPA(RPAIII试剂盒，Ambion)。根据各神经肽与β肌动蛋白mRNA的光密度比计算各神经肽含量。神经肽mRNA表达水平与生理盐水对照组相关(均值±标准差n＝4每组)。统计学分析采用ANOVA，Bonferroniposthoc检测。
胞浆分析：用商品化放射免疫(RIA)试剂盒测定人的莱普亭碱含量(Linco Research，USA)。所有其他胞浆激素含量用内部的RIA试剂盒测定(Tarling et al.，Intensive Care Med.23，256-260，1997)。葡萄糖浓度用YSI 2300STAT分析仪测定(Yellow Springs Instruments Inc.，Ohio，USA)。胞浆对乙酰胺基酚水平通过酶联比色试验测定(Olympus AU600 analyzer)。
人体实验：PYY3-36购于Bachem(Califomia，USA)。检测热原质的阿米巴样细胞裂解物试验为阴性，表明培养用的肽无菌。研究的伦理学得到地方伦理研究委员会的认同(project registration 2001/6094)，所有的研究方法都依照赫尔辛基声明中的原则进行。受治对象都签了同意书。
每个受治对象接受两次实验时间至少间隔一星期。志愿者填写每次输液前3天，和输液后24小时的食物日志。所有受治对象被要求从每次实验前一天晚上20:00点开始禁食，只可以喝水。实验当天，受治对象在8:30到达，插管后休息30分钟。每30分钟收集血样到含5,000Kallikrein抑制单位(0.2ml)抑蛋白肽酶(aprotiuin Bayer)的肝素化试管中，离心。分离胞浆冻存于-70C。直到分析以随机双盲交互设计，受治对象被输入生理盐水或0.8pmol/kg1.min-1PYY3-36。90分钟(总输注72pmol)。输液结束两小时后，给予受治对象过量自助餐(Edwards et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.281，E155-E166，2001)以满足全部食欲。称重餐前和餐后的食物和水，计算摄入的热量。根据视觉模拟评分(VAS.Visual analogue scores)给食欲分等级，表示为实验结束时的最高正作用和负作用等级。(Raben et al.，Br.J.Nutr.73，517-30，1995)。用VAS评估饥饿、过饱、满足、预期的食物消耗和恶心。生理盐水和PYY3-36输注后的热量摄入用配对t检验比较。而餐后反应曲线作ANOVA比较，(采用时间和处理作为因素的重复配对检测)。
能量消耗的测定：在给处理对照组鼠注射PYY以后，用OXYMAX系统测定PYY对能量消耗的作用。此系统还采用注射生理盐水后的鼠作为对照组。该仪器可测量氧气的消耗和CO2的产生，机体摄入氧气产生CO2的效率可作为热量或代谢效率的一个可靠指数。类似的系统也用人类志愿者。
实施例2
弓状核中的神经网络
产生在Pomc基因组序列的转录控制下，能表达绿荧光蛋白的转基因子鼠品系(EGFPClontech)，该基因组序列包括弓状核神经元表达所需的-13kb和-2kb之间的一个区域(Young et al.，J Neurosci 18，6631-40，1998)(图.1a)。在POMC表达的两个CNS区域可见明亮绿色荧光(509nm)：ARC和孤束的细胞核。在紫外光(450-480mm)激发下，可清楚区分POMC神经元与毗邻的无荧光抑经元，后者在红外下可见。免疫荧光双标表明在ARC区域内99％以上的EGFP与POMC肽共定位于细胞(图1C)。酪胺酸羟化酶(TH)和NPY染色的末梢在表达EGFP的POMC神经元上位置相邻，但没有证据显示酪胺酸羟化酶或NPY与EGFP的免疫反应共同定位。对冠状面下丘脑切片的荧光细胞总计数表明有3148±62(平均值±标准差：n＝3)个POMC-EGFP神经元分布在整个ARC区域(Franklin et al.，TheMouse Brain in Stereotaxic Coordinates，Academic Press，San Diego，1997)(图.1d)。POMC神经元在小鼠中主要分布在ARC中部及腹侧；而在大鼠中则主要存在于侧面。
下丘脑切片中的POMC-EGFP神经元的静息膜电势为-40到-45mV，显示有频繁的自发动作电势。非选择性类鸦片激动剂(蛋氨酸-脑啡肽，Met-Enk：30μM；Sigma)会造成POMC-EGFP神经元(n＝10)快速(35-40s)而可逆的膜电势超极化(10-20mv)，并阻碍自发动作电势的产生(图2a)。在正常(2.5wMk+)Krebs缓冲系统中，内向整流的类鸦片电流的逆电势约为-90mV，而在6.5mM K+的Krebs中，该逆电势上升到-60mV(n＝3，图2b)。μ类鸦片受体(MOP-R)拮抗剂CTAP(1μM；Phoenix Pharmaceuticals)完全阻断POMC细胞中Met-Enk引发的电流(n＝3，图2c)。这些特征表明类鸦片电流是由于鸦片受体(MOP-R)的激活G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK)增加了离子的电导率(Kelly etal.，Neuroendocrinology 52，268-75，1990)。在EGFP标记的POMC神经元上可记录到类似于豚鼠(Kelly et al.，Neuroendocrinology 52，268-75，1990)或小鼠中的类鸦片电流反应(Slugg et al.，Neuroendocrinology 72，208-17，2000)。记录后免疫组化方法鉴定到POMC细胞，表明EGFP转基因的表达不能补偿受体的表达或它们与POMC神经之中和第二信使系统不结合。
此后，研究了切片中莱普亭碱(Leptin)对已鉴定的POMC细胞的直接作用。0.1-100nM莱普亭碱以浓度反应方式在2-10分钟之内将77个POMC细胞中的72个去极化至3-30mV(图3a，平均值±标准误差100nM莱普亭碱去极化＝9.7±1.2mV，n＝45)，(图3b)。有两种成分与去极化有关，但没有一个在40分钟内完全逆转。其一，去极化是由于一种小的内向电流所致，此电流在-20mV处逆转(图3C)，表明有非特异阳离子通道的参与(Powis et al.，Am J Physiol 274，R1468-72，1998)。其二，莱普亭碱处理降低了GABA能对POMC细胞的音调。在POMC细胞中可见GABA能抑制性突触后电流(IPSCs)，100nM莱普亭碱可降低15个细胞中5个细胞的频率约25％(图3d)，表明莱普亭碱作用于突触前降低GABA的释放(莱普亭碱对15个POMC细胞中10个的IPSC没有作用)。对抑制型突触后电流(IPSC)频率的作用有类似于对膜电势作用的延迟现象。于是，莱普亭碱不仅仅对POMC神经元去极化，还作用于GABA能神经末梢，减少对POMC种经元GABA释放，从而使POMC神经元采取理加去极化的静息电势。莱普亭碱对POMC细胞的持续去极化作用是特异性的，因为莱普亭碱对测试的13个毗邻的非荧光细胞中的5个都没有作用(图3e)，而它可以超极化5个(图3f)和去极化3个ARC区域的非POMC神经元。这里所报道的莱普亭碱的电生理作用与其生物学活性是一致的；leptin可通过激活POMC神经元，快速引起α-MSH从大鼠下丘脑释放(Kim et al.，J Clin Invest 105，1005-11，2000)。
根据早期关于莱普亭碱引起神经元超极化的报道(Glaum et al.，Mol Pharmacol50，230-5，1996；Spanswick et al.，Nature 390，521-5，1997)，以及GABA、NPY在ARC神经元亚群中的共同分布(Horvath et al.，Brain Res 756，283-6，1997)，我们猜想莱普亭碱超极化直接支配POMC神经元的NPY/GABA细胞，进而减少GABA能神经元对POMC细胞的支配。莱普亭碱和NPYY2受体在ARC区域的NPY神经元上均有表达(Hakansson et al.，J Neurosci 18，559-72，1998；Broberger et al.，Neuroendocrinology 66，393-408，1997)。而且，激活Y2受体可抑制NPY神经元释放NPY(King et al.，J Neurochem73，641-6，1999)，推测也可以减少NPY/GABA末梢上的GABA释放。这是另一种独立莱普亭碱的药理学方法，用于检验假设的GABA能NPY神经元对POMC神经元的支配。实际上，在12个被检测的POMC神经元中，NPY(100nM；Bachem)在3分钟内减少GABA能抑制性突触后电流的频率约55％(图4a)。在TTX存在时，NPY和莱普亭碱仍能抑制抑制性突触后电流(分别为6个细胞中6个及5个细胞中3个)，表明部分对IPSCs的抑制作用通过突触前神经末梢。POMC神经元表达NPY Y1受体(Broberger et al.，Neuroendocrinology66，393-408，1997)，和NPY也超极化所有测试的POMC神经元，平均值为9±6mV(n＝3)。
最近测试到MC3-R激动剂D-Trp8-γMSH高选择性(Grieco et al.，J Med Chem 43，4998-5002，2000)作用于局部GABA的释放，该药理学实验证实对POMC神经元的GABA能支配起源于NPY/GABA神经末梢。4个POMC神经元有3个记录到D-Trp8-γMSH(7nM)提高了GABA能IPSCs(280±90％)的发放频率(图4b)。只对一个细胞没有此作用。MC3-R激活的促进作用，与NPY和莱普亭碱的抑制作用一起，表明NPY/GABA突触对POMC神经元的作用是动态变化的，同时指出此突触在调节ARC区域内信号流通中有重要作用。在15个测试的POMC神经元中有9个也被D-Trp8-γMSH(7nM)超极化(-5.5±2.4mV)并且降低了动作电势的发放频率(图4c)；其余细胞对D-Trp8-γMSH没有显著反应。这些作用可能是由于释放到POMC神经元上的GABA增加所引起，或由D-Trp8-γMSH对POMC神经元的额外突触后作用所引起，近半数的POMC神经元表达MC3-R(Bagnol et al.，J Neurosci(Online)19，RC26，1999)。因此，MC3-R以类似的自身受体的方式作用于POMC神经元上的MOP-Rs，在对升高的POMC肽刺激的POMC神经元活动。
为进一步确定POMC神经元中的IPSCs受到NPY/GABA细胞的局部支配，采用光学和电子显微镜进行了多标记免疫组化分析。虽然NPY(Csiffary et al.，Brain Res 506，215-22，1990)和GABA(Horvath et al.，Neuroscience 51，391-9，1992)单独对POMC神经元的支配已有报道，尚未证明在POMC神经元上形成突触的神经末梢中NPY和GABA的共同分布。在小鼠脑内，检测到NPY轴突末梢对POMC神经元的密集支配，与大鼠类似(Csiffary et al.，Brain Res 506，215-22，1990)(图4d)。在所分析的所有15个ARC区POMC神经元中，电子显微镜NPY和GABA在轴突末梢的共表达，同时显示了这些终末与神经元核周的突触(典型范例，图4e)。
一个调节此通路的详细模型显示了莱普亭碱在ARC区中作用的双重机制：NPY/GABA和POMC神经元之间的相互作用，与类鸦片肽和黑素皮质肽及NPY的自身调节性反馈(图4f)。在这个模型中，莱普亭碱直接去极化POMC神经元，同时超极化NPY/GABA神经元胞体，并减弱NPY/GABA末梢的释放。GABA释放的减弱去除了POMC神经元的抑制，导致POMC神经元的激活、动作电势发放频率的增加。
实施例3
PYY给药抑制食物摄取
下丘脑弓状核的开胃的NPY和厌食α-促黑皮质素激素(α-MSH)系统参与了对食欲的中枢调节(Schwartz et al.，Nature 404，661-671，2000)。然而直接将进食消化信号传递到下丘脑—摄食回路的可能性机制仍然不清楚。PYY3-36是一种肠来源的激素，它在就餐后随着卡路里摄入量的增加而增加释放(Pedersen-Bjergaard et al.，Scand.J.Clin.Lab.Invest.56，497-503，1996)。研究了PYY3-36外周给药对进食的作用。
自由进食的大鼠在黑暗期(dark-phase)前腹膜内注射PYY3-36，显著降低了随后的食物摄入量(图5a)。禁食大鼠腹膜内注射后，类似的摄食抑制现象持续了24小时(图5b)。腹膜内注射PYY3-36后血浆中PYY3-36水平的时间曲线表明注射15分钟后PYY3-36达到峰值，这是餐后PYY3-36的正常范围内(腹膜内注射0.3μg/100g 15分钟后的PYY3-36峰值为＝99.3±10.4pmol/l，餐后峰值水平＝112.1±7.8pmol/l，n＝8-10只大鼠/每组)，提示PYY3-36的生理浓度能抑制摄食。PYY3-36不影响胃排空(食物消化3小时后胃内残余的食物百分比：PYY3-36＝36±1.9％，生理盐水＝37.4±1.0％n＝12)(Barrachina et al.，Am.J.Physiol.272，R1007-11，1997)。腹膜内注射PYY3-36每天2次连续7天降低了累计食物摄入量(7天累计食物摄入量：PYY3-36＝187.6±2.7g，盐水对照，＝206.8±2.3，n＝8/每组，P＜0.0001)并减少体重增加量(图5d)(PYY3-36＝48.2±1.3g，生理盐水＝58.7±1.9，n＝8/每组，P＜0.002)。
实施例4
PYY给药影响c-fos表达
为调查下丘脑通路是否参与了摄食抑制，腹膜内单次注射PYY3-36后检测了对重要的摄食控制中心弓状核中c-fos的表达(Schwartz et al.，Nature 404，661-671，2000；Cowley et al.，Nature 411，480-484，2001)。大鼠弓状核侧面c-fos阳性细胞数增加了2倍(PYY3-36＝168±2，生理盐水＝82.7±5，n＝3，P＜0.0001)。同样地，Pomc-EGFP转基因小鼠(Cowley et al.，Nature 411，480-484，2001)，与注射生理盐水的对照(图6a)比，腹膜内注射PYY3-36导致c-fos阳性弓状核细胞数增加了1.8倍(图6b)(PYY3-36＝250±40，生理盐水＝137±15，n＝5，P＜0.05)。腹膜内注射PYY3-36导致表达c-fos的POMC神经元比例增加了2.6倍(PYY3-36＝20.4±2.9％，生理盐水＝8±1.4％，n＝5，P＜0.006)(图6c，6d)。
这些观察提示PYY3-36可能通过弓状核起作用。因此，研究了PYY3-36的行为及其对下丘脑中NPY和POMC回路的作用。考虑到PYY3-36外周给药后有对摄食的持续抑制和对体重增加的影响，用RNA酶保护试验测定了下丘脑中Pomc和Npy的信使RNA(mRNA)水平。与注射生理盐水的对照动物相比，腹膜内注射PYY3-366小时后观察到Npy mRNA水平显著下降(生理盐水＝17.3±2.0，PYY3-36＝8.8±1.0，相对光密度单位，P＜0.02)。PomcmRNA水平没有显著上升。
实施例5
Y2受体
PYY3-36与NPY有70％的氨基酸序列相同，并通过NPY受体起作用(Soderberg et al.，J.Neurochem.75，908-18，2000)。Y2R是推定的抑制性突触前受体，在弓状核NPY神经元上高表达(Broberger et al.，Neuroendocrinology 66，393-408，1997)，在邻近的POMC神经元上不表达。PYY3-36是Y2受体的高亲和力激动剂(Grandt et al.，Regul.Pept.51，151-159，1994)。推测外周注射PYY3-36抑制食物摄取是通过弓状核中的Y2R，已知弓状核区能直接接触循环性激素(Kalra et al.，Endocr.Rev.20，68-100，1999)。
为研究此推测，将PYY3-36直接注射到弓状核中(Kim et al.，Diabetes 49，177-82，2000)。禁食24小时的大鼠注射剂量低至100fmol，食物摄入仍显著减少(图7a)，，结果类似于腹膜内注射PYY3-36所致的抑制。为确定这些作用是否通过Y2R，采用了Y2R的选择性激动剂(Potter et al.，Eur.J.Pharmacol.267，253-262，1994)，N-acet基(Leu28，Leu31)NPY(24-36)[Y2A]。它的亲和力通过用表达NPY Y1，Y2和Y5受体(Y2 IC50＝1.3±0.2nM，Y1 IC50＞5000nM，Y5 IC50＞5000nM)的细胞系做的受体结合实验得到证实(Small et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94，11686-91，1997)。预先禁食24小时的大鼠弓状核内注射Y2A，以剂量依赖性(100fmol-1nmol)方式抑制了食物摄入(注射2小时后的食物摄入量，0.1nmol Y2A＝6.2±0.5g，生理盐水＝8.2±0.6g，n＝8/每组，P＜0.05)。
为验证这种作用的解剖学特异性，将Y2A(100fmol-1nmol)注射入禁食24小时大鼠的室旁核(PVN)(Kim et al.，J.Clin.Invest.105，1005-11，2000)，发现摄食量没有改变(注射生理盐水2小时后＝8.3±0.4g，注射0.1nmol Y2A 2小时后＝8.0±0.6g，n＝8每组)。为进一步确定Y2R在PYY3-36外周给药引起的摄食抑制中的作用，测定了PYY3-36对Y2R缺失小鼠和同窝出生对照小鼠的作用。PYY3-36以剂量反应方式抑制雄性禁食野生型小鼠的日间摄食，但不抑制雄性禁食Y2R缺失小鼠的食物摄入(图7b，7c)。禁食后食物摄入量的测定表明，与同窝出生对照小鼠相比，Y2R缺失小鼠在2，4和24小时摄食量显著增加(24小时累计摄食量；Y2R缺失小鼠＝7.1±0.48g，野生型小鼠＝5.3±0.7g，n＝8每组，P＜0.05)。
测定了PYY3-36和Y2A给药后下丘脑POMC神经元的电生理反应。这些神经元的鉴定采用具有POMC神经元中靶向表达绿色荧光蛋白的小鼠(Cowley et al.，Nature 411，480-484，2001)。PYY3-36去除了POMC神经元的抑制，导致所检测的22个POMC神经元中19个显著去极化(图8a插页)(10.3±2.1mV去极化，n＝22，P＜0.0003)。用Y2A也观察到类似的去极化(8.7±1.8mV去极化，n＝9，P＜0.002)。PYY3-36引起的去极化激起了POMC神经元动作电势频率的显著增加(图8a)(比对照增加93％，P＜0.05，n＝22)。在全细胞模式下，PYY3-36的作用有时在冲蚀时被逆转，但这仅在长潜伏期(30分钟)后。莱普亭碱对这些神经元引起的类似冲蚀也被观察到。
为排除细胞衰败或封接电阻失效的影响，测定了PYY3-36在“松散细胞附着”(或细胞外的)构形中的作用。PYY3-36引起POMC神经元松散细胞附着记录中动作电势发放频率可逆性5倍上升(图8b)。发放速率的这种上升伴随着与PYY3-36降低所有13个测试的POMC神经元的抑制性突触后电流(IPSCs)频率(图8c)(降低量51.9±9.2％，n＝13，P＜0.0001)同样的潜伏期，表明POMC神经元上GABA释放频率的降低。令人感兴趣的是，尽管IPSCs的继续抑制，POMC神经元的发放频率回到基底水平。对IPSC频率的类似作用用Y2A(降低量44.4±9.3％，n＝8，P＜0.004)时也观察到，提示此作用是经过Y2R的。PYY3-36(25nM)引起了弓状核中未鉴定但推测含有NPY的非POMC神经元的超极化(5.2±1.16mV，P＜0.004，n＝5)。NPY神经元对POMC神经元有兴奋性GABA能抑制(Cowley et al.，Nature411，480-484，2001)，这些结果提示PYY3-36的作用通过抑制性NPY神经元，从而降低GABA能兴轩并随后去除POMC神经元的抑制。Y2A对多肽分泌的作用还用下丘脑移植实验测定(Kim et al.，J.Clin.Invest.105，1005-11，2000)。Y2A显著降低了NPY释放，伴随移植下丘脑α-MSH释放量的升高(图8d和4e)。综合起来，这些观察提示PYY3-36可调节弓状核中的NPY和黑素皮质系统。
实施例6
人体研究
因为黑素皮质系统在人体中的重要性(Barsh et al.，Nature 404，644-651，2000)，以及在啮齿动物中观察到的PYY3-36对摄食和体重变化的深刻影响，研究了PYY3-36对人的食欲和食物摄入的影响。在双盲安慰剂对照的交叉研究(double-blind placebocontrolled crossover study)中，给12名不肥胖的健康禁食志愿者(6名男子和6名女子，平均年龄26.7±0.7岁，BMI＝24.6±0.94kg.m-2)输注入PYY3-36(0.8pmol.kg-1.min-1)或者生理盐水。
PYY3-36输注过程中，PYY3-36血浆浓度从平均基础浓度8.3±1.0pM上升到43.5±3pM，模拟了餐后水平(Pedersen-Bjergaard et al.，Scand.J.Clin.Lab.Invest.56，497-503，1996；Adrian et al.，Gastroenterology 89，1070-1077，1985)。输注后30分钟内，PYY3-36浓度回到基础水平。PYY3-36输注导致饥饿评分值(hunger scores)显著下降(Rabenet al.，Br.J.Nutr.73，517-30，1995)(图9c)，但睡眠或恶心平分值没有下降。输注结束2小时后的自助餐中，输注PYY3-36的卡路里摄入量比输注生理盐水的对照减少了三分之一(36±7.4％，p＜0.0001)(图9a)(Tarling et al.，Intensive Care Med.23，256-260，1997)。志愿者报告对液体摄入无影响，饱胀感或恶心感觉无差异。用对乙酰胺基酚吸收方法(Edwards et al.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.281，E155-E166，2001；Tarling et al.，Intensive Care Med 23，256-260，1997)评价PYY3-36给药对胃排空没有影响，对血浆葡萄糖，血浆莱普亭碱，GLP-1或胰岛素也没有影响。对每日饮食记录的分析揭示PYY3-36输注后的12小时内食物摄入有显著抑制(生理盐水＝2205±243 kcal，PYY3-36＝1474±207kcal)。然而在12～24小时内两组之间的食物摄入量事实上是相同的。总的来说，PYY3-36输注后24小时内累计卡路里摄入量下降了33％(图9b)。这些发现表明，比拟餐后水平的PYY3-36输注量导致了人体食欲和食物摄入的显著抑制。
在其它附加的研究中，2组健康的实验对象(n＝12/每组，6名男子和6名女子)，其中一组体挭质量指数(BMI)增加(平均值＝32.73+/-0.93kg/m2)，另一组BMI低(平均值＝20.49+/-2.05kg/m2)，接受了中间间隔至少1周的两次实验。每次实验前一天晚上20:00开始，所有受治对象禁食，只饮用水。每次实验那天，对象们08:30到达，接受插管，实验程序开始前放松30分钟。以随机双盲交叉设计下，给受治对象输注生理盐水，或者输注0.8pmol/kgl.min-1 PYY3-3690分钟。输液结束2小时后，给予受治对象过量的自助餐，满足所有人的食欲。称重餐前餐后的食物和水量，并计算了卡路里摄入量。输注生理盐水和PYY3-36后的卡路里摄入量进行配对与检验比较(p＜0.001)。无论超重组还是消瘦组，输注PYY3-36后的卡路里摄入值与输注生理盐水后的卡路里摄入值有显著差别。超重组有28.8+/-4.3％的降低，消瘦组有31.1+/-4.4％的降低。然而，超重组的降低量与消瘦组的降低量之间没有显著差别。这些发现表明，比拟餐后水平的PYY3-36输注量导致了超重者和消瘦者食欲和食物摄入的显著抑制。
不受理论的束缚，弓状核中的细胞能查觉循环性外周饱感信号，并将这些信号传递到其他的大脑区域(Butler et al.，Nature Neuroscience 4，605-611，2001)。莱普亭碱能调整POMC和NPY弓状核神经元活动的观察发现支持这一观点(Cowley et al.，Nature411，480-484，2001)。本文公开的结果表明，通过电生理和下丘脑外植体研究，肠激素PYY3-36能直接影响下丘脑回路，导致POMC和NPY活动的协调变化。这里显示的结果表明，ARC中的NPY神经元并未受到血脑屏障的保护，因此可接触到血循环中的分子。而且，PYY3-36直接给药此大脑区域可降低食物摄入。
本文公开的数据表明，餐后水平的PYY3-36能抑制在一种以上哺乳动物(例如，啮齿类和人)的食物摄入达12小时，从而显示了它在调节食物摄入中的作用。这个作用可描述为一种长时作用，比如超过几个小时的时间(例如，至少2，3，4，8，或12小时，或从大约2小时到大约15小时)。这与以前确定的肠来源的“短时”饱感信号，例如胆囊收缩素(Schwartz et al.，Nature 404，661-671，2000；Moran，Nu三tion 16，858-865，2000)，相反其效应是相对短时间的(例如大约1～4小时)。
PYY3-36不能抑制Y2R缺失小鼠食物摄入提供了证据，表明PYY3-36通过Y2R依赖的机制减少食物摄入。本文公开的结果提示，在摄食调节中存在一条新的肠—下丘脑通路，包括餐后的PYY3-36作用于弓状核Y2R。这样，PYY及其模拟分子，如PYY3-36提供了治疗肥胖症的新型治疗制剂。
显然在不背离本发明所述思路的情况下可改变或修改所述的方法或组合物的精确细节。我们对落入以下权利要求的范围和思路的所有这类改进和变更提出权利要求。
序列表
<110>皇家学院创新有限公司
俄勒冈卫生科学大学
<120>饮食行为的改进
<130>PUKAI040198
<150>US60/324，406
<151>2001-09-24
<150>GB0200507.2
<151>2001-09-24
<150>US60/392，109
<151>2002-06-28
<160>335
<210>1
<211>36
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>1
Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>2
<211>36
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>2
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>3
<211>36
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>3
Ala Ser Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>4
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>4
000
1
<210>5
<211>36
<212>PRT
<213>鼠类(Rattus sp.)
<400>5
Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>6
<211>36
<212>PRT
<213>猪类(Sus sp.)
<400>6
Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>7
<211>36
<212>PRT
<213>豚鼠属(Cavia porcellus)
<400>7
Tyr Pro Ser Lys Pro Glu Ala Pro Gly Ser Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
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<210>8
<211>36
<212>PRT
<213>蛙类(Rana sp.)
<400>8
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<210>9
<211>36
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<213>Raja sp.
<400>9
Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Asp Asp Ala Ala Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>10
<211>36
<212>PRT
<213>角鲨类(Dogfish sp.)
<400>10
Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>11
<211>36
<212>PRT
<213>Lampetra sp.
<400>11
Phe Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Gly Asp Asn Ala Ser Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Lys Ala Ala Val Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>12
<211>36
<212>PRT
<213>Petromyzontidae gen.sp.
<400>12
Met Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Ser Pro Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Lys Tyr Met Leu Ala Val Arg Asn Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>13
<211>36
<212>PRT
<213>鼠类(Rattus sp.)
<400>13
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>14
<211>36
<212>PRT
<213>家兔(Oryctolagus cuniculus)
<400>14
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>15
<211>36
<212>PRT
<213>犬属(Canis familiaris)
<400>15
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>16
<211>36
<212>PRT
<213>猪类(Sus sp.)
<400>16
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>17
<211>36
<212>PRT
<213>牛(Bos taurus)
<400>17
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>18
<211>36
<212>PRT
<213>绵羊(Ovis aries)
<400>18
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Asp Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>19
<211>36
<212>PRT
<213>豚鼠属(Cavia porcellus)
<400>19
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>20
<211>36
<212>PRT
<213>鸟类(Avian)
<400>20
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Ser Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>21
<211>36
<212>PRT
<213>蛙类(Rana sp.)
<400>21
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>22
<211>36
<212>PRT
<213>鲫属(Carassius auratus)
<400>22
Tyr Pro Thr Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Gly Ala Pro Ala Glu Glu
1 5 10 15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>23
<211>36
<212>PRT
<213>角鲨类(Dogfish sp.)
<400>23
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Gly Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>24
<211>36
<212>PRT
<213>Lampetra sp.
<400>24
Pro Pro Asn Lys Pro Asp Ser Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ala Arg Tyr Leu Ser Ala Val Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
<210>25
<211>36
<212>PRT
<213>绵羊(Ovis aries)
<400>25
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>26
<211>36
<212>PRT
<213>猪类(Sus sp.)
<400>26
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>27
<211>36
<212>PRT
<213>犬属(Canis familiaris)
<400>27
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>28
<211>36
<212>PRT
<213>猫属(Felis catus)
<400>28
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>29
<211>36
<212>PRT
<213>牛(Bos taurus)
<400>29
Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>30
<211>36
<212>PRT
<213>鼠类(Rattus sp.)
<400>30
Ala Pro Leu Glu Pro Met Tyr Pro Gly Asp Tyr Ala Thr His Glu Gln
1 5 10 15
Arg Ala Gln Tyr Glu Thr Gln Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Thr Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>31
<211>36
<212>PRT
<213>实验室老鼠(Mus musculus)
<400>31
Ala Pro Leu Glu Pro Met Tyr Pro Gly Asp Tyr Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Met Ala Gln Tyr Glu Thr Gln Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Thr Leu Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Tyr
35
<210>32
<211>37
<212>PRT
<213>豚鼠属(Cavia porcellus)
<400>32
Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln
1 5 10 15
Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu
20 25 30
Thr Arg Pro Arg Tyr
35
<210>33
<211>36
<212>PRT
<213>Gallus gallus
<400>33
Gly Pro Ser Gln Pro Thr Tyr Pro Gly Asp Asp Ala Pro Val Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ile Arg Phe Tyr Asn Asp Leu Gln Gln Tyr Leu Asn Val Val Thr
20 25 30
Arg His Arg Tyr
35
<210>34
<211>36
<212>PRT
<213>短吻鳄类(Alligator sp.)
<400>34
Thr Pro Leu Gln Pro Lys Tyr Pro Gly Asp Gly Ala Pro Val Glu Asp
1 5 10 15
Leu Ile Gln Phe Tyr Asn Asp Leu Gln Gln Tyr Leu Asn Val Val Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe
35
<210>35
<211>36
<212>PRT
<213>蛙属(Rana catesbeiana)
<400>35
Ala Pro Ser Glu Pro His His Pro Gly Asp Gln Ala Thr Pro Asp Gln
1 5 10 15
Leu Ala Gln Tyr Tyr Ser Asp Leu Tyr Gln Tyr Ile Thr Phe Ile Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe
35
<210>36
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence))
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>36
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>37
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>37
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>38
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>38
Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>39
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>39
Arg His Tyr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>40
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>40
Arg His Tyr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>41
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400)41
Arg His Tyr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>42
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>42
Arg His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>43
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>43
Arg His Tyr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>44
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>44
Arg His Tyr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>45
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>45
Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>46
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>46
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>47
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>47
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>48
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>48
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr
1 5 10
<210>49
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>49
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr
1 5 10
<210>50
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>50
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr
1 5 10
<210>51
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>51
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe
1 5 10
<210>52
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>52
Lys His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>53
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>53
Lys His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>54
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>54
Lys His Tyr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>55
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>55
Lys His Tyr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>56
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>56
Lys His Tyr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>57
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>57
Lys His Tyr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>58
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>58
Lys His Tyr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>59
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>59
Lys His Tyr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>60
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>60
Lys His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>61
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>61
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>62
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>62
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>63
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>63
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr
1 5 10
<210>64
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>64
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr
1 5 10
<210>65
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>65
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr
1 5 10
<210>66
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>66
Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe
1 5 10
<210>67
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>67
Arg His Thr Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>68
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>68
Arg His Thr Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>69
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>69
Arg His Thr Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>70
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>70
Arg His Thr Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>71
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>71
Arg His Thr Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>72
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>72
Arg His Thr Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>73
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>73
Arg His Thr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>74
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>74
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>75
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>75
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Lys Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>76
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>76
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Asn Arg Tyr
1 5 10
<210>77
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>77
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Lys Tyr
1 5 10
<210>78
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>78
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Thr
1 5 10
<210>79
<21l>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>79
Arg His Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe
1 5 10
<210>80
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>80
Arg His Phe Ile Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>81
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>81
Arg His Phe Val Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>82
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>82
Arg His Phe Leu Gln Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>83
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>83
Arg His Phe Leu Asn Ile Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>84
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>84
Arg His Phe Leu Asn Val Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>85
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>85
Arg His Phe Leu Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>86
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>86
Arg His Phe Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>87
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>87
Arg His Phe Leu Asn Leu Val Ser Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>88
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
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Tyr
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>170
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu
1 5 10 15
Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20
<210>171
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>171
Thr Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu
1 5 10 15
Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20
<210>172
<211>25
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>172
Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>173
<211>25
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>173
Ser Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>174
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>174
Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His
1 5 10 15
Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>175
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>175
Glu Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His
1 5 10 15
Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>176
<211>27
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>176
Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg
1 5 10 15
His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>177
<211>27
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>177
Asp Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg
1 5 10 15
His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>178
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>178
Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu
1 5 10 15
Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>179
<211>29
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>179
Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10 15
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
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<211>30
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>180
Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
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<210>181
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>181
Ser Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25 30
<210>182
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>182
Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25 30
<210>183
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>183
Asp Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr
1 5 10 15
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25 30
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<211>32
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>184
Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25 30
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>185
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<211>33
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>186
Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr
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<211>33
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>187
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1 5 10 15
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Tyr
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<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>188
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1 5 10 15
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<212>PRT
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>189
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<212>PRT
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>190
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<220>
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<400>191
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>192
Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
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<211>15
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<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>193
Ala Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>194
Tyr Ala Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>195
Tyr Tyr Ala Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg
1 5 10 15
Tyr
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>196
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1 5 10 15
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>197
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1 5 10 15
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>198
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1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>199
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>199
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1 5 10 15
Thr Arg Gln Arg Tyr
20
<210>200
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>200
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20
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<211>23
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>201
Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn
1 5 10 15
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20
<210>202
<211>23
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>202
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1 5 10 15
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<211>24
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>203
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<211>25
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>204
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<211>26
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>205
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Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25
<210>206
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>206
Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>207
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<211>29
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<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>208
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<211>30
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>209
Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala
1 5 10 15
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20 25 30
<210>210
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>210
Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr
1 5 10 15
Tyr Ala Ser Leu Lys His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
20 25 30
<210>211
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>211
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<211>33
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>212
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20 25 30
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<212>PRT
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
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<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化(ACETYLATION)
<400>214
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>215
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>215
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>216
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>216
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20
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<212>PRT
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<220>
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<220>
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
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<220>
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<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
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<220>
<221>MISC_FEATURE
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
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<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化(ACETYLATION)
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Arg Gln Arg Tyr
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<211>18
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<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>227
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<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>228
Ala Arg Phe Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>229
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>MeLeu
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
(223>酰胺化(AMIDATION)
<400>229
Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>230
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>甲基化(METHYLATION)
<400>230
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>231
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>desamino
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>231
Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>232
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>甲酰化(FORMYLATION)
<400>232
Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>233
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nva
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>233
Xaa Ala Arg Tyr Ala Ser Ala Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>234
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>234
Ala Arg Tyr Tyr Thr Gln Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>235
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>desamino
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>235
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Asn Leu Arg His Tyr Ile Asn Val Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>236
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>236
Ala Arg Tyr Tyr Asp Ser Leu Arg His Tyr Ile Asn Thr Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>237
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>237
Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Gln His Tyr Ile Asn Leu Leu Thr Arg
1 5 10 15
Pro Arg Tyr
<210>238
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>238
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Gln Tyr Arg Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Phe
20
<210>239
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>239
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
1 5 10 15
Arg Phe
<210>240
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>240
Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>241
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>241
Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>242
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nle
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>242
Xaa Ala Arg Tyr Tyr Asn Ala Leu Arg His Phe Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>243
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Ala的右旋异构体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>243
Xaa Arg Tyr Glu Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
His Arg Tyr
<210>244
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Bz
<400>244
Xaa Leu Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile
1 5 10 15
Thr Arg Pro Arg Phe
20
<210>245
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>245
Ala Leu Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Phe Val Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>246
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>D Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>246
Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Val Asn Leu Ile Phe Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>247
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>MeSer
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>247
Xaa Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Met Ile Thr Arg Gln
1 5 10 15
Arg Phe
<210>248
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>248
Arg Ile Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Phe Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Phe
20
<210>249
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>249
Leu Ser Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Phe Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>250
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa为MeIle
<400>250
Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Gln His Phe Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>251
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>D Ser
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>251
Xaa Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Phe
<210>252
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>252
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>253
<211>19
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>253
Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg His Tyr Ile Ile Leu Ile Thr Arg
1 5 10 15
Gln Arg Tyr
<210>254
<211>20
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>D Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>254
Xaa Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
1 5 10 15
Arg Gln Arg Tyr
20
<210>255
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>255
Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>256
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(25)..(25)
<223>im DNP HIS；2，2 diphenylalanine Hisitidine
<220>
<221>MOD_RES
<222>(35)..(35)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>256
Tyr Pro Ala Lys Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu
1 5 10 15
Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg
20 25 30
Glx Arg Tyr
35
<210>257
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>257
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>258
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>258
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ala Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>259
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>259
Ala Ala Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Ala Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>260
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>260
Ala Ser Leu Arg His Tyr Glu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>261
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa为鸟氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>261
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Xaa Arg Tyr
1 5 10 15
<210>262
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa为p.Cl.Pro；4-氯苯丙氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>262
Ala Ser Leu Arg Xaa Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>263
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>263
Ala Ser Leu Arg His Tyr Glu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>264
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为N Me Tyr
<400>264
Ala Ser Leu Arg His Phe Glu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Xaa
1 5 10 15
<210>265
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa为鸟氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为N Me Tyr
<400>265
Ala Ser Leu Arg His Tyr Glu Asn Leu Val Thr Arg Xaa Arg Xaa
1 5 10 15
<210>266
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>LIPID
<222>(1)..(1)
<223>Nα-肉豆蔻酰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>266
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>267
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Nα-萘硫脲
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>267
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>268
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为N Me Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>Xaa为鸟氨酸
<400>268
Ala Ser Leu Arg His Phe Glu Asn Leu Val Thr Arg Xaa Arg Xaa
1 5 10 15
<210>269
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>269
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>270
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为3-苯并噻吩丙氨酸(benzothienyalanine)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<400>270
Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>271
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa为4，4’-二苯基丙氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>271
Xaa Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>272
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为3-苯并噻吩丙氨酸
<400>272
Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>273
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为3-苯并噻吩丙氨酸
<400>273
Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>274
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>274
Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>275
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>275
Ala Ser Leu Arg His Trp Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>276
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为2-噻吩丙氨酸
<400>276
Ala Ser Leu Arg Asn Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>277
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为四氢异喹啉(tetrahydroisoquinoline)
<400>277
Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>278
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>278
000
1
<210>279
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>279
His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>280
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为2-噻吩丙氨酸
<400>280
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Xaa
1 5 10 15
<210>281
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为4-噻唑丙氨酸(Thiazolylalanine)
<400>281
Ala Ser Leu Arg His Xaa Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>282
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为4-噻唑丙氨酸
<400>282
Ala Ser Leu Arg His Xaa Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>283
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>283
000
1
<210>284
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>284
000
1
<210>285
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>285
000
1
<210>286
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>286
000
1
<210>287
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>287
000
1
<210>288
<211>3
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>288
000
1
<210>289
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>289
Phe Ser Leu Arg Asn Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>290
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>290
Tyr Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>291
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>291
Ala Ser Leu Arg His Tyr Trp Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>292
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>292
Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>293
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>293
Ala Ser Leu Arg Ala Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>294
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa为3’-苯并噻吩丙氨酸(benzothienyalanine)
<400>294
Ala Ser Leu Arg Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>295
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>295
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>296
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>296
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Phe
1 5 10 15
<210>297
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa为Trp的右旋构型
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<400>297
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Xaa Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>298
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与CH3CO结合
<400>298
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>299
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与CH3CO结合
<400>299
Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>300
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>300
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Leu Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>301
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>301
Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>302
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键(pseudopeptide bond)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>302
Ala Ser Xaa Arg His Trp Xaa Asn Xaa Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>303
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>303
Ala Ser Xaa Arg His Trp Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>304
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>304
Ala Ser Xaa Arg His Phe Xaa Asn Xaa Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>305
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>305
Ala Ser Xaa Arg His Phe Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>306
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<400>306
Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10
<210>307
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>307
Arg His Tyr Leu Asn Trp Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>308
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>308
Ala Ser Leu Arg His Tyr Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>309
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>Xaa为CH2 NH构成的拟多肽键
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>Xaa为正缬氨酸
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa为正缬氨酸
<400>309
Ala Ser Xaa Arg His Tyr Xaa Asn Trp Xaa Thr Arg Gln Xaa Xaa
1 5 10 15
<210>310
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>C端与OCH3结合
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<400>310
Ile Asn Pro Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5
<210>311
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>DISULFID
<222>(4)..(4)
<223>序列通过一个二硫键连接到同一序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>C端与NH2结合
<400>311
Ile Asn Pro Cys Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5
<210>312
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>C端与OCH3结合
<220>
<221>DISULFID
<222>(1)..(1)
<223>序列通过一个二硫键连接到同一序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<400>312
Cys Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5
<210>313
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(4)
<223>通过NH CH CO连接
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(4)
<223>同一肽链通过NH CH CO的CH处的(CH2)4连接
<400>313
Ile Asn Pro Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5
<210>314
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>C端与OCH3结合
<400>314
Tyr Arg Leu Arg Tyr Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5 10
<210>315
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>DISULFID
<222>(18)..(22)
<223>
<400>315
Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Met Ala
1 5 10 15
Arg Cys Tyr Ser Ala Cys Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr
<210>316
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>316
Arg His Tyr Leu Asn Leu Ile Gly Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>317
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(7)
<223>乙酰化(ACETYLATION)
<400>317
Arg His Gly Leu Asn Leu Leu Gly Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>318
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>318
Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5 10
<210>319
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>319
His Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5 10
<210>320
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>320
Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5 10
<210>321
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>321
Tyr Ile Asn Leu Leu Tyr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>322
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa为6-氨基己酸
<400>322
Tyr Pro Ser Leu Xaa Tyr Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5 10 15
<210>323
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>323
Ile Asn Leu Ile Tyr Arg Leu Arg Tyr
1 5
<210>324
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>324
Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10
<210>325
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>325
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>326
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>N端与H结合
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>326
Ala Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>327
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<400>327
Ala Ser Leu Arg Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5
<210>328
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa为2-噻吩丙氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>328
Ala Ser Leu Arg His Xaa Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>329
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Nα-乙酰化(ACETYLATION)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>酰胺化(AMIDATION)
<400>329
Tyr Ser Leu Arg His Phe Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr
1 5 10 15
<210>330
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>330
Asp Asp Asp Asp Tyr
1 5
<210>331
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>331
Gly Pro Arg
1
<210>332
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>332
Ala Gly Gly
1
<210>333
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>333
His Pro Phe His Leu
1 5
<210>334
<211>34
<212>PRT
<213>人类(Homo sapiens)
<400>334
Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr
<210>335
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223>多肽变异(Polypeptide variation)
<400>335
Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Met Ala
1 5 10 15
Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg Gln
20 25 30
Arg Tyr