作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1) 的抑制剂的萘基苯并呋喃衍生物 本发明涉及取代的萘基苯并呋喃衍生物的组合物和所述衍生物作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)以及作为治疗由纤维蛋白溶解作用失调引起的病症如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺纤维化的治疗组合物的用途，以及它们的制备方法。
【发明背景】
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤维蛋白溶酶系统的主要调节成分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制剂。动物试验证实升高的PAI-1血浆水平与血栓形成有关(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal ofClinical Investigation，92，2756(1993)和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗体中和作用导致内源性血栓溶解和再灌注的启动(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。升高的PAI-1水平也会导致妇科疾病如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of clinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏导致的骨丢失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物可以用于治疗由纤溶蛋白溶解失调引起地疾病如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺栓塞、多囊性卵巢综合征等。
美国专利第6110963号要求保护用于治疗高脂血症的苯并呋喃衍生物。
WO 95/10513(Pfizer公司)公开作为雌激素激动剂的式I的苯并噻吩及相关化合物。
其中：X＝S，O等；Y＝烷基、环烷基、环烯基、苯基、5-或者6-元杂环、或者含与苯环稠合的5-或者6-元杂环的双环体系，这些环均被任选取代。
美国专利5948795和美国专利5962698(Eli Lilly and Company)描述了式I的苯并噻吩衍生物及它们作为PAI-1抑制剂的用途。
其中：R1、R2和R3独立为-OH、-OCO(C1-C6)烷基、-O(CO)O(C1-C6)烷基、-OCO-苯基、-OCO-取代苯基或者O(CO)O-苯基；R4为N-吡咯烷基、N-哌啶基或者N-六亚甲基亚氨基。
EP 0655439(Eli Lilly and Company)讲授作为血小板聚集抑制剂的通式I的包含吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的5，6稠环双环化合物。
其中：A为通过连接基团La连接于5-元环的酸性基团，其中La为键或者1-15个碳原子的二价链；B为通过连接基团Lb连接于6-元环的碱性基团，其中Lb为键或者1-15个碳原子的二价链。
本发明描述
本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐或者酯形式：
其中：
R、R1、R2和R3独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C1-C6烷酰基、卤基、羟基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、-NH(1-6个碳原子的烷基)、-N(1-6个碳原子的烷基)2或者1-6个碳原子的全氟烷氧基；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的分支烷基、全氟烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、链烯基、链烯基-芳基、-CH2R5、-CH(OH)R5、-C(O)R5、-CH(SH)R5、-C(S)R5或者- (CH2)n-C3-C6环烷基，其中n为0-6的整数；
R5为氢、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的分支烷基、全氟烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、链烯基、芳烷基、链烯基-芳基、C3-C6环烷基或者-(CH2)n-C3-C6环烷基，其中n为0-6的整数；
R6选自氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的-CH2-环烷基、烷基芳基、芳基、取代芳基、杂芳基或者取代杂芳基；
n为0-6的整数；
A为COOH或者酸同效基团(mimic)。
如在以上A定义中所述，包括在本发明的酸性基团中的酸同效基团或拟态基团具体包括本领域已知的药学上有用的羧酸同效基团或拟态基团，例如在R.Silverman，药物设计和药物作用的有机化学，Academic Press(1992)中描述的那些羧酸同效基团或拟态基团，其内容通过引用结合到本文中。这些酸同效基团的非-限制性实例包括例如四唑、SO3H、PO3H2、特窗酸等，或者具有下式的基团：
或
其中R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基或者任选取代的-C1-C6烷基-芳基或者-C1-C6烷基-杂芳基，其中芳基和杂芳基及其任选取代如本文中定义。
本发明的一个亚类的化合物为那些式2的化合物或其药学上可接受的盐或者酯形式：
其中R、R1、R2、R3、R4、R6、A和n如上定义。
本发明的另一个亚类的化合物包括那些式3的化合物或其药学上可接受的盐或者酯形式：
其中R、R1、R2和R3如上定义，
n＝0
A1为羧酸或者四唑基，
R6为氢、C1-C6烷基或者由1-3个独立选自以下所列的芳基或者杂芳基的取代基的基团任选取代的苄基；
Y表示两个单键键合的H原子；一个H和一个OH；或者双键键合的氧原子；和
R5选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或者苄基，环烷基和苄基的环由1-3个独立选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-O-CF3)、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或者-NO2的基团任选取代。
在一个优选实施方案中，R为氢或卤素。R更优选为氢。
在另一个优选实施方案中，R1或R2两者均为氢。
在另一个优选实施方案中，R3为氢、氯、溴、苯基、甲基或4-(三氟甲基)苯基。
在另一个优选实施方案中，R4为-CH2R5、-CH(OH)R5或者-(CO)R5。R5更优选选自C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或者苄基，环烷基和苄基的环由1-3个独立选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-Ci-C3全氟烷基(优选-O-CF3)、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或者-NO2的基团任选取代。R5最优选为正丁基、仲丁基、新戊基、苯基或者-(CH2)环戊基。
n优选为0。
A优选为CO2H或者四唑。
优选全氟烷基为CF3和-O-C1-C4全氟烷基为-O-CF3。
如本文所使用的烷基指脂族烃链并包括例如1-6个碳原子的直链和支链，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新-戊基、正-己基和异己基。卤素、卤化物或卤基指碘、溴、氯和氟。
如在此所使用的链烯基指含一个双键并具有例如2-6个碳原子的直链和支链的脂族烃，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙烯基。
如在此所使用的酰基(作为基团或者基团的一部分)指-(CO)-(CH2)0-5H。
如本文所使用“芳基”指具有6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团，该基团具有单环(例如苯基)或多缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。如本文所使用“杂芳基”指其中至少一个环(如果存在一个以上的环)具有1-9个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或双环芳族基团。所述杂芳基可以具有单环，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或多缩合环，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基类包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。应理解芳基和杂芳基的定义还包括本文描述的任何芳酰基或杂芳酰基。
除非本文对芳基或杂芳基的定义另有限定外，所述基团可以任选被1-5个选自以下的取代基取代：酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的炔基、氨基、由一个或两个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤基、硝基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的具有1-6个碳原子的硫代烷氧基以及三卤代甲基。上述烷基、链烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基的取代基包括卤素、CN、OH和氨基。本文优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基以及硫代烷氧基。
本发明的某些化合物含有一个不对称碳原子，产生所述化合物的对映体形式。应理解本发明包括所述化合物的对映体(其包括外消旋混合物)。
还应认识到所要求保护的化合物可以存在互变异构体。本申请所要求保护的标题化合物或中间体包括所述两种互变异构体以及这两种互变异构体的混合物。
本申请化合物的优选的盐形式包括，但不限于钠盐和钾盐。这些化合物的其它有用的盐形式包括与本领域已知的药学上可接受的无机和有机碱形成的盐。使用无机碱制得的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺类，例如苄胺、单-、二-和三烷基胺，优选具有1-6个碳原子、更优选具有1-3个碳原子的烷基的胺类，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-和三乙醇胺。也使用最多含有6个碳原子的亚烷基二胺类，例如己二胺；最多含有6个碳原子的环状饱和不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶(peperidine)、吗啉、哌嗪和其N-烷基和N-羟基烷基衍生物例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也形成季铵盐例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-链烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)，以及环状铵盐形式如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉鎓、N，N-二-甲基-吗啉鎓、N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓盐形式。这些盐形式可以使用式1的酸性化合物和本领域已知的方法制备。
本发明化合物的酯形式包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基酯包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本发明所使用的其它酯包括式-COOR5的酯，其中R5选自下式：
或
其中R11、R12、R13、R14独立选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳基环与1-6个碳原子的烷基链连接。
本申请化合物的优选酯形式包括、但不限于C1-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苄基酯等。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此用于在哺乳动物、优选人体中治疗、抑制、防止或预防那些涉及PAI-1的产生和/或作用的过程。因此，本发明化合物用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病和由所述病症引起的心血管疾病，预防与冠状动脉有关的血栓形成性疾病和脑血管疾病。这些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓形成前(prothrombotic)状况的疾病进程，所述血栓形成前状况包括但不限于动脉粥样斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术(例如关节置换术)的血栓栓塞并发症以及末稍动脉闭塞。这些化合物也用于治疗与心房纤维性颤动有关的或由心房纤维性颤动引起的中风。
本发明化合物也用于治疗与细胞外基质蓄积有关的疾病，包括但不限于肾纤维变性、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢综合征、再狭窄、肾血管疾病以及器管移植排斥。
本发明化合物也用于治疗恶性肿瘤以及与新血管形成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病)。
本发明化合物也可以在涉及血管开放、包括血管手术、血管移植和Stent开放、器官、组织和细胞植入法和移植术的过程或方法的同时和以后使用。本发明化合物也可以用于治疗炎性疾病、败血症性体克以及与感染有关的血管损害。
本发明化合物也可以用于处理在透析、血液贮藏过程中，在液相、特别是在活体外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本发明化合物还可在手术的血液化学分析过程中被加入人血浆中以测定其纤维蛋白溶解能力。
本发明化合物也可以与prothrombolytic、纤溶剂和抗凝剂联合使用。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症包括但不限于乳腺和卵巢癌，并作为转移癌症鉴定的造影剂。
本发明的化合物也可以用于治疗早老性痴呆。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或患有早老性痴呆的哺乳动物、特别是人体的纤溶酶原激活物为特征。所述方法也以使遭受或患有早老性痴呆的哺乳动物、特别是人体内纤溶酶浓度的水平提高或正常的方法为特征。
本发明的化合物也可用于通过控制基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白治疗伴有骨髓外化生的骨髓纤维变性。
本发明的化合物也可以与含有蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)结合，用于治疗接受此治疗的感染HIV-1病人的纤维蛋白溶解损害和血凝过快的疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症、败血症、肥胖症、抗胰岛素性、增生性疾病例如银屑病、增强凝血自身稳定、脑血管疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、骨质疏松症、关节炎、哮喘、心力衰竭、必律失常、心绞痛；以及作为激素替代剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化、早老性痴呆、骨质疏松症、骨质减少的进程；减少炎症表现、减少C-反应蛋白；或预防或治疗低级血管炎症、中风、痴呆、冠心病、心肌梗死的初期和继发性的预防、稳定性和不稳定性心绞痛、冠状动脉疾病的早期预防、心血管疾病的继发性预防、末稍血管疾病、末稍动脉疾病、急性血管综合征；减少患有心肌换血管术手术的危险、微血管疾病例如肾病、神经病、视网膜病以及肾病综合征、高血压、1型和2型糖尿病和有关的疾病、高血糖、血胰岛素过多、恶性损害、早期恶性损害、胃肠道恶性肿瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如银屑病、增强凝血自身稳定和/或增强内皮功能以及所有脑血管疾病。
本发明化合物也可局部施用以愈合伤口，预防疤痕形成。
本发明还包括用于治疗、抑制、防止或预防哺乳动物体内每一种病症或本文所列出疾病的方法。每一种方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
本发明也提供含有药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物，这些化合物或其药学上可接受的盐或酯单独使用或与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂(即药学上可接受但没有药物疗效的物质)组合使用。应该理解，本文化合物的药学上或治疗上有效量指所述化合物的量足够在需要其的哺乳动物体内抑制丝氨酸蛋白抑制剂PAI-1在一定的范围，而足于很好地改善所述疾病或提供足够的对丝氨酸蛋白抑制剂PAI-1的抑制作用，以预防、抑制或限止所述疾病或症状的生理基础发病。
另一方面，本发明提供制备下式化合物或其药学上可接受的盐或者酯的方法：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，该方法包括水解下式化合物
其中X是CN、CO-卤素、COOR12、CONR13R14，其中
R12选自C1-C6烷基，CO(C1-C6烷基)，由一个或更多个独立选自以下的基团任选取代的苄基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及由一个或更多个独立选自以下的基团任选取代的苯基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；
R13和R14独立选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氢，CO(C1-C6烷基)，由一个或更多个独立选自以下的基团任选取代的苄基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及由一个或更多个独立选自以下的基团任选取代的苯基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或者
(b)将式(4)的化合物转变为其药学上可接受的酯或者碱加成盐；或者
(c)拆分式(4)化合物的异构体混合物以分离出式(4)化合物或其药学上可接受的盐或者酯的对映异构体。
另一方面，本发明提供制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定义，该方法包括使下式的化合物与叠氮化物反应；
或者
(b)将式(5)的化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐；或者
(c)拆分式(5)化合物的异构体混合物以分离出式(5)的化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体。
本发明方法
按照在以下反应流程或其改进方案中描述的方法，采用易于得到的原料、试剂和常规合成方法，可以便利地制备本发明的化合物。还可采用这些方法步骤的各种修改方案，这些修改方案是已知的并且处于药物化学师的制备技能范围内。
在文献(Toril，Synlett 1992，(6)，515-516)，流程1中描述了由合适的炔2和邻-卤代苯酚合成取代2-萘基苯并呋喃9。
流程I
在文献(Buu-Hoi，JOC 1951，16，185)，流程II中描述了由相应的6-溴-2-萘酚3制备6-溴-1-氯-2-萘酚4。如在反应流程II中描述制备6-溴-1-甲基-2-萘酚7。6-溴-2-萘酚3与二甲胺水溶液和甲醛水溶液在乙醇中反应得到曼尼希产物5。5与乙酰氯在二氯甲烷或者氯仿中反应得到乙酸酯6。在溶剂例如乙醇中用氢化物还原6随后用碱性处理得到所需要的6-溴-1-甲基-2-萘酚7。
流程II
在流程III中，在多种溶剂或者溶剂混合物例如二噁烷、水、甲苯、醇或者THF中，于碱性条件下，采用标准钯催化交联偶合方法，通过取代的溴代萘与各种苯并呋喃硼酸8交联偶合，制备取代2-萘基苯并呋喃9。在Lewis酸例如氯化锡(IV)存在下，在溶剂例如二氯甲烷或者氯仿中进行9与酰氯或者酸酐的反应，得到3-酰基苯并呋喃衍生物10。通过在二氯甲烷中用三氯化硼或者三溴化硼处理10，将10的甲氧基转变为相应的羟基，得到衍生物11。接着在乙酸钠存在下，采用在乙酸中的溴将11溴化，得到溴代衍生物12a。在溶剂例如乙醇中，用硼氢化钠还原12a或者11，分别得到醇12b或者12c。在酸性条件(三氟乙酸)下，在溶剂例如二氯甲烷中，用三乙基硅烷进一步还原12b或者12c，分别得到烷基衍生物12d和12e。
流程III
12d，Y＝H，H；Z＝Br 12b，Y＝H，OH；Z＝Br
12e，Y＝H，H；Z＝H 12c，Y＝H，OH；Z＝H
13c，Y＝H，H；Z＝Cl 13b，Y＝H，OH；Z＝Cl
14c，Y＝H，H；Z＝Me 14b，Y＝H，OH；Z＝Me
类似地，按照流程III中描述的反应顺序的修改方案，由6-溴萘4或者7制备取代的2-萘基苯并呋喃衍生物13a、13b、13c、14a、14b和14c。
在流程IV中，在溶剂例如丙酮中，采用碱例如碳酸钾或者碳酸铯，用溴乙腈把化合物12、13或者14烷基化，得到腈15。于80-100℃的温度下，在溶剂例如DME中，在氯化铵存在下，通过与叠氮化钠反应，把腈15转变为相应的四唑衍生物1a。类似地，在如上描述的碱性条件下，用溴代乙酸酯把12、13或者14烷基化，得到乙酸酯衍生物16。把16皂化得到相应的乙酸衍生物1b。或者，在标准Mitsunobu反应条件下，化合物12、13或者14与羟基酯例如苯基乳酸酯偶合，得到取代的酯17。如上描述那样水解酯得到所需要的酸1c。
流程IV
本发明也提供含有单独的取代的萘基苯并呋喃衍生物(I)或与赋形剂(即药学上可接受的没有药理作用的物质)混合的药用组合物。这些组合物用于治疗由纤维蛋白溶解作用紊乱引起的疾病如深静脉血栓形成、冠心病和肺纤维化等。
根椐各种因素包括宿主、是兽用药物还是人用药物、所治疗病症的性质和严重程度、给药方法以及所使用的特殊活性剂决定使用精确的剂量。可以通过任何常规途径给予所述化合物，特别是经肠给药，优选以片剂或胶囊形式口服给药。所给予的化合物可以是游离形式或适当的药学上可接受的盐形式作为药物使用，特别是用于预防或治疗性治疗动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、肾衰竭、中风、末稍动脉闭塞和有关的疾病)。这些方法将减慢所述疾病的进展速度并帮助身体恢复到正常的方面。
本领域已知的任何合适载体都可以用于制备所述药用组合物。在所述组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质。在散剂中，所述载体是精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。包胶囊物质也可以使用在本发明的化合物中，术语“组合物”指包括活性成分与包胶囊物质、与或不与其它载体一起组合作为制剂。在本发明抗-动脉粥样硬化药物的供应中也可以使用胶囊片剂。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可以将本发明化合物溶于或悬浮在药学上可接受的载体例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选的液体载体是一种适合用于胃肠外注射的载体。当所述化合物是充分可溶时，它们可以直接溶于生理盐水中，使用或不使用合适的有机溶剂如丙二醇或聚乙二醇。如果需要，所述精细粉碎化合物的分散物可以在水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中、或在合适的油如花生油中配制。液体药用组合物是无菌溶液或悬浮液，可以通过肌内、腹膜内或皮下注射使用。在许多情况下，可以使用液体组合物形式代替优选的固体口服给药方法。
优选配制所述化合物的单位剂型进行标准给药。这样，在医师的指示下，可以将组合物容易地细分为较小的剂量。例如，可以将单位剂量配制成小包的散剂、管形瓶或安瓿并优选为胶囊或片剂形式。根据病人的具体需要，在这些组合物的单位剂型中的本发明活性化合物可以以大约1克到15克或以上存在，每天给药一次或多次。活性化合物的日剂量可以根据给药途径、患者的体重、年龄和性别、疾病的严重程度以及通过血液分析和患者恢复的速度所显示出的对治疗的反应而作变化。开始使用大约1克的最小日剂量的治疗方案，分析PAI-1的血液水平和病人症状的减轻情况，可以确定是否需要较大的剂量。基于以下所提供的数据，预计对于人和兽所使用的日剂量应该为大约25-200mg/kg/天，更常用为大约50-100mg/kg/天。
通过以下实验方法确定本发明化合物抑制纤溶酶原激活物抑制剂(1型)的能力。
对于PAI-1抑制作用的初级筛查
将试验化合物以终浓度为10mM溶于DMSO中，然后用生理缓冲液稀释100X。通过加入在含有140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovation，Royal Oak，MI)的pH 6.6的缓冲液中的试验化合物(1-100μM终浓度，DMSO的最大浓度为0.2％)来开始抑制测试。随后在室温下温育1小时，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物再温育30分钟。第二次温育后，加入Spectrozyme-tPA(AmericanDiagnostica，Greenwich，CT)、该物质为tPA的显色底物，并在405nm处、在0和60分钟时记录吸光度读数。在试验化合物和PAI-1存在时，相关的PAI-1抑制作用相当于残余的tPA活度。对照治疗包括使用2∶1摩尔比的PAI-1对tPA的完全抑制作用，并且单独的试验化合物对tPA没有任何作用。
测定抑制PAI-1的IC50值
该测定以tPA和活性PAI-1之间非-SDS可分离相互作用为根据。一开始将测定平板用人tPA(10μg/ml)涂布。将试验化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释至终浓度为1-50μM。将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)在室温下温育15分钟。将tPA涂布的平板用0.05％Tween 20和0.1％BSA溶液洗涤，接着将该平板用3％BSA溶液封闭。然后将试验化合物/PAI-1溶液的等分试样加入到tPA涂布的平板中，在室温下温育1小时并洗涤。通过加入对抗人PAI-1的33B8单克隆抗体1∶1000稀释液的等分试样，并在室温下将所述平板温育1小时，评估活性PAI-1对所述平板的结合(Molecular Innovations，Royal Oak，KI)。将所述平板再洗涤一次，将抗小鼠IgG-碱性磷酸酶偶联物溶液加入到1∶50,000稀释度的山羊血清中。将该平板在室温下温育30分钟，洗涤并加入碱性磷酸酶底物。将平板在室温下温育45分钟，在OD405nm处测定显色。使用在试验化合物各不相同浓度下结合到tPA的活性PAI-1的量确定IC50值。使用对数最适合方程式分析结果。从0-100ng/ml排列的标准曲线确定的人PAI-1的测定敏感度是5ng/ml。
本发明化合物抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的情况概括在表1中。
表1实施例 IC50(μM)％抑制作用@25μM 1 7.7b 2 - 43 3 12.7b 实施例 IC50(μM)％抑制作用@25μM 4 16.6a 5 - 47 6 8.7a 7 14.7b 8 11.9b 9 18.7a 10 ND 11 - 24 12 ND 13 10.1a 14 2.7a 15 8.2a 16 10.0b 17 2.7a 18 6.0b 19 6.2b 20 24.2a 21 - 31 22 13.3a 23 12.4a 24 11.0a 25 14.0a 26 - 49 27 - 35 28 - 56 29 3.85a 30 46 31 17.1b 32 39 33 10.4b 34 8.17a 35 4.39b 36 6.54a 37 4.59b
a.通过以上所述抗体测试实验确定IC50值。
b.通过对PAI-1抑制作用的初级筛选的修改方法确定IC50值。
实施例1
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
步骤1
2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃
将6-甲氧基-2-溴萘(10.1g，42.6mmol)、2-苯并呋喃硼酸(8.28g，51.1mmol)、碳酸钾(11.7g，84.8mmol)和二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.887g，1.09mmol)在二噁烷(420mL)和水(42mL)中的混合物加热至69-72℃2小时。使之冷却至室温并蒸发溶剂。把残余物在氯仿/2N盐酸中加热(因为产物非常难溶)将其paroom temperatureitioned。用水和盐水洗涤有机相。经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法纯化残余物，使用15-75％氯仿的己烷溶液和100％氯仿作为洗脱剂。将其在60℃下干燥30分钟，得到为浅棕黄色固体状的2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(9.51g，81％)：mp 194-195℃；质谱(+IE，M+)m/z 274。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，7.9-8.0(m，3H)，7.65-7.7(m，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.5Hz)，7.2-7.35(m，3H)，and 3.9ppm(s，3H).
对C19H14O2的元素分析：
理论值：C，83.19；H，5.14；N，0.00；
实测值：C，82.96；H，4.98；N，0.01。
步骤2
1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮
在搅拌下，向冰浴中冷却的2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(4.02g，14.7mmol)在氯仿(70mL)中的混合物中加入戊酰氯(2.6mL，22mmol)。把反应混合物冷却至-20℃并滴加氯化锡(IV)(2.2mL，19mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，接着回流3小时20分钟。使之冷却至室温并倾入到冰中。用过量的乙酸乙酯稀释有机相并用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发溶剂。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物两次，使用2％乙酸乙酯的己烷溶液和10-50％氯仿的己烷溶液洗脱，得到为黄色胶状的1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(3.17g)。质谱(+IE，M+)m/z358。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.0-8.05(m，3H)，7.8(dd，1H，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，7.7-7.75(m，1H)，7.4-7.45(m，3H)，7.25-7.3(m，1H)，3.9(s，3H)，2.7(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7 ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤3
1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮
向冷却的(-78℃)1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(4.2g，12mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中滴加1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(25mL，25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时45分钟。把混合物冷却至-11℃并滴加甲醇(25mL)猝灭，然后倾入到过量的水中，并用另外的二氯甲烷稀释。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物，使用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色固体状的1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(3.09g)，mp148-149℃。质谱(+IE，M+)m/z 344；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.1(d，1H，J＝4.0Hz)，8.3(d，1H，J＝1.1Hz)，8.0-8.05(m，1H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.7-7.75(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.15(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C23H20O3的元素分析：
理论值：C，80.21；H，5.85；N，0.00；
实测值：C，79.92；H，5.81；N，0.12。
步骤4
1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮向冰冷却的1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.59g，4.62mmol)在冰乙酸(50mL)中的混合物中加入乙酸钾(4.54g，46.2mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中再次冷却。滴加溴(0.27mL，5.3mmol)的乙酸(6mL)溶液。把混合物在室温下搅拌15分钟。将其倾入到过量的水中并过滤。伴随稍微温热，把沉淀溶于乙酸乙酯中，经无水硫酸镁干燥并过滤。把滤液蒸发至干，得到为黄色固体状的1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.85g)，mp 171-172℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 423。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.4(d，1H，J＝1.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05-8.1(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，7.7-7.75(m，1H)，7.35-7.45(m，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C23H19BrO3·0.25H2O的元素分析：
理论值：C，64.57；H，4.59；N，0.00。
实测值：C，64.19；H，4.26；N，0.05。
步骤5
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
方法A：
向冰冷却的1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.2g，2.8mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液中分三次加入氢化钠(0.315g，7.88mmol 60％在矿物油中的悬浮液)。加入溴乙腈(0.49mL，7.0mmol)并把混合物在室温下搅拌1.5小时，然后倾入到过量的水中并用2N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物，使用在己烷中的15％叔丁基甲基醚作为洗脱剂，得到黄色固体状的2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.776g，60％)，mp 98-100℃。
方法B：
将1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.46g，3.45mmol)和碳酸铯(2.36g，7.23mmol)在丙酮(16mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入溴乙腈(0.50mL，7.2mmol)并把混合物在室温下搅拌4小时，接着倾入到过量的水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物，使用5-20％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色固体状的2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.989g)，mp 100-102℃。。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z460。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55(d，1H，J＝0.98Hz)，8.25(d，2H，J＝9.3Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.7-7.75(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，5.5(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.2Hz).
对C25H20BrNO3的元素分析：
理论值：C，64.95；H，4.36；N，3.03。
实测值：C，64.71；H，4.32；N，2.86。
步骤6
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
将2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.488g，1.06mmol)、叠氮化钠(0.347g，5.34mmol)、氯化铵(0.289g，5.40mmol)在DMF(10mL)中的混合物加热至80℃ 2小时。使反应混合物冷却至室温。将其倾入到过量的水中，用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相。将其经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。经HPLC纯化残余物，使用0.1％ TFA在80％乙腈/20％水中的溶液作为流动相。蒸发乙腈并用乙酸乙酯萃取残余物。用水和盐水洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。把固体在90℃下干燥11小时，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.232g)，mp 184-185℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 505。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ16.8-17.2(br s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.7Hz)，8.25(t，2H，J＝9.1Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.75-7.8(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，5.8(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7 ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H21BrN4O3的元素分析：
理论值：C，59.42；H，4.19；N，11.09。
实测值：C，59.03；H，3.98；N，10.75。
实施例2
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯
向冰冷却的1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.01g，2.93mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入氢化钠(0.21g，5.25mmol 60％在矿物油中的悬浮液)。将其在室温下搅拌50分钟，然后在冰浴中冷却。加入溴乙酸乙酯(0.48mL，4.3mmol)，并把反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入到过量的水中，用2N盐酸酸化，并用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物，使用5-6％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为洗脱剂。得到黄色胶状的标题化合物(0.749g，59％)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.9-8.1(m，3H)，7.8-7.9(m，1H)，7.7-7.8(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)，4.95(s，2H)，4.2(q，2H，J＝7.2Hz)，2.7(t，2H，J＝7.6Hz)，1.45-1.65(m，2H)，1.0-1.3(m，5H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.6Hz).
步骤2
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
在室温下将2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.743g，1.73mmol)和1N氢氧化钠(2.7mL，2.7mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌1小时10分钟。用过量的水稀释混合物并用乙醚洗涤。用2N盐酸酸化水相并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取液。将其经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物从甲醇中结晶并在52℃下干燥16小时，得到2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸(0.343g，49％)，mp130-132℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 401；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.1(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.5Hz)，8.0.-8.05(m，2H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.8(dd，1H，J＝8.4Hz and 1.9Hz)，7.7(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)，7.3(dd，1H，J＝8.9Hz and 2.5Hz)，4.85(s，2H)，2.7(t，2H，J＝7.4Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.15(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C25H22O5的元素分析：
理论值：C，74.61；H，5.51；N，0.00。
实测值：C，74.29；H，5.51；N，0.05。
实施例3
1-{2-[6-(1H-，1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
步骤1
2{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法A中描述的方法，由1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(0.600g，1.74mmol)、氢化钠(0.106g，2.65mmol 60％在矿物油中的悬浮液)和溴乙腈(0.18mL，2.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备标题化合物。经快速层析法纯化，使用60-80％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，得到粘稠黄色油状物(0.359g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.0-8.2(m，3H)，7.85-7.95(m，1H)，7.7-7.8(m，1H)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35-7.5(m，1H)，5.35(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，1.45-1.65(m，2H)，1.05-1.25(m，2H)，and0.7ppm(T，3H，J＝7.4Hz).
步骤2
1-{2-[6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，由2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.350g，0.913mmol)、叠氮化钠(0.297g，4.56mmol)和氯化铵(0.246g，4.60mmol)在DMF(6mL)中的混合物制备标题化合物。从乙腈中结晶(也使用活性炭)，并且把产物在84℃下干燥16小时，得到浅黄色固体(0.0978g)，mp150-151℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 427；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ16.8-17.1(br，1H)，8.4(d，1H，J＝1.2Hz)，8.0-8.05(m，3H)，7.85(dd，1H，J＝8.5Hz and 1.7Hz)，7.7(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35-7.45(m，3H)，5.65(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C25H22N4O3的元素分析：
理论值：C，70.41；H，5.20；N，13.14。
实测值：C，70.21；H，5.14；N，13.23。
实施例4
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸
步骤1
2-羟基-3-苯基丙酸乙酯
将2-羟基-3-苯基丙酸(2.10g，12.6mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用氯化氢气体饱和并使之在室温下放置过夜。把反应混合物倾入到水中，用固体碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到桃红色油状的2-羟基-3-苯基丙酸乙酯(2.00g，82％)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ7.15-7.35(m，5H)，5.4-5.6(br，1H)，4.15-4.3(br，1H)，4.05(q，2H，J＝7.3Hz)，2.75-3.0(m，2H)，and 1.2ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤2
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯
向冰冷却的1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(0.620g，1.80mmol)、2-羟基-3-苯基丙酸乙酯(0.528g，2.72mmol)、三苯基膦(0.710g，2.71mmol)在苯(30mL)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.53mL，2.7mmol)在苯(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌45分钟，倾入到过量的水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法(Biotage装置)纯化残余物，使用100％己烷和2-3.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到粘稠黄色油状的标题化合物(0.670g)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z521.5；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.0(t，2H，J＝7.8Hz)，7.95(d，1H，J＝8.6Hz)，7.8(dd，1H，J＝8.6Hz and 1.7Hz)，7.7(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25-7.45(m，9H)，5.35(t，2H，J＝6.5Hz)，4.05-4.15(m，3H)，2.7(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤3
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸
将2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(4.10g，7.88mmol)、氢氧化钾(1.35g，24.1mmol)在THF(66mL)和水(66mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。把混合物倾入到过量的水中并用乙醚洗涤。用2N盐酸酸化水相并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用己烷处理残余物并把形成的固体从乙腈中结晶。在82℃下干燥16小时，得到浅黄色固体状的标题化合物(2.87g)，mp 144-145℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 493。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.1-13.5(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.95-8.05(m，2H)，7.9(d，1H，J＝8.6Hz)，7.8(dd，1H，J＝8.6Hz and 1.7Hz)，7.7(dd，1H，J＝7.4Hz and 0.84Hz)， 7.2-7.45(m，9H)，5.2(q，2H，J＝4.2Hz)，3.2-3.25(m，1H)，2.7(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.15(m，2H)，and 0.7 and ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C32H28O5的元素分析：
理论值：C，78.03；H，5.73；N，0.00。
实测值：C，77.83；H，5.55；N，0.02。
实施例5
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法A中描述的方法，由1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(1.58g，3.73mmol)、氢化钠(0.194g，4.85mmol)和溴乙酸乙酯(0.51mL，4.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物制备标题化合物。经快速层析法纯化，使用10％丙酮的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状物(0.993g)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.15(d，1H，J＝10Hz)，7.95-8.1(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(m，3H)，5.15(s，2H)，4.15(q，2H，J＝6.7Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.5-1.65(m，2H)，1.1-1.3(m，4H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤2
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
按照在实施例2的步骤2中描述的基本相同的方法，由2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.988g，1.94mmol)和氢氧化钠(3.9mL，3.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物制备标题化合物。经在酸(磷酸)处理的硅胶上的快速层析法纯化，使用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，随后从乙腈中结晶，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.504g)，mp146-147℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 481。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.15-13.3(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(d，1H，J＝9.5Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，5.05(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H21BrO5·0.30 H2O的元素分析：
理论值：C，61.69；H，4.47；N，0.00。
实测值：C，61.63；H，4.12；N，0.07。
实施例6
2-({6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤2中描述的方法，由2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(3.00g，10.9mmol)、叔丁基乙酰氯(2.3mL，16mmol)和氯化锡(IV)(1.7mL，14mmol)在氯仿(60mL)中的混合物制备标题化合物。把反应混合物回流24小时。经HPLC纯化，使用7-8％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到黄色固体(1.09g)，mp～140℃。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.9-8.1(m，3H)，7.7-7.85(m，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.3(d，1H，J＝9.0Hz)，3.95(s，3H)，2.75(s，2H)，and 0.85ppm(s，9H).
步骤2
1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮(1.22g，3.28mmol)和三溴化硼(8.5mL，8.5mmol的1N二氯甲烷溶液)在二氯甲烷(13mL)中的混合物制备1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮，把反应混合物搅拌4小时。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用7.5-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到橙色固体(0.385g)，mp205-207℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85-8.0(m，3H)，7.7-7.8(m，2H)，7.35-7.5(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，2.65(s，2H)，and 0.85ppm(s，9H).
步骤3
2-({6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮(0.241g，0.672mmol)、碳酸铯(0.51g，1.4mmol)和溴乙酸乙酯(0.17mL，1.5mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。把反应混合物在室温下搅拌1.5小时。经HPLC纯化，使用15％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为流动相，得到黄色胶状物(0.116g，0.259mmol)。按照在实施例4的步骤3中描述的方法，使用氢氧化钾(0.062g，1.10mmol)在THF(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液进行酯水解，得到灰白色固体状的标题化合物(0.0801g)，mp207-209℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 415。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.5(br s，1H)，8.3(d，1H，J＝1.2Hz)，7.95-8.05(m，3H)，7.8(dd，1H，J＝8.6Hz and 1.7Hz)，7.7(dd，1H，J＝7.0Hz and 1.5Hz)，7.4-7.45(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝8.9Hz and 2.6Hz)，4.85(s，2H)，2.65(s，2H)，and 0.85 ppm (s，9H).
对C26H24O5·0.25H2O的元素分析：
理论值：C，74.18；H，5.87；N，0.00。
实测值：C，74.08；H，5.76；N，0.05。
实施例7
2-({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤2中描述的方法，在氯化锡(IV)(1.7mL，14mmol)的氯仿(60mL)溶液存在下，将2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(3.00g，10.9mmol)用异戊酰氯(1.9mL，16mmol)酰化。经快速层析法纯化，使用15-100％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，然后使用Biotage装置纯化，以1.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色蜡状的标题化合物(1.34g)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.0(d，3H，J＝8.2Hz)，7.8(d，1H，J＝10.2Hz)，7.7(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35-7.55(m，3H)，7.3(d，1H，J＝8.7Hz)，3.95(s，3H)，2.6(d，2H，J＝7.7Hz)，2.0-2.1(m，1H)，and 0.75ppm(d，6H，J＝7.7Hz).
步骤2
1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮(1.32g，3.68mmol)、三溴化硼(1M在二氯甲烷中的溶液：9mL，9mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物制备1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用5-15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到浅黄色固体(0.864g)，mp181-182℃；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，8.3(s，1H)，7.8-8.1(m，3H)，7.65-7.8(m，2H)，7.3-7.5(m，2H)，7.15-7.3(m，2H)，2.65(d，2H，J＝7.3Hz)，2.0-2.2(m，1H)，and 0.85ppm(d，6H，J＝6.2Hz).
步骤3
1-[2-(8-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，使用溴(0.15mL，2.9mmol)和乙酸钾(2.45g，25.0mmol)在冰乙酸(25mL)中的混合物将1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮(0.863g，2.51mmol)溴化。经快速层析法纯化，使用15-100％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，随后在Biotage装置上层析纯化，使用15-20％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，得到橙色固体状的1-[2-(8-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮(0.623g)，mp160-161℃。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.4(s，1H)，8.2(d，1H，J＝8.6Hz)，7.9-8.1(m，3H)，7.7-7.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.3-7.55(m，3H)，2.8(d，1H，J＝6.8Hz)，2.0-2.2(m，1H)，and 0.75ppm(d，6H，J＝6.3Hz).
步骤4
2({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(8-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮(0.301g，0.711mmol)、碳酸铯(0.586g，1.80mmol)和溴乙酸乙酯(0.20mL，1.8mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。得到黄色胶状的标题化合物(0.320g，88％)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)，8.25(d，1H，J＝9.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.4-7.6(m，3H)，5.15(s，2H)，4.15-4.3(m，2H)，2.7(d，2H，J＝7.1Hz)，1.25(t，3H，J＝7.7Hz)，and 0.75ppm(d，6H，J＝6.1Hz).
步骤5
2-({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，从2-({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.310g，0.609mmol)和氢氧化钾(0.112g，2.00mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物制备2-({4-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸。经HPLC纯化，使用75％乙腈/0.1％TFA的水溶液作为流动相，得到浅黄色固体(0.146g)，mp140-142℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z481。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.5(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.4Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(d，1H，J＝7.0Hz and 1.5Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝7.0Hz and 1.5Hz)，7.4-7.55(m，3H)，5.05(s，2H)，2.65(d，2H，J＝6.7Hz)，2.05-2.15(m，1H)，and 0.75ppm(d，6H，J＝6.7Hz).
对C25H21BrO5的元素分析：
理论值：C，62.38；H，4.40；N，0.00。
实测值：C，61.89；H，4.33；N，0.12。
实施例8
2-({1-溴-6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，使用溴(0.08mL，1.6mmol)和乙酸钾(1.02g，10.4mmol)在冰乙酸(17mL)中的混合物将1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮(0.378g，1.05mmol)溴化。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用15-20％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，得到深棕色树胶状的标题化合物(0.203g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.35(s，1H)，8.2(d，1H，J＝8.3Hz)，8.0(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(t，2H，J＝8.3Hz)，7.85(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35-7.55(m，3H)，2.65(s，2H)，and 0.85ppm(s，9H).
步骤2
2-({1-溴-6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3，3-二甲基-1-丁酮(0.201g，0.460mmol)、碳酸铯(0.396g，1.22mmol)和溴乙酸乙酯(0.13mL，1.2mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({1-溴-6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。经快速层析法纯化，使用100％己烷和1-4％叔丁基甲基醚作为洗脱剂，得到黄色胶状物(0.775g，32％)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：8.45(s，1H)，8.3(d，1H，J＝9.0Hz)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95-8.1(m，2H)，7.7-7.8(m，1H)，7.2-7.4(m，3H)， 5.15(s，2H)，4.15-4.3(m，2H)，2.7(s，2H)，1.25(t，3H，J＝7.6Hz)，and0.85ppm(s，9H).
步骤3
2-({1-溴-6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.0275g，0.490mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物将2-({1-溴-6-[3-(3，3-二甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.076g，0.145mmol)水解，得到黄色固体状的标题化合物(0.0611g)，mp151-153℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 495；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.1-13.5(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.4Hz)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，8.15(d，1H，J＝9.1Hz)，7.95-8.0(m，2H)，7.7-7.75(m，1H)，5.05(s，2H)，2.65(s，2H)，and 0.85ppm(s，9H).
对C26H23BrO5的元素分析：
理论值：C，63.04；H，4.68；N，0.00。
实测值：C，62.87；H，4.57；N，0.24。
实施例9
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-3-甲基-1-丁酮
步骤1
2-({1-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(8-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-1-丁酮(0.306g，0.723mmol)、碳酸铯(0.595g，1.83mmol)和溴乙腈(0.13mL，1.8mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({1-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈。经HPLC纯化，使用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到黄色固体状的标题化合物(0.209g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.3(d，2H，J＝7.7Hz)，8.0-.8.15(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)，5.5(s，2H)，2.7(d，2H，J＝6.6Hz)，2.0-2.2(m，2H)，and 0.75ppm(d，6H，J＝6.6Hz).
步骤2
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-3-甲基-1-丁酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-({1-溴-6-[3-(3-甲基丁酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈(0.207g，0.448mmol)、叠氮化钠(0.147g，2.26mmol)和氯化铵(0.125g，2.34mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备标题化合物。经HPLC纯化化合物，使用75％乙腈/0.1％TFA洗脱的水溶液。在90℃下干燥14小时，得到奶黄色固体(0.0966g)，mp176-177℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 503。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.8-17.1(br s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.7Hz)，8.25(q，2H，J＝8.2Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.75(q，2H，J＝8.3Hz)，7.4-7.5(m，3H)，5.8(s，2H)，2.7(d，2H，J＝6.9Hz)，2.05-2.15(m，1H)，and 0.75 ppm(d，6H，J＝6.6Hz).
对C25H21BrN4O3·0.10H2O的元素分析：
理论值：C，59.20；H，4.21；N，11.05。
实测值：C，58.84；H，3.80；N，10.83。
实施例10
2-({6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮
按照在实施例1的步骤2中描述的方法，使用氯化锡(IV)(2.8mL，24mmol)的二硫化碳溶液(120mL)，用2-环戊基乙酰氯(3.51g，23.9mmol)将2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(6.00g，21.9mmol)酰化。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用10-25％氯仿的己烷溶液和0.5-1％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状的标题化合物(4.98g)；
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.0(d，3H，J＝8.7Hz)，7.8(d，1H，J＝8.7Hz)，7.7-7.8(m，1H)，7.35-7.5(m，3H)，7.2-7.35(m，1H)，3.95(s，3H)，2.75(d，2H，J＝7.7Hz)，2.1-2.3(m，1H)，1.5-1.75(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，and 0.8-1.1ppm(m，2H).
步骤2
2-环戊基-1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮(2.92g，7.56mmol)和三溴化硼(18mL，18mmol，1M在二氯甲烷中的溶液)在二氯甲烷(30mL)中的混合物制备2-环戊基-1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色固体状的标题化合物(2.24g)，mp189-190℃；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，8.3(s，1H)，7.95(q，2H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.65-7.8(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，2.75(d，2H，J＝8.5Hz)，2.15-2.3(m，1H)，1.55-1.7(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，and 0.9-1.0ppm(m，2H).
步骤3
2-({6-[3-(2-环烷基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从2-环烷基-1-[2-(6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮(0.420g，1.13mmol)、碳酸铯(0.774g，2.38mmol)、溴乙酸乙酯(0.26mL，2.3mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。经快速层析法纯化，使用5-10％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状物(0.326g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，7.95-8.1(m，3H)，7.85(d，1H，J＝9.2Hz)，7.75(d，1H，J＝9.2Hz)，7.3.7.5(m，4H)，4.95(s，2H)，4.25(q，2H，J＝7.7Hz)，2.75(d，2H，J＝6.9Hz)，2.15-2.3(m，1H)，1.55-1.7(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，1.25(t，3H，J＝7.7Hz)，and 0.8-1.05ppm(m，2H).
步骤4
2({6-[3-(2-环烷基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.120g，2.14mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物将2-({6-[3-(2-环烷基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.324g，0.710mmol)水解。从乙腈中结晶，得到奶黄色固体状的标题化合物(0.179g)，mp177-178℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 427；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.9-13.4(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.1Hz)，7.95-8.05(m，3H)，7.8(dd，1H，J＝8.5 and 1.8Hz)，7.7(d，1H，J＝7.6Hz)，7.4-7.45(m，3H)，7.3(dd，1H，J＝8.9Hz and 2.5Hz)，4.85(s，2H)，2.75(d，2H，J＝7.0Hz)，2.15-2.25(m，1H)，1.6-1.65(m，2H)，1.35-1.45(m，4H)，and 0.95-1.0ppm(m，2H).
对C27H24O5的元素分析：
理论值：C，75.68；H，5.65；N，0.00。
实测值：C，75.38；H，5.46；N，0.02。
实施例11
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙醇
向冰浴中冷却的2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙酮(2.03g，5.28mmol)在乙醇(25mL)中的混合物中分三次加入硼氢化钠(1.05g，27.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌大约18小时，然后浓缩。在温热的乙酸乙酯和水中分配残余物。用水和盐水洗涤有机相。将其经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到奶黄色固体状的2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙醇(1.84g)，mp176-177℃。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.2(s，1H)，7.8-8.0(m，4H)，7.6(d，1H，J＝7.5Hz)，7.2-7.45(m，4H)，5.4(s，1H)，5.1-5.2(br，1H)，3.9(s，3H)，1.95-2.15(br m，1H)，1.8-1.95(br m，2H)，1.2-1.6(br m，4H)，and 1.0-1.2 ppm(br m，2H).
步骤2
3-(2-环戊基乙基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃
向冰浴中冷却的2-环戊基-1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-乙醇(1.84g，4.77mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中加入三乙基硅烷(1.5mL，9.5mmol)。然后滴加三氟乙酸(3.7mL，48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配残余物。用水、盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用100％己烷作为洗脱剂，得到浅米黄色蜡状的3-(2-环戊基乙基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(1.05g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.95(d，2H，J＝7.7Hz)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55-7.75(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，3.9(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，1.4-2.0(br m，9H)，and 1.1-1.3ppm(br m，2H).
步骤3
6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从3-(2-环戊基乙基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃(1.04g，2.81mmol)和三溴化硼(1M溶液，8mL，8mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物制备6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚。经快速层析法(Biotage装置)纯化化合物，使用3-6％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。用二氯甲烷/己烷处理，得到为浅桃红色固体状的标题化合物(0.675g)，mp118-119℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75-7.9(m，3H)，7.65(d，1H，J＝7.1Hz)，7.6(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25-7.35(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)，3.0(t，2H，J＝7.9Hz)，1.65-1.95(m，5H)，1.4-1.6(m，4H)，and 1.0-1.3ppm(m，2H).
步骤4
1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，用溴(0.11mL，2.2mmol)和乙酸钾(1.91g，19.5mmol)在冰乙酸(19mL)中的混合物将6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚(0.671g，1.88mmol)溴化。经快速层析法纯化，使用100％己烷和1-30％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，得到为浅棕色半固体状的1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚(0.609g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.75(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.6Hz)，7.95-8.0(m，2H)，7.7(d，1H，J＝8.6Hz)，7.6(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25-7.4(m，3H)，3.0(t，2H，J＝8.6Hz)，1.65-1.95(m，5H)，1.4-1.65(m，4H)，and 1.1-1.25 ppm(m，2H).
步骤5
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚(0.286g，0.657mmol)、碳酸铯(0.446g，1.37mmol)和溴乙酸乙酯(0.15mL，1.4mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。从乙腈中结晶并在80℃下干燥10小时，得到浅米黄色固体(0.187g)，mp115-120℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：88.35(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，8.05-8.15(m，2H)，7.7(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.5(d，1H，J＝8.3Hz)，7.2-7.3(m，2H)，5.15(s，1H)，4.2(q，2H，J＝7.5Hz)，3.05(t，2H，J＝7.5Hz)，1.65-2.0(m，5H)，1.4-1.65(m，4H)，and 1.15-1.25ppm(m，5H).
步骤6
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.077g，1.4mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液将2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.180g，0.345mmol)水解。从乙腈中结晶并在80℃下干燥12小时，得到奶黄色固体状的2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸(0.0807g)，mp 155-156℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 491；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.5(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝9.0Hz and 1.7Hz)，7.7(d，1H，J＝7.8Hz)，7.6(d，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝9.2Hz)，7.35-7.4(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，5.0(s，2H)，3.0(t，2H，J＝.9Hz)，1.8-1.9(m，1H)，1.7-1.8(m，4H)，1.5-1.6(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，and 1.15-1.25ppm(m，2H).
对C27H25BrO4的元素分析：
理论值：C，65.13；H，5.16；N，0.00。
实测值：C，64.83；H，4.94；N，0.06。
实施例12
5-[({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-1，2，3，4-四唑
步骤1
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚(0.304g，0.698mmol)、碳酸铯(0.477g，1.46mmol)和溴乙腈(0.10mL，1.4mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈。经快速层析法纯化，使用5％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为洗脱剂，得到浅棕色树胶(0.215g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，8.25(t，2H，J＝8.4Hz)，8.1(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55-7.8(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，5.45(s，2H)，2.95-3.15(m，2H)，1.35-2.0(m，2H)，and 1.05-1.35ppm(m，2H).
步骤2
5-[({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-1，2，3，4-四唑
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈(0.207g，0.436mmol)、叠氮化钠(0.143g，2.20mmol)和氯化铵(0.116g，2.17mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备5-[({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-1，2，3，4-四唑。将反应混合物加热3.5小时，处理并经HPLC纯化，使用90％乙腈/0.1％TFA的水溶液洗脱。得到灰白色固体状的标题化合物(0.072g)，mp192-194℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 515。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.7-17.2(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.9Hz and 1.7Hz)，7.7-7.75(m，2H)，7.6(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35-7.4(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，5.75(s，2H)，3.0(t，2H，J＝7.9Hz)，1.85-1.9(m，1H)，1.7-1.8(m，4H)，1.55-1.6(m，2H)，1.4-1.5(m，2H)，and 1.15-1.25ppm(m，2H).
对C27H25BrN4O2的元素分析：
理论值：C，62.68；H，4.87；N，10.83。
实测值：C，62.52；H，5.02；N，10.61。
实施例13
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-2-环戊基-1-乙酮
步骤1
1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-2-环戊基-1-乙酮
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，用溴(0.20mL，4.0mmol)和乙酸钾(3.40g，34.6mmol)在冰乙酸(25mL)中的混合物将6-[3-(2-环戊基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘酚(1.28g，3.44mmol)溴化。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用2-3％叔丁基甲基醚作为洗脱剂，得到金黄色固体状的1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-2-环戊基-1-乙酮(0.704g)，mp132-133℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.4(s，1H)，8.15(d，1H，J＝9.5Hz)，7.9-8.05(m，3H)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.35-7.5(m，3H)，2.8(d，2H，J＝8.6Hz)，2.15-2.3(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，and 0.9-1.05 ppm(m，2H).
步骤2
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-2-环戊基-1-乙酮(0.308g，0.685mmol)、碳酸铯(0.565g，1.73mmol)和溴乙腈(0.12mL，1.7mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈。经快速层析法纯化，使用7.5-15％叔丁基甲基醚的己烷溶液和30-100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状物(0.186g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.3(d，2H，J＝8.5Hz)，7.95-8.15(m，2H)，7.6-7.85(m，2H)，7.3-7.6(m，2H)，5.5(s，2H)，2.85(d，2H，J＝7.7Hz)，2.1-2.3(m，1H)，1.55-1.75(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，and 0.8-1.1ppm(m，2H).
步骤3
1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-2-环戊基-1-乙酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙腈(0.181g，0.371mmol)、叠氮化钠(0.132g，2.03mmol)和氯化铵(0.107g，2.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备1-{2-[5-溴-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-2-环戊基-1-乙酮。经HPLC纯化，使用95％甲醇/0.1％TFA的水溶液作为流动相，得到浅黄色固体(0.134g)，mp186-187℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 529。
1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)：δ16.7-17.2(br s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.5Hz)，8.2-8.25(m，2H)，8.0(d，2H，J＝8.9Hz)，7.75(q，2H，J＝8.6Hz)，7.4-7.5(m，2H)，5.75(s，2H)，2.8(d，2H，J＝7.0Hz)，2.2-2.25(m，1H)，1.6-1.65(m，2H)，1.35-1.45(m，4H)，and 0.95-1.0ppm(m，2H).
对C27H23BrN4O3的元素分析：
理论值：C，61.03；H，4.36；N，10.54。
实测值：C，61.46；H，4.80；N，9.81。
实施例14
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸，钠盐
步骤1
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，使用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.203g，0.249mmol)和碳酸钾(0.300g，2.17mmol)在二噁烷(10mL)和水(1.1mL)中的混合物，通过2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.534g，1.05mmol)和苯基硼酸(0.607g，4.98mmol)偶合，制备2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸乙酯。经HPLC纯化，使用20％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为流动相，得到黄色胶状的标题化合物(0.166g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.75(t，3H，J＝6.4Hz)，7.4-7.6(m，9H)，4.95(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.25(m，5H)，and 0.7 ppm(t，3H，J＝7.5Hz).
步骤2
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸，钠盐
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.0693g，1.24mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液将2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.161g，0.318mmol)水解。得到2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙酸，通过把所得的酸(0.103g，0.215mmol)溶于甲醇(5mL)中并加入1N氢氧化钠(0.22mL，22mmol)而转化为钠盐。放置25分钟后，蒸发去混合物的溶剂并用己烷漂洗残余物，在100℃下干燥24小时，得到黄色固体(0.0913g)，mp272-273℃(分解)。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 477。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，1H，J＝1.7Hz)，8.05(t，2H，J＝7.6Hz)，7.65-7.7(m，2H)，7.5-7.55(m，3H)，7.35-7.45(m，6H)，4.25(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C31H26O5Na·0.6H2O的元素分析：
理论值：C，72.82；H，5.16；N，0.00。
实测值：C，72.57；H，4 92；N，0.05。
实施例15
2({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，使用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.203g，0.249mmol)和碳酸钾(0.266g，1.92mmol)在二噁烷(12mL)和水(1.2mL)中的混合物，通过2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.448g，0.879mmol)和4-三氟甲基苯硼酸(0.883g，4.65mmol)偶合，制备2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。将反应混合物加热至70℃反应16小时。经HPLC纯化，使用30％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为流动相，得到黄色胶状物(0.241g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，7.3-8.1(m，11H)，4.95(s，2H)，4.1(q，2H，J＝7.0Hz)，2.7(t，2H，J＝7.3Hz)，1.4-1.65(m，2H)，1.0-1.3(m，5H)，and0.7ppm(t，3H，J＝7.0Hz).
步骤2
2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸，钠盐
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，通过用氢氧化钾(0.076g，1.35mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液水解2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.234g，0.407mmol)，制备2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙酸。如在实施例14的步骤2中描述的那样，把所得酸转化为钠盐。在100℃下干燥24小时，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.139g)，mp274-275℃(分解)。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z545。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，8.05(d，1H，J＝9.2Hz)，8.0(d，1H，J＝8.6Hz)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(t，4H，J＝8.6Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)，7.4-7.5(m，3H)，4.25(s，2H)，2.7-2.75(m，2H)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C32H25F3O5Na·1.0H2O的元素分析：
理论值：C，65.53；H，4.47；N，0.00。
实测值：C，65.85；H，4.20；N，0.02。
实施例16
1-{2-[5-苯基-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
步骤1
2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，在碳酸钾(0.290g，2.10mmol)的二噁烷(10mL)和水(1.0mL)溶液存在下，使用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.0918g，0.112mmol)，使2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.480g，1.04mmol)和苯基硼酸(0.448g，3.67mmol)偶合。将反应混合物在70℃下搅拌22小时。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用7.5-10％叔丁基甲基醚的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.230g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)，8.3(d，1H，J＝9.2Hz)，8.05(d，1H，J＝7.7Hz)，7.7-7.85(m，3H)，7.35-7.6(m，9H)，5.25(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.7Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.3(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.7Hz).
步骤2
1-{2-[5-苯基-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-{[6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-萘基]氧基}乙腈(0.224g，0.487mmol)、叠氮化钠(0.162g，2.49mmol)和氯化铵(0.140g，2.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备1-{2-[5-苯基-6-(1H，1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮。经HPLC纯化，使用90％甲醇/0.1％ TFA的水溶液作为流动相，得到浅黄色固体(0.0825g)，mp160-164℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 501。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.5-17.0(br，1H)，8.45(d，1H，J＝1.7Hz)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，8.0(dd，1H，J＝7.6Hz and 0.76Hz)，7.7-7.75(m，3H)，7.4-7.5(m，6H)，7.3-7.35(m，2H)，5.55(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C31H26N4O3Na·0.10H2O的元素分析：
理论值：C，73.82；H，5.24；N，11.11。
实测值：C，73.56；H，5.21；N，10.95。
实施例17
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
步骤1
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-2-环戊基-1-乙酮(0.250g，0.556mmol)、碳酸铯(0.461g，1.41mmol)和溴乙酸乙酯(0.15mL，1.4mmol)制备2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯。得到黄色胶状的标题化合物(0.246g)。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)：δ8.0(s，1H)，8.25(d，1H，J＝9.5Hz)，8.15(d，1H，J＝9.5Hz)，8.0-8.1(m，1H)，7.7-7.8(m，1H)，7.35-7.6(m，4H)，5.15(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，2.8(d，1H，J＝7.5Hz)，2.15-2.3(m，1H)，1.5-1.75(m，2H)，1.3-1.5(m，4H)，1.2(t，3H，J＝7.3Hz)，and 0.9-1.1ppm(m，2H).
步骤2
2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.0938g，1.67mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液水解2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸乙酯(0.245g，0.458mmol)。经HPLC纯化，使用85％甲醇/0.1％TFA的水溶液作为流动相并在80℃下干燥15小时，得到浅黄色固体状的2-({1-溴-6-[3-(2-环戊基乙酰基)-1-苯并呋喃-2-基]-2-萘基}氧基)乙酸(0.077g)，mp150-152℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 509；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.5(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.7Hz)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.95-8.0(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.5(d，1H，J＝9.2Hz)，7.4-7.45(m，2H)，5.05(s，2H)，2.8(d，2H，J＝7.0Hz)，2.2-2.25(m，1H)，1.6-1.65(m，2H)，1.35-1.45(m，4H)，and 0.95-1.05ppm(m，2H).
对C27H23BrO5的元素分析：
理论值：C，63.92；H，4.57；N，0.00。
实测值：C，63.78；H，4.72；N，0.01。
实施例18
1-(2-{6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}-1-苯并呋喃-3-基)-1-戊酮
步骤1
2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙腈
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，使用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.088g，0.108mmol)和碳酸钾(0.301g，2.18mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物，使2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.476g，1.03mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.785g，4.13mmol)偶合。将反应混合物在77℃下加热16小时。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用2-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色蜡状的2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}氧基)乙腈(0.364g)；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝7.7Hz)，7.9(d，2H，J＝7.7Hz)，7.75-7.85(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35-7.5(m，3H)， 5.3(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.7Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.25(m，2H)，and 0.7(t，3H，J＝7.7Hz).
步骤2
1-(2-{6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}-1-苯并呋喃-3-基)-1-戊酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-({6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基]氧基}乙腈(0.351g，0.665mmol)、叠氮化钠(0.227g，3.49mmol)和氯化铵(0.186g，3.48mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备1-(2-{6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-萘基}-1-苯并呋喃-3-基)-1-戊酮。经HPLC纯化，使用85％甲醇/0.1％TFA的水溶液作为流动相并在80℃下干燥15小时，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.147g)，mp 189-191℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 569；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.5-17.0(br s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.7Hz)，8.25(d，1H，J＝9.2Hz)，8.0(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75-7.8(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.6(d，2H，J＝8.0Hz)，7.4-7.45(m，3H)，5.65(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6Hz(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C32H25F3N4O5·0.10H2O的元素分析：
理论值：C，67.15；H，4.44；N，9.79。
实测值：C，66.81；H，4.39；N，9.48。
实施例19
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸步骤1
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯
按照在实施例4的步骤2中描述的方法，在三苯基膦(2.23g，8.50mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.7mL，8.5mmol)的苯(62mL)溶液存在下，使1-[2-(5-溴-6-羟基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(2.38g，5.62mmol)与2-羟基-3-苯基丙酸乙酯(1.65g，8.50mmol)偶合。经HPLC纯化，使用95％乙腈的水溶液作为流动相，得到黄色胶状的2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(1.86g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.7Hz)，8.1(d，1H，J＝7.7Hz)，7.95-8.1(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.4-7.5(m，5H)，7.2-7.4(m，3H)，5.5(t，1H，J＝6.0Hz)，4.1(q，2H，J＝7.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.0Hz)，1.45-1.6(m，2H)，1.05-1.25(m，6H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.0Hz).
步骤2
2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.523g，9.32mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液将2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(1.85g，3.09mmol)水解。从二氯甲烷/己烷中结晶并在78℃下干燥12小时，得到亮黄色固体状的2-{[1-溴-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸(1.35g)，mp 115-117℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 573；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.2-13.5(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.5Hz)，8.2(d，1H，J＝8.9Hz)，8.1(d，1H，J＝9.2Hz)，8.05(dd，1H，J＝7.7Hz and 0.7Hz)，8.0(dd，1H，J＝8.9Hz and 1.7Hz)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4-7.45(m，6H)，7.3(t，2H，J＝7.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.4Hz)，5.35-5.4(m，1H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C32H27BrO5·0.10H2O的元素分析：
理论值：C，67.05；H，4.78；N，0.00。
实测值：C，66.69；H，4.38；N，0.02。
实施例20
1-{2-[5-甲基-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
步骤1
6-溴-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-萘酚
将6-溴-2-萘酚(124g，0.556mol)、二甲胺(175mL 40％的水溶液，1.56mol)、甲醛(83.5mL 40％的水溶液，1.11mol)和乙醇(700mL)的混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。用新鲜乙醇洗涤固体并空气干燥，得到固体状的标题化合物(120g)，mp95-96℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 280，282。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.90(d，1H，J＝9.2Hz)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，7.10(d，1H，J＝9.2Hz)，3.94(s，2H)，and2.26ppm(s，6H).
对C13H14BrNO的元素分析：
理论值：C，55.73；H，5.04；N，5.00。
实测值：C，55.83；H，5.04；N，4.96。
步骤2
6-溴-1-[(二甲氨基)甲基]-2-萘基乙酸酯盐酸盐
将6-溴-1-[(二甲氨基)甲基]-2-萘酚(5.6g，0.02mol)在二氯甲烷(120mL)中搅拌。加入乙酰氯(3.0mL，0.042mol)。把混合物在室温下搅拌1小时并浓缩溶剂。经过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤并干燥，得到白色固体状的标题化合物(6.8g)，mp190-192℃。质谱(+ES，[M+H]+)m/z 322，324。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.68(br s，1H)，8.36(s，1H)，8.29(d，1H，J＝9.2Hz)，8.12(d，1H，J＝9.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(d，1H，J＝9.0Hz)，4.74(d，2H，J＝5.5Hz)，2.83(d，6H，J＝4.6Hz)，and 2.44ppm(s，3H).
对C15H16BrNO2·HCl的元素分析：
理论值：C，50.23；H，4.78；N，3.91。
实测值：C，50.16；H，4.64；N，3.77。
步骤3
6-溴-1-甲基-2-萘酚
将6-溴-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-萘基乙酸酯盐酸盐(6.4g，0.0179mol)在乙醇(250mL)中搅拌。分批加入硼氢化钠(3.0g，0.078mol)。把混合物加热回流2小时，然后冷却至室温并加入水(100mL)。将混合物搅拌1/2小时，然后用2N盐酸酸化。蒸发乙醇并用乙酸乙酯萃取混合物。先后用2N盐酸和水洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到固体状的标题化合物，mp127-129℃。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 9.66(s，1H)，8.01(s，1H)，7.80(d，1H，J＝9.2Hz)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19(d，1H，J＝8.9Hz)，2.80(s，6H)，and 2.39ppm(s，3H).
对C11H9BrO的元素分析：
理论值：C，55.72；H，3.83；N，0.00。
实测值：C，55.81；H，3.82；N，0.00。
步骤4
2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从6-溴-1-甲基-2-萘酚(6.3g，27mmol)、碳酸铯(18.2g，56mmol)和溴乙腈(2.0mL，29mmol)在丙酮(5mL)中的混合物制备2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]乙腈。把反应混合物搅拌4小时。经快速层析法纯化化合物，使用5-40％异丙基醚的己烷溶液作为洗脱剂。得到橙黄色蜡状固体状的标题化合物((4.94g)；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.2(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)，7.9(d，1H，J＝8.5Hz)，7.65(d，1H，J＝9.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，5.3(s，2H)，and2.5ppm(s，3H).
步骤5
2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，使用二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.452g，0.553mmol)和碳酸钾(3.75g，27.1mmol)在二噁烷(130mL)和水(13mL)中的混合物，使2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]乙腈(4.93g，17.9mmol)和2-苯并呋喃硼酸(3.58g，22.1mmol)偶合。经快速层析法纯化，使用3-9％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到浅黄色固体状的2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}乙腈(3.03g)，mp143-145℃，
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.95-8.15(m，3H)，7.7(t，2H，J＝7.3Hz)，7.5-7.6(m，2H)，7.2-7.4(m，2H)，5.35(s，2H)，and2.55ppm(s，3H).
步骤6
2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤2中描述的方法，在氯化锡(IV)(0.52mL，4.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液存在下，用戊酰氯(0.52mL，4.4mmol)将2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}乙腈(1.15g，3.67mmol)酰化。制备2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈。经快速层析法(Biotage装置)纯化，使用10-20％氯仿的己烷溶液和100％己烷以及0.5-5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状的标题化合物(0.458g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.2(d，1H，J＝7.7Hz)，8.05(t，2H，J＝8.8Hz)，7.95(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，8.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.4-7.5(m，2H)，5.35(s，2H)，2.75(t，2H，J＝8.1Hz)，2.55(s，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.25(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝8.8Hz).
步骤7
1-{2-[5-甲基-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.454g，1.14mmol)、叠氮化钠(0.375g，5.77mmol)和氯化铵(0.305g，5.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备1-{2-[5-甲基-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮。经HPLC纯化化合物，使用75％乙腈的水溶液作为流动相。在90℃下干燥13小时，得到浅米黄色固体(0.160g)，mp162-164℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 441；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.4(d，1H，J＝1.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.9(dd，1H，J＝8.9Hz and 1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，7.4-7.45(m，2H)，5.65(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.55(s，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C26H24N4O5的元素分析：
理论值：C，70.89；H，5.49；N，12.72。
实测值：C，70.55；H，5.48；N，12.68。
实施例21
5-({[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-1，2，3，4-四唑
步骤1
2-({6-[3-(1-羟基戊基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-2-萘基}氧基)乙腈
按照在实施例11的步骤1中描述的方法，用硼氢化钠(0.495g，13.1mmol)的乙醇(25mL)溶液还原2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.874g，2.20mmol)。得到黄色胶状的2-({6-[3-(1-羟基戊基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-2-萘基}氧基)乙腈(0.838g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.3(s，1H)，8.15(d，1H，J＝9.2H)，8.0(t，1H，J＝8.5Hz)，7.9(t，1H，J＝7.7Hz)，7.55(q，3H，J＝8.2Hz)，7.25-7.35(br，1H)，5.45(d，1H，J＝5.4Hz)，5.35(s，2H)，5.1-5.2(br，1H)，2.55(s，3H)，1.8-2.0(br，2H)，1.2-1.3(br，2H)，1.35(t，2H，J＝7.3Hz)，and 0.8 ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
步骤2
2{[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例11的步骤2中描述的方法，从2-({6-[3-(1-羟基戊基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-甲基-2-萘基}氧基)乙腈(0.838g，2.10mmol)、三乙基硅烷(0.67mL，4.2mmol)和三氟乙酸(1.7mL，22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物制备2-{[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈。经快速层析法纯化，使用100％己烷和1-2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色胶状的标题化合物(0.416g)。
1HNMR(300 MHz ，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)，7.7(d，1H，J＝6.9Hz)，7.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(d，1H，J＝9.2Hz)，7.25-7.4(m，2H)，5.35(s，2H)，3.0(t，2H，J＝7.7Hz)，2.55(s，3H)，1.65-1.8(m，2H)，1.3-1.45(m，4H)，and 0.85ppm(t，3H，J＝7.7Hz).
步骤3
5-({[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-1，2，3，4-四唑
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-{[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.410g，1.07mmol)、叠氮化钠(0.346g，5.32mmol)和氯化铵(0.284g，5.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物制备5-({[1-甲基-6-(3-戊基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-1，2，3，4-四唑。从乙腈中结晶并在76℃下干燥16小时，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.252g)，mp169-171℃(分解)。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 425。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.8(br s，1H)，8.3(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.9(dd，1H，J＝9.0Hz and 1.8Hz)，7.7(d，1H，J＝7.6Hz)，7.6(q，2H，J＝7.0Hz)，7.25-7.35(m，2H)，5.65(s，2H)，3.0(t，2H，J＝7.6Hz)，2.55(s，3H)，1.7-1.8(m，2H)，1.3-1.45(m，4H)，and 0.85ppm(t，3H，J＝7.2Hz).
对C26H26N4O20.15H2O的元素分析：
理论值：C，72.76；H，6.18；N，13.05。
实测值：C，72.45；H，5.82；N，13.15。
实施例22
2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
将2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.301g，0.757mmol)和氢氧化钠(1.12g，28.0mmol)在乙醇(8mL)中的混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，倾入到过量的水中，然后用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经HPLC纯化残余物，使用75％乙腈/0.1％TFA的水溶液洗脱。用己烷处理，得到浅米黄色固体状的2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸(0.0332g)，mp 153-155℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 417。
1HNMR(500MHz，DMSO.-d6)：δ12.9-13.2(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝8.9Hz)，8.05(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(d，1H，J＝9.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.9Hz and1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45-7.45(m，3H)，4.9(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.55(s，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C26H24O5·0.15H2O的元素分析：
理论值：C，74.50；H，5.84；N，0.00。
实测值：C，74.13；H，5.77；N，0.02。
实施例23
2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸步骤1
2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]-3-苯基丙酸乙酯
按照在实施例4的步骤2中描述的方法，在三苯基膦(4.17g，15.9mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.0mL，15mmol)在苯(65mL)中的溶液存在下，使6-溴-1-甲基-2-萘酚(2.44g，10.3mmol)与2-羟基-3-苯基丙酸乙酯(3.0g，15mmol)偶合。经快速层析法纯化，使用100％己烷和1-4％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到透明黄色胶状的2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]-3-苯基丙酸乙酯(1.86)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.1(s，1H)，7.9(d，1H，J＝7.0Hz)，7.7(d，1H，J＝7.0Hz)，7.6(d，1H，J＝6.3Hz)，7.3-7.4(m，4H)，7.2-7.3(m，2H)，5.25(t，1H，J＝6.3Hz)，4.1(q，2H，J＝7.0Hz)，3.25-3.35(m，2H)，2.45(s，3H)，and 1.1ppm(t，3H，J＝7.0Hz).
步骤2
2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，在二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.160g，0.196mmol)和碳酸钾(1.22g，8.83mmol)于二噁烷(45mL)和水(4.5mL)中的混合物存在下，通过使2-[(6-溴-1-甲基-2-萘基)氧基]-3-苯基丙酸乙酯(1.86g，4.50mmol)和2-苯并呋喃硼酸(0.883g，5.45mmol)偶合，制备2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯。经快速层析法纯化，使用100％己烷和0.5-2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.995)，mp125-127℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 451；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.05(s，2H)，7.85(d，1H，J＝9.2Hz)，7.65-7.7(m，2H)，7.5(s，1H)，7.2-7.35(m，8H)，5.25-5.3(m，1H)， 4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，3.2-3.3(m，2H)，2.45(s，3H)，and 1.1ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
步骤3
2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯
于-78℃下，向2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(0.944g，2.10mmol)在二氯甲烷(4.2mL)中的混合物中加入戊酰氯(0.25mL，2.1mmol)和氯化锡(IV)(0.25mL，2.1mmol)。把反应混合物搅拌2小时20分钟。用另外的二氯甲烷把它稀释并倾入到过量的碳酸氢钠溶液中。用水和盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速层析法纯化化合物，使用100％己烷和0.5-3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将其在60℃下干燥30分钟，得到黄色胶状的2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(0.553g)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 535。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，1H，J＝1.7Hz)，8.1(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝7.6Hz and 1.0Hz)，7.9(d，1H，J＝9.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.9Hz and 1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25-7.45(m，8H)，5.3-5.35(m，1H)，4.1(q，2H，J＝6.9Hz)，3.25-3.35(m，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.5(s，3H)，1.5-1.8(m，2H)，1.05-1.2(m，5H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C35H34O5的元素分析：
理论值：C，78.63；H，6.41；N，0.00。
实测值：C，78.70；H，6.30；N，0.00。
步骤4
2-{[[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸，钠盐
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.153g，2.73mmol)在THF(7.5mL)和水(7.5mL)中的混合物将2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯(0.495g，0.926mmol)水解，得到2-{[1-甲基-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸。通过用1 N氢氧化钠(0.72mL，0.72mmol)的甲醇(12mL)溶液处理转化为钠盐，得到奶黄色固体状的标题化合物(0.228g)，mp221-222℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 507。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，1H，J＝1.7Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.75-7.8(m，2H)，7.7(dd，1H，J＝7.3Hz and 0.8 Hz)，7.35-7.45(m，4H)，7.15(t，1H，J＝7.3Hz)，4.45(dd，1H，J＝9.8Hz and 3.1Hz)，3.25(dd，1H，J＝13.9Hz and 2.7Hz)，3.05(q，1H，J＝7.9Hz)，2.7(t，2H，J＝7.3Hz)，2.4(s，3H)，1.5-1.55(m，2H)，1.1-1.15(m，2H)，and 0.7ppm (t，3H，J＝7.4Hz).
对C33H30O5Na的元素分析：
理论值：C，74.99；H，5.53；N，0.00。
实测值：C，74.63；H，5.38；N，0.08。
实施例24
2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
6-溴-1-氯-2-萘酚
将6-溴-2-萘酚(10.0g，0.045mol)在氯仿(100mL)中的溶液加入硫酰氯(6.4mL，0.09mol)。把混合物在回流下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)并用水洗涤有机相，然后蒸发溶剂。把固体从己烷中结晶并空气干燥，得到固体状的标题化合物，mp103-105℃。质谱(-ES，[M-H]-)m/z 255，257，259。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)，8.15(d，1H，J＝1.8Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9Hz)，7.68(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，and 7.32ppm(d，1H，J＝8.85Hz).
对C10H6BrClO的元素分析：
理论值：C，46.64；H，2.35；N，0.00。
实测值：C，46.69；H，2.35；N，0.00。
步骤2
2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从6-溴-1-氯-2-萘酚(4.1g，16mmol)、碳酸铯(10.4g，31.8mmol)和溴乙酸乙酯(3.5mL，32mmol)在丙酮(45mL)中的混合物制备2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙酸乙酯。经快速层析法纯化，使用100％己烷和1-3％丙酮的己烷溶液作为洗脱剂，得到淡黄色固体状的标题化合物(3.90g)，mp92-94℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 345；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，1H，J＝2.0Hz)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.2Hz)，7.75(dd，1H，J＝9.1Hz and 2.1Hz)，7.5(d，1H，J＝9.2Hz)，5.05(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，and 1.2ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
步骤3
2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，在二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.534g，0.654mmol)和碳酸钾(3.07g，22.2mmol)于二噁烷(110mL)和水(11mL)中的混合物存在下，使2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙酸乙酯(3.79g，11.0mmol)和2-苯并呋喃硼酸(2.14g，13.2mmol)偶合。经快速层析法纯化，使用2-5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到奶黄色固体状的2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(1.91g)，mp140-142℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)，8.2(s，2H)，8.1(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75-7.85(m，2H)，7.7(s，1H)，7.5(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.4(m，2H)，5.1(s，2H)，4.2(q，2H，J＝7.5Hz)，and 1.25ppm(t，2H，J＝7.5Hz).
步骤4
2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯
按照在实施例23的步骤3中描述的方法，在氯化锡(IV)(0.60mL，5.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液存在下，用戊酰氯(0.61mL，5.1mmol)将2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(1.90g，4.99mmol)酰化，制得2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯。经HPLC纯化，使用10％叔丁基甲基醚的己烷溶液作为流动相，得到浅黄色固体状的标题化合物(0.533g)，mp95-97℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 465。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(t，2H，J＝8.6Hz)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝9.2Hz)，7.4-7.45(m，2H)，5.13(s，2H)，4.2(q，2H，J＝7.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.3(m，5H)，and 0.7ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C27H25ClO5的元素分析：
理论值：C，69.75；H，5.42；N，0.00。
实测值：C，69.64；H，5.20；N，0.01。
步骤5
2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.175g，3.12mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液将2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸乙酯(0.477g，1.03mmol)水解。得到淡黄色固体状的标题化合物(0.249g)，mp142-143℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 437。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.0-13.5(br，1H)，8.5(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.1(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(t，2H，J＝10.3Hz)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55(d，1H，J＝9.2Hz)，7.4-7.45(m，2H)，5.05(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H21ClO5的元素分析：
理论值：C，68.73；H，4.84；N，0.00。
实测值：C，68.56；H，4.60；N，0.08。
实施例25
1-{2-[5-氯-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
步骤1
2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从6-溴-1-氯-2-萘酚(10.0g，38.8mmol)、碳酸铯(25.4g，78.0mmol)和溴乙腈(4.1mL，59mmol)在丙酮(100mL)中的混合液制备2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙腈。经快速层析法纯化，使用5-12.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到黄色固体状的标题化合物(9.8g)，mp 126-127℃。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：δ8.3(d，1H，J＝2.0Hz)，8.05(q，2H，J＝8.5Hz)，7.8(dd，1H，J＝9.1Hz and 2.1Hz)，7.7(d，1H，J＝9.0Hz)，and5.45ppm(s，2H).
对C12H7BrClNO的元素分析：
理论值：C，48.60；H，2.38；N，4.72。
实测值：C，48.40；H，2.15；N，4.60。
步骤2
2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，在二氯·[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.40g，1.71mmol)和碳酸钾(9.13g，66.1mmol)于二噁烷(330mL)和水(3.3mL)中的混合物存在下，使2-[(6-溴-1-氯-2-萘基)氧基]乙腈(9.7g，33mmol)和2-苯并呋喃硼酸(6.35g，39mmol)偶合。经快速层析法纯化，使用5-30％乙酸乙酯的己烷溶液和7.5-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到浅棕色固体状的2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙腈(6.13g)，mp162-163℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.15-8.25(m，3H)，7.65-7.75(m，3H)，7.6(s，1H)，7.25-7.4(m，2H)，and 5.45ppm(s，2H).
步骤3
2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例23的步骤3中描述的方法，在氯化锡(IV)(2.2mL，19mmol)的二氯甲烷(37mL)溶液存在下，用戊酰氯(2.2mL，19mmol)将2-{[6-(1-苯并呋喃-2-基)-1-氯-2-萘基]氧基}乙腈(6.12g，18.3mmol)酰化。经HPLC纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到黄色蜡状固体状的2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(2.55g)，mp86-89℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 418。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(d，1H，J＝1.4Hz)，8.3(d，1H，J＝8.9Hz)，8.25(d，1H，J＝9.2Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.75-7.8(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，5.5(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C12H20ClNO3的元素分析：
理论值：C，71.85；H，4.82；N，3.35。
实测值：C，71.73；H，4.59；N，3.15。
步骤4
1-{2-[5-氯-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从2-{[1-氯-6-(3-戊酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(2.43g，5.82mmol)、叠氮化钠(1.91g，29.4mmol)和氯化铵(1.59g，29.7mmol)在DMF(13mL)中的混合物制备1-{2-[5-氯-6-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}-1-戊酮。经HPLC纯化，使用80％乙腈/0.1％甲酸水溶液作为流动相，随后从乙腈中结晶，得到浅黄色固体状的标题化合物(1.24 g)，mp168-169℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 461。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ16.7-17.2(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，8.2(d，1H，J＝9.0Hz)，8.0-8.05(m，2H)，7.8(d，1H，J＝9.2Hz)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.4-7.45(m，2H)，5.8(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.1-1.2(m，2H)，and 0.75 ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H21ClN4O3的元素分析：
理论值：C，65.15；H，4.59；N，12.16。
实测值：C，64.78；H，4.39；N，12.29。
实施例26
{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-萘
在0℃下，向搅拌着的6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-萘(0.991g，3.61mmol)在CS2(40mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.461mL，3.97mmol)。把反应物在这个温度下搅拌10分钟，然后滴加SnCl4(0.507mL，4.33mmol)。把反应混合物加热至回流反应3天。先后加入另外量的苯甲酰氯(0.461mL，3.97mmol)和SnCl4(0.507mL，4.33mmol)，把混合物在回流下再保持1天。用MeOH(～5mL)猝灭反应混合物。浓缩后，用H2O(20mL)和EtOAc(200mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。浓缩后，经Biotage Flash 40装置纯化残余物(5-15％ EtOAc：石油醚梯度溶液)，得到为固体状的产物(0.590g)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 379。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.70-7.88(m，5H)，7.42-7.80(m，4H)，7.29-7.41(m，4H)，7.18(dd，1H，J＝1.4，9.3Hz)，and 3.87ppm(s，3H).
步骤2
6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-羟基-萘
向冷却至-78℃、搅拌着的6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-萘(0.590g，1.56mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加BBr3(4.21mL，1.0M在CH2Cl2中的溶液，4.21mmol)。把反应物在这个温度下搅拌0.5小时，然后温热至室温反应2.5小时。用MeOH(～5mL)猝灭反应混合物，随后用H2O(20mL)和EtOAc(200mL)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)。浓缩后，经制备型薄层层析法(20％ EtOAc：石油醚)纯化残余物，得到固体状的产物(0.428g，75％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 365。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，8.13(s，1H)，7.72-7.88(m，4H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.39-7.55(m，4H).7.39-7.28(m，3H)，and 7.05-7.15ppm(m，2H).
步骤3
{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯
在室温下，向搅拌着的6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-羟基-萘(0.128g，0.351mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.126g，0.386mmol)，随后滴加溴乙酸甲酯(0.067mL，0.703mmol)。把反应物在这个温度下搅拌18小时，然后用EtOAc(100mL)稀释。依次用1NHCl(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。浓缩后，经制备型薄层层析法(20％ EtOAc：石油醚)纯化残余物，得到固体状的产物(0.142g，93％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 437。
1HNMR(500MH，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.78-7.93(m，4H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.61(m，4H)，7.32-7.43(m，3H)，7.22-7.32(m，2H)，4.93(s，2H)，and 3.72ppm(s，3H).
步骤4
{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
向0℃下、搅拌着的{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯(0.128g，0.293mmol)在THF:MeOH(3:2，10mL)中的溶液中滴加1NKOH(0.879mL，0.879mmol)。把反应物在这个温度下搅拌0.25小时，然后温热至室温反应1小时。浓缩后，用H2O稀释残余物，并用2NHCl把这个混合物酸化至pH1。在室温下搅拌3小时后，过滤固体并用过量的H2O和己烷洗涤。这时，在高真空下干燥化合物，得到黄色固体状的产物(0.116g)，mp178-181℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 421。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.05-14.15(br s，1H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.81(m，3H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.18-7.24(m，2H)，and4.77ppm(s，2H).
对C27H18O5·0.5H2O的元素分析：
理论值：C，75.17；H，4.44；N，0.00。
实测值：C，75.03；H，4.34；N，0.14。
实施例27
{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}(苯基)甲酮步骤1
6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-羟基-萘
向0℃下、搅拌着的6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-2-羟基-萘(0.300g，0.823mmol)在HOAc(8mL)中的溶液中加入KOAc(0.097g，0.988mmol)。把反应混合物搅拌10分钟，然后于～10分钟内滴加Br2(0.047mL，0.906mmol)在HOAc(2mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后用H2O(10mL)稀释反应混合物。滤出固体并用过量的水和己烷洗涤。然后把这个固体从EtOAc：己烷中重结晶，得到固体状的产物(0.207g，56％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z443/445。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(d，1H，J＝9.2Hz)，7.74-7.87(m，3H)，7.71(d，1H，J＝9.2Hz)，7.44-7.59(m，3H)，and 7.27-7.40ppm(m，5H).
步骤2
{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，使用溴乙腈，从6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-羟基-萘制备固体状的标题化合物(0.174g，77％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 482/484。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77-7.87(m，4H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.31-7.42(m，3H)，and 5.47ppm(s，2H).
步骤3
{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-苯并呋喃-3-基}(苯基)甲酮
向室温下、搅拌着的{[6-(3-苯甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈(0.174g，0.361mmol)在DMF(10mL)中的溶液中先后加入NaN3(0.117g，1.81mmol)和NH4Cl(0.097g，1.81mmol)。把反应物加热至100℃反应2小时。之后，将其浓缩并用2NHCl(～5mL)稀释。将这个混合物在室温下搅拌1小时。过滤固体并用过量的水和己烷洗涤，然后在高真空下干燥，得到浅棕色固体状的产物(0.190g，99％)，mp＞183℃(分解)。质谱(+APCI，[M+NH4]+)m/z 542。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.75-17.75(br s，1H)，8.28(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(d，1H，J＝9.0Hz)，8.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78-7.83(m，3H)，7.76(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.45-7.52(m，2H)，and 5.71ppm(s，2H).
对C27H17BrN4O3·1.0H2O的元素分析：
理论值：C，59.68；H，3.52；N，10.31。
实测值：C，59.72；H，3.23；N，10.51。
实施例28
2-{[1-溴-6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸步骤1
6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-羟基-萘
按照在实施例27的步骤1中描述的方法，使用2.2当量的溴，从6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-羟基-萘制备固体状的标题化合物(1.16g，36％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 419。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.31(d，1H，J＝9.2Hz)，8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40-7.53(m，2H)，and 7.38ppm(d，1H，J＝9.2Hz)，
步骤2
2-{[1-溴-6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯
向0℃下、搅拌着的3-苯基乳酸甲酯(0.195g，1.08mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入6-(3-溴基-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-羟基-萘(0.300g，0.718mmol)。向这个混合物中先后滴加PPh3(0.283g，1.08mmol)和DEAD(0.170mL，1.08mmol)。把反应混合物在这个温度下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物。用1NHCl(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。浓缩后，经Biotage Flash 40装置纯化残余物(5-15％EtOAc：石油醚梯度溶液)，得到固体状的产物(0.331g)。质谱(+ESI，[M+Na]+)m/z 603。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.37(d，1H，J＝9.2Hz)，8.26(d，1H，J＝9.2Hz)，8.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20-7.53(m，8H)，5.52(dd，1H，J＝6.2，9.3Hz)，3.67(s，3H)，and 3.27-3.43ppm(m，2H).
步骤3
2-{[1-溴-6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸
按照在实施例26的步骤4中描述的方法，从2-{[1-溴-6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯制备白色固体状的标题化合物(0.224g，72％)，mp206-209℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 563。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.65-13.85(br s，1H)， 8.64(d，1H，J＝1.7Hz)，8.34(dd，1H，J＝1.7，9.0Hz)，8.23(d，1H，J＝9.0Hz)，8.11(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.0，7.6Hz)，7.39-7.50(m，4H)，7.37(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，5.36(dd，1H，J＝4.1，7.8Hz)，and 3.24-3.40ppm(m，2H).
对C27H18Br2O4·0.25H2O的元素分析：
理论值：C，56.82；H，3.27；N，0.00。
实测值：C，56.62；H，3.04；N，0.02。
实施例29
{[1-苯基-6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
步骤1
6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-羟基-萘
按照在实施例1的步骤1中描述的方法，使用2.4当量的苯基硼酸，从6-(3-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-溴-2-羟基-萘制备固体状的标题化合物(0.376g，44％)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 413。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.3Hz)，7.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.45-7.54(m，8H)，7.34-7.45(m，3H)，7.27-7.34(m，4H)，and 7.24ppm(d，1H，J＝9.1Hz).
步骤2
{[1-苯基-6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯
按照在实施例26的步骤3中描述的方法，从6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-1-苯基-2-羟基-萘制备固体状的标题化合物(0.124g)。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 485。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23-7.63(m，16H)，4.92(s，2H)，and 3.67ppm(s，3H).
步骤3
{[1-苯基-6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸
按照在实施例26的步骤4中描述的方法，从{[1-苯基-6-(3-苯基-1-苯并呋喃-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯制备白色固体状的标题化合物(0.117g，99％)，mp202-203℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 471。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.55-13.55(br s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.4Hz)，7.93(d，1H，J＝9.1Hz)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.53(m，16H)，and 4.77ppm(s，2H).
对C32H22O4·1.0H2O的元素分析：
理论值：C，78.67；H，4.95；N，0.00。
实测值：C，78.84；H，4.39；N，0.14。
实施例30
1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-5-氯-苯并呋喃-3-基}-戊-1-酮
步骤1
4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇
将6-甲氧基-2-溴萘(14.23g，60.0mmol)、碘化亚铜(I)(0.17g，0.90mmol)、二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(0.63g，0.90mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(8.7mL，90mmol)在二乙胺(100mL)中的混合物在回流下加热16小时，冷却至室温并蒸发溶剂。经快速层析法纯化残余物，使用15-25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。在80℃下干燥20分钟，得到浅橙色固体状的4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-甲基3-丁炔-2-醇(14.4g)，mp：118-119℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.4(dd，1H，J＝8.5Hz and 1.5Hz)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，7.2(dd，1H，J＝8.5Hz and 1.5Hz)，5.5(s，1H)，3.9(s，3H)，and 1.5ppm(s，6H).
步骤2
2-乙炔-6-甲氧基萘
在配备有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中，将4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16.9g，69.7mmol)、粉末状氢氧化钠(3.7g，93mmol)在甲苯(350mL)中的混合物回流16小时。使混合物冷却至室温并蒸发溶剂。经快速层析法纯化残余物，使用2.5-3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。在68℃下干燥20分钟，得到浅黄色固体状的2-乙炔-6-甲氧基萘(10.1g，80％)，mp：111-112℃。质谱(+EI，M+)m/z182。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.8-7.85(m，2H)，7.45(dd，1H，J＝8.4Hz and1.6Hz)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，7.2(dd，1H，J＝8.9Hz and 2.6Hz)，4.2(s，1H)，and3.9ppm(s，3H).
对C13H10O的元素分析：
理论值：C，85.69；H，5.53；N，0.00。
实测值：C，85.50；H，5.52；N，0.07。
步骤3
5-氯-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-1-苯并呋喃
在氮气气氛下，将2-乙炔-6-甲氧基萘(1.82g，10mmol)、2-溴-4-氯苯酚(2.01g，10mmol)、碘化亚铜(I)(0.1g，0.52mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.58g，0.5mmol)在三乙胺(10mL)和二乙胺(10mL)中的混合物在回流下加热1小时，然后冷却至室温。经过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到固体状的标题化合物(2.0g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，8.0-7.9(m，3H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，7.69(d，1H，J＝9.2Hz)，7.46(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.24(dd， 1H，J＝9.2，1.8Hz)，and 3.9ppm(s，3H).
步骤4
1-[5-氯-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮
按照在实施例1的步骤2中描述的方法，在氯化锡(IV)的氯仿溶液存在下，通过用戊酰氯(2.3mL，16mmol)酰化5-氯-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-1-苯并呋喃(6.6g，21.37mmol)，制备标题化合物。经硅胶快速层析法纯化，使用2.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到白色固体状的标题化合物(5.6g)，mp119-120℃。质谱(+ESI，[M+NH4]+)m/z410。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，1H，J＝1.6Hz)，8.02(dd，2H，J＝7.0，2.2Hz)，7.99(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48-7.44(m，2H)，7.27(dd，1H，J＝8.8，2.3Hz)，3.92(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，1.51(m，2H)，1.1(m，2H)，and 0.68ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C24H21ClO3的元素分析：
理论值：C，73.37；H，5.39；N，0.00。
实测值：C，73.34；H，5.27；N，0.03。
步骤5
1-[5-氯-2-(6-羟基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从1-[5-氯-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(5.6g，14.25mmol)和三溴化硼(1M溶液，45mL，45mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物制备1-[5-氯-2-(6-羟基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮。处理后，将固体残余物与甲醇一起搅拌并过滤，得到固体状的标题化合物(3.2g)，将样品溶于氯仿中并通过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂并把残余物从甲醇中结晶，得到白色晶体，mp156-157℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 379。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(brs，1H)，8.29(d，1H，J＝1.2Hz)，8.01(d，1H，J＝2.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.8Hz)，7.86(d，1H，J＝8.6Hz)，7.77-7.72(m，2H)，7.46(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，1.55-1.47(m，2H)，1.15-1.05(m，2H)，and 0.68ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C23H19ClO3的元素分析：
理论值：C，72.92；H，5.05；N，0.00。
实测值：C，72.73；H，4.99；N，0.08。
步骤6
1-[2-(5-溴-6-羟基-萘-2-基)-5-氯-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，使用溴(0.45mL，8.8mmol，10mL乙酸中的溶液)和乙酸钾(1g，11.6mmol)在冰乙酸(80mL)中的混合物将1-[5-氯-2-(6-羟基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(3.0g，7.7mmol)溴化。从甲醇中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(2.8g)，mp189-191℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 455，457，459。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(brs，1H)，8.40(d，1H，J＝1.7Hz)，8.15(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝2.2Hz)，7.99(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，1.55-1.48(m，2H)，1.16-1.06(m，2H)，and 0.69ppm (t，3H，J＝7.3Hz).
对C23H18BrClO3的元素分析：
理论值：C，60.35；H，3.96；N，0.00。
实测值：C，60.17；H，3.7；N，0.02。
步骤7
[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(5-溴-6-羟基-萘-2-基)-5-氯-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(0.458g，1.0mmol)、碳酸铯(0.5g，1.53mmol)和溴乙腈(0.1mL，1.45mmol)在丙酮(20mL)中的混合物制备[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈。从乙醚中得到灰白色固体状的标题化合物(0.430g)，mp104-106℃。质谱(+ESI，[M+NH4]+)m/z 513。
1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28(dd，2H，J＝8.8，2.5Hz)，8.06-8.03(m，2H)，7.80(d，1 H，J＝8.8Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，5.48(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，1.56-1.49(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)，and 0.70ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H19BrClNO3·0.5H2O的元素分析：
理论值：C，59.37；H，3.99；N，2.78。
实测值：C，59.30；H，3.72；N，2.84。
步骤8
1-{2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-5-氯-苯并呋喃-3-基}-戊-1-酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(0.4g，0.8mmol)、叠氮化钠(0.325g，5mmol)和氯化铵(0.268g，5mmol)在DMF(20mL)中的混合物制备标题化合物。经在酸处理的硅胶快速层析法纯化化合物，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相。得到灰白色固体状的标题化合物(0.32g)，mp133-135℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 537。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26-8.20(m，2H)，8.03-7.99(m，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，5.78(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，1.56-1.49(m，2H)，1.17-1.08(m，2H)， and 0.70ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H20BrClN4O3的元素分析：
理论值：C，55.63；H，3.73；N，10.38。
实测值：C，55.54；H，3.59；N，10.24。
实施例31
[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1
[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[2-(5-溴-6-羟基-萘-2-基)-5-氯-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(0.458g，1.0mmol)、碳酸铯(0.396g，1.22mmol)和溴乙酸乙酯(0.13mL，1.2mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯。蒸发溶剂并用乙酸乙酯/己烷处理残余物，得到灰白色固体状的标题化合物(0.320g)，mp88-91℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z543，545。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，1H，J＝1.6Hz)，8.25(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.03(d，1H，J＝2.2Hz)，8.00(dd，1H，J＝9.8，2.0Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，5.14(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)，1.56-1.48(m，2H)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，1.17-1.07(m，2H)，and 0.69 ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C27H24BrClO5·0.5H2O的元素分析：
理论值：C，58.66；H，4.56；N，0.00。
实测值：C，58.65；H，4.21；N，0.03。
步骤2
[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.300g，5.36mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液将[1-溴-6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.25g，0.46mmol)水解。从乙酸乙酯中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(0.21g)，mp130-132℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 513，515，517。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.25(br s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝9.0Hz)，8.14(d，1H，J＝9.0Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，7.99(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52-7.48(m，2H)，5.03(s，2H)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)，1.56-1.48(m，2H)，13H，1.17-1.07(m，2H)，and 0.70ppm (t，3H，J＝7.4Hz).
对C25H20BrClO5的元素分析：
理论值：C，58.22；H，3.91；N，0.00。
实测值：C，58.24；H，3.73；N，0.03。
实施例32
1-{5-氯-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并呋喃-3-基)-戊-1-酮步骤1
[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[5-氯-2-(6-羟基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(0.379g，1.0mmol)、碳酸铯(0.5g，1.53mmol)和溴乙腈(0.1mL，1.45mmol)在丙酮(20mL)中的混合物制备[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈。得到白色固体状的标题化合物(0.36g)，mp98-100℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z418。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05-8.03(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50-7.46(m，1H)，7.38(dd，1H，J＝9.0，2.7Hz)，5.35(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，1.55-1.48(m，2H)，1.15-1.06(m，2H)，and 0.68ppm(t，3H，J＝7.3Hz).
对C25H20ClNO3的元素分析：
理论值：C，71.85；H，4.82；N，3.35。
实测值：C，71.86；H，4.54；N，3.25。
步骤2
1-{5-氯-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-苯并呋喃-3-基)-戊-1-酮
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(0.31g，0.74mmol)、叠氮化钠(0.325g，5mmol)和氯化铵(0.268g，5mmol)在DMF(20mL)中的混合物制备标题化合物。在甲醇中研磨，得到黄色固体状的标题化合物(0.26g)，mp178-180℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 461。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.4(s，1H)，8.07-7.99(m，3H)，7.85(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，)，7.38(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.66(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.4Hz)，1.56-1.48(m，2H)，1.15-1.06(m，2H)，and 0.69 ppm(t，3H，J＝7.5Hz).
对C25H21ClN4O3·0.5H2O的元素分析：
理论值：C，64.52；H，4.66；N，12.04。
实测值：C，64.40；H，4.42；N，12.07。
实施例33
[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1
[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-[5-氯-2-(6-羟基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-酮(0.379g，1.0mmol)、碳酸铯(0.396g，1.22mmol)和溴乙酸乙酯(0.13mL，1.2mmol)在丙酮(10mL)中的混合物制备[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯。蒸发溶剂并用乙醚/已烷处理残余物，得到灰白色固体状的标题化合物(0.310g)，mp80-83℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 465、467。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H，J＝1.6Hz)，8.04-8.02(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.5，1.8Hz)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)，7.42(d，1H，J＝2.5Hz)，7.33((dd，1H，J＝9.0，2.7Hz)，4.96(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，1.56-1.47(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.15-1.05(m，2H)，and 0.68ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C27H25ClO5·0.25H2O的元素分析：
理论值：C，69.08；H，5.47；N，0.00。
实测值：C，69.01；H，5.17；N，0.03。
步骤2
[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.300g，5.36mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液将[6-(5-氯-3-戊酰基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.26g，0.mmol)水解。从乙酸乙酯中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(0.22g)，mp158-160℃。质谱(-APCI，[M-H]-)m/z 435，437。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.14(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝1.2Hz)，8.03-8.01(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝2.7Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.0，2.5Hz)，4.85(s，2H)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，1.55-1.48(m，2H)，1.13-1.05(m，2H)，and 0.69ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
对C25H21ClO5·0.4H2O的元素分析：
理论值：C，67.61；H，4.95；N，0.00。
实测值：C，67.51；H，4.66；N，0.05。
实施例34
5-[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑步骤1
1-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-醇
将硼氢化钠(7.56g，200mmol)分批加入到搅拌的1-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-苯并呋喃-3-基]-1-戊酮(17.9g，50mmol)在乙醇(600mL)中的混合物中。把混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。将固体溶于二氯甲烷和2N盐酸溶液中。用水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物(16.6g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.2(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.9-7.82(m，2H)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.38(s，1H)，7.35-7.22(m，3H)， 5.46(d，1H，J＝3.6Hz)，5.15-5.07(m，1H)，3.92(s，3H)，2.12-1.97(m，1H)，1.95-1.82(m，1H)，1.44-1.21(m，3H)，and 0.69ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤2
2-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-戊基-苯并呋喃
将1-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-苯并呋喃-3-基]-戊-1-醇(15.5g，43mmol)和三乙基硅烷(10g，86mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐渐加入三氟乙酸(50mL)。把混合物在冷却的同时搅拌2小时，然后使之温热至室温。蒸发溶剂。将残余物溶于乙醚中并先后用碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸发溶剂并经硅胶快速层析法纯化残余物，使用4％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相。得到为澄明的油状物(8.9g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.95-7.90(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz)， 7.38-7.20(m，4H)， 3.90(s，3H)， 2.96(t，1H，J＝9.9Hz)，1.70(p，1H，J＝7.0Hz)，1.42-1.26(m，4H)，and 0.82ppm(t，3H，J＝7.4Hz).
步骤3
6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-醇
按照在实施例1的步骤3中描述的方法，从2-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-戊基-苯并呋喃(8.0g，23.3mmol)和三溴化硼(70mL，1M在二氯甲烷中的溶液，70mmol)制备标题化合物。经Biotage装置层析法纯化，使用4％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到固体状的标题化合物(5.0g)，mp100-102℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 331。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.17(s，1H)，7.9(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84-7.75(m，2H)，7.65(m，1H)，7.58(d，1H，J＝7.3Hz)，7.34-7.23(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.5Hz)，1.71(p，2H，J＝6.9Hz)，1.42-1.25(m，4H)，and 0.83ppm(t，3H，J＝6.9Hz).
对C23H22O2·0.2H2O的元素分析：
理论值：C，82.70；H，6.76；N，0.00。
实测值：C，82.82；H，6.73；N，0.09。
步骤4
[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-醇(0.33g，1.0mmol)、碳酸铯(0.75g，2.3mmol)和溴乙腈(0.1mL，1.3mmol)在丙酮(20mL)中的混合物制备[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈。用热的己烷萃取残余物并蒸发溶剂，得到标题化合物(0.23g)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，7.64-7.56(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，5.35(s，2H)，2.98(t，2H，J＝7.3Hz)，1.72(p，2H，J＝7.0Hz)，1.42-1.28(m，4H)，and 0.83ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
步骤5
5-[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(0.2g，0.54mmol)、叠氮化钠(0.35g，5.4mmol)和氯化铵(0.29g，5.4mmol)在DMF(12mL)中的混合物制备标题化合物。得到白色固体状的标题化合物(0.085g)，mp178-180℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 413。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.03(d，1H，J＝9.1Hz)，7.97-7.87(m，2H)，7.68(d，1H，J＝7.0Hz)，7.61-7.56(m，2H)，7.36-7.25(m，3H)，5.63(s，2H)，2.96 (t，2H，J＝7.9Hz)，1.72(p，2H，J＝7.0Hz)，1.41-1.29(m，4H)，and 0.83ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
对C25H24N4O2·0.75H2O的元素分析：
理论值：C，70.49；H，6.03；N，13.15。
实测值：C，70.18；H，5.68；N，13.3。
实施例35
[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸
步骤1
[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-醇(0.33g，1mmol)、碳酸铯(0.75g，2.3mmol)、溴乙酸乙酯(0.16mL，1.4mmol)在丙酮(20mL)中的混合物制备标题化合物。从己烷中结晶，得到白色固体状的标题化合物(0.39g)，mp84-86℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 417。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，8.00(d，1H，J＝9.1Hz)，7.94-7.84(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.25(m，4H)，4.93(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，2.98(t，2H，J＝7.3Hz)，1.72(p，2H，J＝7.3Hz)，1.43-1.28(m，4H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，and 0.83ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
对C27H28O4·0.5H2O的元素分析：
理论值：C，76.21；H，6.87；N，0.00。
实测值：C，76.48；H，6.69；N，0.12。
步骤2
[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.50g，8.9mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液将[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.34g，0.82mmol)水解。得到灰白色固体状的标题化合物(0.28g)，mp163-165℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z389。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.15(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.99(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.8Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.69-7.66(m，1H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.25(m，4H)，4.82(s，2H)，2.98(t，2H，J＝7.6Hz)，1.72(p，2H，J＝7.3Hz)，1.42-1.27(m，4H)，and 0.83ppm(t，3H，J＝7.1Hz).
对C25H24O4·0.4H2O的元素分析：
理论值：C，75.89；H，6.32；N，0.00。
实测值：C，75.9；H，6.07；N，0.17。
实施例36
[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1
1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-酚
按照在实施例1的步骤4中描述的方法，用溴(0.6mL，11.8mmol)和乙酸钾(1.0g，10.2mmol)在冰乙酸(40mL)中的混合物将6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-酚(3.3g，10.0mmol)溴化。经Biotage装置的层析法纯化，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相，得到灰白色固体状的标题化合物(3.6g)，mp75-77℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z409。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.76(br s，1H)，8.25(d，1H，J＝1.2Hz)，8.14(d，1H，J＝8.9Hz)，7.98-7.92(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，2.98(t，2H，J＝7.3Hz)，1.71(p，2H，J＝6.9Hz)，1.42-1.27(m，4H)，and 0.87-0.80ppm(tm 3H).
对C23H21BrO2·0.7H2O的元素分析：
理论值：C，65.47；H，5.35；N，0.00。
实测值：C，65.17；H，4.92；N，0.08。
步骤2
[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-酚(1.5g，3.66mmol)、碳酸铯(2.4g，7.34mmol)、溴乙酸乙酯(0.48mL，4.3mmol)在丙酮(35mL)中的混合物制备标题化合物。得到灰白色固体状的标题化合物(1.6g)，mp93-95℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 495。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)， 8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(d，1H，J＝9.1Hz)，8.06-8.02(m，1H)，7.69(d，1H，J＝7.1Hz)，7.61(d，1H，J＝ 7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝9.1Hz)，7.37-7.26(m，2H)，5.1(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.01(t，2H，J＝7.3Hz)，1.76-1.64(m，2H)，1.43-1.26(m，4H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)，and 0.85-0.79ppm(m，3H).
对C27H27BrO4·1.0H2O的元素分析：
理论值：C，63.16；H，5.69；N，0.00。
实测值：C，62.90；H，5.19；N，0.15。
步骤3
[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸
按照在实施例6的步骤4中描述的方法，用氢氧化钾(0.70g，12.5mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的溶液将[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(1.25g，2.53mmol)水解。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(0.90g)，mp159-161℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 467。
1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ13.2(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，8.03(dd，1H，J＝9.0，1.5Hz)，7.69-7.67(m，1H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)，7.35-7.28(m，2H)，5.00(s，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，1.75-1.66(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，and 0.84-0.79ppm(m，3H).
对C25H23BrO2·1.0H2O的元素分析：
理论值：C，61.86；H，5.19；N，0.00。
实测值：C，61.87；H，4.70；N，0.04。
实施例37
5-[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑
步骤1
[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈
按照在实施例1的步骤5，方法B中描述的方法，从1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-酚(1.5g，3.66mmol)、碳酸铯(2.4g，7.34mmol)和溴乙腈(0.3mL，4.3mmol)在丙酮(35mL)中的混合物制备[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈。从甲醇中结晶，得到固体状的标题化合物(1.4g)，mp111-113℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 448。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，1H，J＝1.2Hz)，8.28-8.23(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝8.9，1.6Hz)，7.72-7.60(m，3H)，7.39-7.27(m，2H)，5.45(s，2H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，1.72(p，2H，J＝7.3Hz)，1.42-1，28(m，4H)，and 0.85-0.80ppm(m，3H).
对C25H24N4O2·0.75H2O的元素分析：
理论值：C，59.47；H，4.89；N，11.09。
实测值：C，59.51；H，4.60；N，11.09。
步骤2
5-[6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基甲基]-1H-四唑
按照在实施例1的步骤6中描述的方法，从[1-溴-6-(3-戊基-苯并呋喃-2-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(1.23g，2.75mmol)、叠氮化钠(1.8g，27.5mmol)和氯化铵(1.45g，27.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物制备标题化合物。从甲醇中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(0.75g)，mp192-194℃。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 491。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，1H，J＝1.5Hz)，8.23-8.17(m，2H)，8.05(dd，1H，J＝9.0，1.7Hz)，7.72-7.68(m，2H)，7.61(m，1H，J＝8.1Hz)，7.37-7.27(m，2H)，5.75(s，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，1.74-1.767(m，2H)，1.42-1.26(m，4H)，and 0.84-0.80ppm(m，3H).
对C25H24N4O2·0.75H2O的元素分析：
理论值：C，59.47；H，4.89；N，11.09。
实测值：C，59.51；H，4.6；N，11.09。