新化合物 【技术领域】
本发明涉及式I的新化合物，游离碱或其药学上可接受的盐，含该化合物的药物制剂以及该化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及式I化合物的制备方法以及新的制备该化合物的中间体。
本发明的目的是提供用于治疗的式I化合物，特别是可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3(GSK3)有关的哺乳动物包括人的疾病的化合物。式I化合物特别抑制GSK-3。
本发明另外的目的是提供口服后具有治疗的效果的化合物。
背景技术
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的糖原合酶激酶3(GSK3)由两个异构体组成(α和β)，它们由不同的基因编码，但是在催化领域内是高度类似的。GSK3在中枢和周围神经系统中被高度表达。GSK3磷酸化若干底物，其中包括τ，β-连环蛋白，糖原合酶，丙酮酸脱氢酶以及延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子活化蛋白激酶B，它磷酸化并且钝化GSK3的丝氨酸9残基。
Alzheimer氏病(AD)痴呆，以及τ疾病
AD的特点在于认知能力下降，胆碱能功能紊乱和神经元的死亡，神经原纤维缠结以及包括淀粉样-β-沉积。AD中的这些转变地程序是不清楚的，但是被认为是相关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶在超磷酸化的AD大脑的神经元中有选择地磷酸化与蛋白τ有关的微管。超磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲合力，作为配对的螺旋形卷曲长丝积聚，是组成AD大脑中的神经原纤维缠结和神经纤维网细丝的主要组分。这导致微管的解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎营养不良。神经纤维原纤维缠结不断地发现于如下疾病，如AD，肌萎缩性侧索硬化，Gaum的震颤麻痹-痴呆，皮质基质退化，拳击员痴呆和头部外伤，唐氏先天愚症，后脑炎震颤麻痹，进行性的核上麻痹，Niemann-Pick′s病和皮克氏病。初级海马体培养基中加入淀粉样的-β导致τ超磷酸化并且通过诱导GSK3β活性导致配对螺旋状的细丝状态，接着导致轴突运输破坏，神经元死亡(Imahori and Uchida.，J.Biochem121：179-188，1997)。GSK3β优先地标记神经纤维原纤维缠结，并且已经被证明在AD大脑预缠结神经元中具有活性。AD病人脑组织中GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β磷酸化磷酸化糖酵解途径中的关键酶，丙酮酸脱氢酶并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshi etal.，PNAS 93：2719-2723，1996)。乙酰辅酶A是合成具有认知功能的神经递质，乙酰胆碱的关健。因此，GSK3β抑制剂也许具有对与阿尔茨海默氏病及其他上述的疾病有关的行进和认知短缺有利的效果。
慢性和急性的神经变性的疾病
生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化已经显示它在神经元的生存中扮演关键角色。该途径的活化导致GSK3β抑制。近期的研究(Bhatet.al.PNAS 97：11074-11079(2000))显示神经变性如脑缺血或生长因子丧失后的细胞和动物模型中GSK3β活性增加。例如，对细胞程序死亡，一种通常认为存在于慢性和急性的退行性疾病如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿氏病和HIV痴呆，缺血性中风和头部外伤的细胞死亡，易损的神经元中活性部位的磷酸化作用增加。锂在抑制GSK3β的剂量下，对抑制细胞和大脑中的细胞程序死亡具有神经保护作用。因此GSK3β抑制剂可以用于缓解神经变性疾病。
双极神经元疾病(BD)
双极神经元疾病的特征在于躁狂急性发作和压抑急性发作。基于其情绪稳定作用，锂已经用于治疗BD。锂的缺点是有限的治疗窗口和可以导致锂中毒的用药过量的危险。近来的发现锂在提高的治疗浓度抑制GS 3，可能是因为酶为在大脑中锂的作用的关键目标(Stambolic etal.，Curr.Biol.6：1664-1668，1996；Klein and Melton；PNAS93：8455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制可能与具有情感障碍的BD和AD病人的治疗有关。
精神分裂症
GSK3与复合的细胞代谢过程的信号转导串联有关，特别在神经发育期间。Kozlovsky等(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3)发现精神分裂症患者比对照受试者的GSK3β水平低41％。该研究显示精神分裂症涉及神经发育病理学，异常调节GSK3可以在精神分裂症中起作用。此外，已经报道精神分裂症患者的β-连环蛋白水平降低(Cotter et al.，Neuroreport 9：1379-1383(1998))。
糖尿病
胰岛素在骨骼肌通过脱磷酸刺激糖原合成，因此活化糖原合酶。在原始状态下，GSK3磷酸化并且通过脱磷酸钝化糖原合酶。GSK3也在II型糖尿病患者肌肉中过度表达(Nikoulina et al.，Diabetes 2000Feb；49(2)：263-71)。抑制GSK3可以增加糖原合酶活性，因此通过转化为糖原而降低葡萄糖水平。因此抑制GSK3可能治疗I型和II型糖尿病以及糖尿病性神经病变。
脱发
GSK3磷酸化并且分解β-连环蛋白。β-连环蛋白是合成途径的效应因子。β-连环蛋白的稳定可以增加头发的发育。在类似于重新形成头发的方法中，小鼠通过GSK3磷酸化突变表达稳定的连环蛋白(Gat etal.，Cell 1998 Nov 25；95(5)：605-14))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳头，通常仅仅在胚胎发生中发现。因此抑制GSK3可能对于秃顶提供治疗。
口服避孕药
Vijajaraghavan等报道说在活动的精液中的含量高于不活动的精液(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)：1647-54)。免疫细胞化学显示GSK3存在于鞭毛和精子头部的前面部分。这些数据证明GSK3可能在附睾中是隐性运动性激发的要素，调节精液功能的成熟。GSK3抑制剂可能用作男性避孕用品。
【发明内容】
本发明的目的是提供对GSK3具有选择性的抑制作用以及具有良好生物利用率的化合物。
相应地，本发明提供式I化合物
其中：
Z为CH或N；
Y为CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，C1-6亚烷基，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；
X为CH或N；
P为含一个或多个选自N，O或S的杂原子的苯基或5或6元杂芳基环，该苯基环或5或6元杂芳基环可以任选地与一个含一个或多个选自C，N，O或S的原子的5或6元饱和，部分饱和或不饱和的环稠合；
Q为苯基或含一个或多个选自N，O或S的杂原子，其中至少原子选自氮的5或6元杂芳基环；
R为CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC1-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC1-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，OC0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR8，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2，OR12或SO3R1；
R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，(CO)OR8，C0-6烷基杂环烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基杂环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基都可以由一个或多个A取代；
R1和R2可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R3和R4独立地选自卤素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-6烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO2)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)NR6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-6烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以任选地由一个或多个A取代；
m为0，1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
R5为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基，C1-6烷基NR6R7或C1-6烷基CONR6R7；
R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基，(CO)OR8，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR8R9；
R6和R7可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R8和R9独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；
R8和R9可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R10为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基或C1-6烷基NR8R9；
R11为C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基杂环烷基；
R10和R11可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R11为含一个或多个选自N，O或S的杂原子的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
其中任何的R5至R12定义的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基杂环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基都可以由一个或多个A取代；
A为卤素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R8，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，
的游离碱或其药学上可接受的盐，条件是该化合物不是丁酸4-[4-[5-氨基-6-(苯基甲基)吡嗪基]苯氧基]-乙酯。
本发明进一步涉及式I化合物
其中：
Z为N；
Y为CONR5，NR5CO，SO2NR5，NR5SO2，CH2NR5，NR5CH2，NR5CONR5，CH2CO，COCH2，CH＝CH，OCH2或CH2O；
X为CH或N；
P为含一个或多个选自N，O或S的杂原子的苯基或5或6元杂芳基环，该苯基环或5或6元杂芳基环可以任选地与一个含一个或多个选自C，N，O或S的原子的5或6元饱和，部分饱和或不饱和的环稠合；
Q为苯基或含一个或多个选自N，O或S的杂原子，其中至少原子选自氮的5或6元杂芳基环；
R为CHO，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基(SO2)NR1R2，OC0-6烷基(SO2)NR1R2，OC1-6烷基(SO)NR1R2，C1-6烷基(SO)NR1R2，C0-6烷基NR1(SO)R2，OC1-6烷基NR1(SO)R2，C0-6烷基NR1(SO2)NR1R2，OC1-6烷基NR1(SO2)R2，C0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，OC0-6烷基(SO2)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基(SO)C1-6烷基NR1R2，C0-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基SC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基，C1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，OC1-6烷基OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC0-6烷基CONR1R2，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)R11，OC1-6烷基NR1(CO)R2，C0-6烷基NR11(CO)R10，C0-6烷基COR11，OOC0-6烷基COR1，C0-6烷基NR10R11，C0-6烷基O(CO)R11，OC1-6烷基O(CO)R1，C0-6烷基C(NR10)NR10R11，C0-6烷基C(NR11)N(R10)2，OC0-6烷基C(NR1)NR1R2，C0-6烷基NR10(CO)OR11，OC0-6烷基NR1(CO)OR2，C0-6烷基NR11(CO)OR10，OC0-6烷基CN，NR1OR2，C0-6烷基(CO)OR1，OC0-6烷基(CO)OR1，NR1(CO)NR1R2，NR1(CO)(CO)R2，NR1(CO)(CO)NR1R2或SO3R1；
R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C1-6烷基NR6R7，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任何的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基可以任选地由一个或多个A取代；
R1和R2可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，如果该杂环含-NH-基团，环中的氮可以任选地由A取代；
R3和R4独立地选自卤素，硝基，CHO，C0-6烷基CN，OC1-6烷基CN，C0-6烷基OR6，OC0-6烷基OR6，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，OC1-6烷基OC1-6烷基NR6R7，NR6OR7C0-6烷基CO2R6，OC1-6烷基CO2R6，C0-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基CONR6R7，OC1-6烷基NR6(CO)R7，C0-6烷基NR6(CO)R7，O(CO)NR6R7，NR6(CO)OR7，NR6(CO)NR6R7，O(CO)OR6，O(CO)R6，C0-6烷基COR6，OC1-6烷基COR6，NR6(CO)(CO)R6，NR6(CO)(CO)NR6R7，SR6，C0-6烷基(SO2)NR6R7，OC1-6烷基NR6(SO2)R7，OC0-6烷基(SO2)NR6R7，C0-6烷基(SO)NR6R7，OC1-6烷基(SO)NR6R7，SO3R6，C0-6烷基NR6(SO2)NR6R7，C0-6烷基NR6(SO)R7，OC1-6烷基NR6(SO)R7，OC0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SO2R6，C0-6烷基SOR6，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可以任选地在碳原子由一个或多个A取代以及该杂芳基含-NH-基团，氮可以任选地由A取代；
m为0，1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
R5为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基，C1-6烷基NR6R7，C1-6烷基CONR6R7；
R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR8R9；
R6和R7可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，如果该杂环含-NH-基团，环中的氮可以任选地由A取代；
R8和R9独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；
R8和R9可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，如果该杂环含-NH-基团，环中的氮可以任选地由A取代；
R10为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基或C1-6烷基NR8R9；
R11为C1-6烷基NR8R9；
R10和R11可一起形成含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5或6元杂环，如果该杂环含-NH-基团，环中的氮可以任选地由A取代；
R5至R11定义的任何C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基都可以由一个或多个A取代；
A为卤素，硝基，CHO，CN，OR6，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7，OC1-6烷基NR6R7，CO2R6，CONR6R7，NR6(CO)R6，O(CO)R6，COR6，SR6，(SO2)NR6R7，(SO)NR6R7，SO3R6，SO2R6或SOR6，
的游离碱或其药学上可接受的加成盐。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
其中：
Z为CH或N；
Y为CONR5；
X为CH或N；
P为苯基或含一个选自O或S的杂原子的5元杂芳基环；
Q为含一个选自N的杂原子的6元杂芳基环；
R为C0-6烷基(SO2)NR1R2，C0-6烷基CONR10R11，OC1-6烷基NR1R2，C0-6烷基(CO)OR8或OR12；
R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基，(CO)OR8，C0-6烷基杂环烷基，C1-6烷基NR6R7和C0-6烷基杂芳基，其中任何的C1-6烷基或C0-6烷基杂环烷基可以由一个或多个A取代；
R1和R2可一起形成含一个或多个选自N或O的杂原子的取代的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R3和R4独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C0-6烷基NR6R7和C1-6烷基；
m为0或1；
n为0；1或2；
R5为氢；
R6和R7独立地选自，C1-6烷基和(CO)OR8；
R6和R7可一起形成含一个或多个选自N的杂原子的取代的5或6元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；
R8和R9可一起形成含一个或多个选自N或O的杂原子的取代的5或6元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R10为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基NR8R9或C0-6烷基杂环烷基；
R10和R11可一起形成含一个或多个选自N的杂原子的取代的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
R12为含一个或多个选自N，O或S的杂原子的取代的5，6或7元杂环，其中杂环可以任选地由A取代；
其中R到R12定义的C0-6烷基杂环烷基可以由一个或多个A取代；
A为OR，C1-6烷基，C0-6烷基NR6R7，COR6或CO2R8。
本发明的一个优选方案涉及式I化合物，其中Y为CONR。
在本发明的一个方面中，P为苯基，呋喃或噻吩或另外的含一个或多个选自N，O或S的杂原子的5或6元杂芳基。
在本发明的另一方面，优选的Q为吡啶。
在本发明的另一方面中，R为C0-6烷基(SO2)NR1R2，(SO2)R1R2或OC1-6烷基NR1R2。
本发明的一个方面涉及其中R在4位的化合物。
本发明涉及下列化合物；
3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{2-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-(氨基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
2-氨基-5-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基烟酰胺，
3-氨基-6-{4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺和
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
的游离碱或其药学上可接受的加成盐，以及
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明另外的方面涉及化合物
3-氨基-6-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
的游离碱或其药学上可接受的加成盐，以及
3-氨基-6-(4-{[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2，5-二氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐和
3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明另外的方面涉及化合物
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-{4[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，
6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3-氨基-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺，
3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺，
4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-N-吡啶-3-基-1，1′-联苯-3-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，
叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，
叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，
3-氨基-6-{5-[(二甲氨基)磺酰基]噻吩-2-基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，
3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺以及
4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸，
的游离碱或其药学上可接受的加成盐，以及
3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-(4-{[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-({[(3-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-3(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{5-氟-2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基烟酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-[4-(吡咯烷-基甲基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-N-吡啶-3-基-1，1′-联苯-3-羧酰胺盐酸盐，
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺盐酸盐，
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，
3-氨基-6-[5-[(哌嗪-1-基羰基)-2-呋喃基]--N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐以及
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明另一方面涉及化合物
叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯，
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂(diazepan)-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-(4-{[(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基](叔丁氧羰基)氨基}乙基羧酸酯，以及
3-氨基-6-[4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺，
的游离碱或其药学上可接受的加成盐，以及
3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐，以及
3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐。
用于公开本发明的说明书以及权利要求书的各种术语的定义列于如下。
本说明书中的“烷基”包括直链和支链烷基基团。术语C1-6烷基具有1到6个碳原子，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，新戊基，正己基或异己基。术语C1-3烷基具有1到3个碳原子，可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基。术语C1-2烷基具有1到2个碳原子，可以是甲基或乙基。
相似的定义适用于其他基团，例如“C0-6烷基芳基”包括1-苯乙基和2-苯乙基。
当下标为整数0(零)时，涉及该下标的基团显示该基团可以不存在，即在基团之间存在过一条直接的键。
术语“环烷基”指任选地取代的，饱和的环烃环状系统。术语“C3-6环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语“链烯基”指直链或支链链烯基基团。术语C2-6链烯基具有2到6个碳原子和一个双键，可以是乙烯基，烯丙基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，2-丁烯基，戊烯基，异戊烯基或己烯基。术语C2-3链烯基具有2到3个碳原子和一个或两个双键，可以是乙烯基，烯丙基，丙烯基，异丙烯基。
术语“炔基”指直链或支链炔基基团。术语C2-6炔基具有2到6个碳原子和一个三键，可以是乙炔基，炔丙基，丁炔基，异丁炔基，戊炔基，异戊炔基或己炔基。术语C2-3炔基具有2到3个碳原子和一个三键，可以是乙炔基或炔丙基。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘原子。
术语“芳基”含至少一个不饱和芳族环的任选地取代的单环或二环烃环状系统。“芳基”可以与C5-7环烷基稠合，形成二环烃环状系统。术语“芳基”的例子和合适的基团为苯基，萘基，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
术语“杂芳基”和含一个或多个选自N，O和S的杂原子的“5或6元杂芳基环”可以是呋喃基，咪唑基，异恶唑基，异噻唑基，恶唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基或噻吩基。
术语“杂环烷基”和“含一个或多个选自N，O或S的杂原子的杂环”可以任选地含一个羰基官能团并且优选5，6或7元杂环，可以是咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，piperidonyl，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，1-甲基-1，4-二氮杂，四氢吡喃基，硫代吗啉基。当杂环含一个选自S杂原子时，该杂环任选地包含SO和SO2。
显然，当m大于一时，R4基团可以相同或不同。同样地，当m大于一时，R3基团可以相同或不同。
术语“盐酸盐”包括一盐酸盐，二盐酸盐，三盐酸盐和四盐酸盐。
当本发明化合物具有足够的碱性时，它的合适的药学上可接受的盐为，例如，无机或有机酸的酸加成盐。另外当本发明化合物具有足够的酸性时，它的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，碱土金属盐或提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐。
某些式I化合物可具有手性中心和/或几何同分异构中心(E-和Z-异构体)，显然本发明包括所有这些光学异构体，非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及式I化合物的任何以及所有的互变异构形式。
本发明也涉及式XI化合物
其中Y，X，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定义如式I。
本发明进一步涉及式XIII化合物
其中X，Z，P，R，R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R12，A和n定义如式I而R13为氢或C1-6烷基。
本发明的一个方面涉及式XV化合物：
其中Y，Z，Q，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A和m定义如I而R14为diethylboronate，1，3，2-dioxaborolane，1，3，2-dioxaborinane或1，3，2-benzodioxaborole。
本发明的另外的方面涉及式XVI化合物：
其中Y，Z，X，P，Q，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，A，m和n定义如式I而L离去基团。
本发明进一步的方面涉及下列化合物，它们可以用作制备式I化合物的中间体；
3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，
N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，
N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，
2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基烟酰胺，
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺，
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}硼酸，
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯磺酰胺，
1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-甲基哌嗪，
1-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(3-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺，
叔丁基2-([4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯，
4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基]苯磺酰胺，
4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺，
1-乙酰基-4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪，
4-溴-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺，
4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺，
4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-乙基哌嗪，
4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-(2-吡啶-1-基乙基)苯磺酰胺，
4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]吗啉，
4-溴-N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺，
4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺，
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]乙酰胺，
2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺，
1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲胺，
1-[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯胺，
1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪，
1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌啶，
1-[(4-溴苯基)磺酰基]四氢吡咯，
1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]哌啶，
1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]四氢吡咯，
叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯，
1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪，
3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氢吡咯，
叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，
叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，
叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]吗啉，
1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[2-(1-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氢吡咯，
5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺，
叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯，
3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸，
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸，
4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基硼酸，
2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，
2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，
4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，
4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，
4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基硼酸，
4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸，
4-(((2-二甲氨基)乙基(乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基硼酸，
4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-((异丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，
4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺，
4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺，
4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺，
4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，
叔丁基4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基4-(2-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基5-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，
4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-基胺，
5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，
叔丁基4-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基5-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯，
叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯，
5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-胺，
2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺，
2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺，
3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺，
3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺，
甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酸酯，
3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-羧酸，
叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯，
3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸，以及
甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸酯。
制备方法
本发明另外的方面提供制备的游离碱或其药学上可接受的盐的式I化合物的方法。这样的方法遍及以下的说明书，显然，适当时可能加入合适的保护基，并且随后除去，某种方式的各种试剂和中间体可由有机合成领域技术人员容易地推断。使用这样的保护基的常规方法以及合适的保护基的例子已被公开，例如，可参见“Protective Groups inOrganic Synthesis”(有机合成中的保护基)T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。
中间体的制备方法
除非另外具体说明，其中Y，X，Z，P，Q，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A，m和n定义如式I的中间体本制备方法包括：
(i)可以使用合适的卤化试剂如碘，溴，氯，卤化物盐如ICl，BrCl或HOCl或其他合适的卤化试剂如N-溴琥珀酰亚胺或磷三溴化合物，卤化式II化合物，其中X和Z为N或CH，R13为氢，C1-6烷基或当R13为氢时，以盐如钠盐的形式，得到式III化合物。该反应可以通过金属或酸如Fe，Cu-盐，乙酸或硫酸催化，或由氧化剂如硝酸，过氧化氢或三氧化硫辅助。该反应可以在合适的溶剂如水，乙酸或氯仿中进行，温度范围为-70℃到+100℃。
(ii)其中Q为吡啶环，R4为氢(当m＝0时)，溴或碘化物，m为1以及其中至少一个Rx或Ry为形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合适的保护基而另一个Rx或Ry(在一个保护基的情况下)为氢，的式V化合物反应，得到其中Q为吡啶环，R4为C0-6烷基NR6R7以及m为1的式IV化合物，该反应可以通过下列方式进行，
a)在合适的溶剂如四氢呋喃或己烷中与丁基锂反应，接着加入合适的试剂如环氧乙烷，接着在合适的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，有或者没有合适的碱如碳酸钾或三烷基胺如三乙基胺的存在下，以及在介于0℃和+100℃之间的合适的反应温度下，通过使用合适的试剂如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯形成形成甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，活化形成的醇，接着在介于0℃和+100℃之间的反应温度下，加入适当的胺HNR6R7；
或，
b)在合适的还原剂如氰基硼氢钠或所乙酰基硼氢钠的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷中以及在介于0℃和+80℃之间的反应温度下，使Q定义如上以及至少一个Rx或Ry为形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合适的保护基CO2R8，另一个Rx或Ry(在一个保护基的情况下)为氢，的式VI化合物与适当的胺HNR6R7反应；
或，
c)在铜(I)卤化物如CuI，合适的碱如碳酸钾或三烷基胺如三乙胺，以及流程I公开的化合物的存在下，使用合适的钯试剂如四(三苯膦)钯，使其中Q为吡啶环，R4为或碘以及m为1的式V化合物进行催化反应。
该反应可以在溶剂如二氧六环，四氢呋喃，甲苯或乙腈中进行，反应温度在+25℃到+100℃之间。
(iii)使其中Q定义如上的式VIII化合物转化为其中Rx和Ry为氢或至少一个Rx或Ry为形成氨基甲酸酯如叔丁基氨基甲酸酯的合适的保护基CO2R8以及另一个Rx或Ry(在一个保护基情况下)为氢的式VII化合物，该反应可以通过下列方式进行，
a)在叔丁醇中以及在+25℃到+100℃的温度范围中，使式VIII化合物与合适的试剂如二苯基磷酰基叠氮化物反应；
或，
b)在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在0℃到+60℃之间的合适的温度下，使用合适的叔丁基氨基甲酸酯形成试剂如二叔丁基二碳酸酯处理式IX化合物。
(iv)水解式IV化合物，得到式X化合物，
其中Q定义如上，R4为C1-6烷基NR6R7以及m为1，该反应可以通过在使用合适的酸如盐酸或三氟乙酸的酸性条件下，在适当的溶剂如甲醇，乙腈，二氯甲烷或四氢呋喃中或在不使用溶剂的情况下，在0℃到+80℃之间的温度范围内，处理式IV化合物而进行。
(v)通过用适当的胺如式X化合物或3-氨基吡啶处理III化合物，使其中X和Z为N或CH，R13为C1-6烷基的式III化合物的酰胺化，得到其中Y为CONR的式XI化合物。该反应可以使用纯的原料或使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯，在从-25℃到+150℃的温度范围下进行。该反应可以通过使用碱如碳酸钾，三乙胺或1，8-二氮杂[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基铝或对甲苯磺酸辅助。
(vi)其中R3为氢的式III化合物的酰胺化，得到其中Y为CONR和R4为对某些偶联剂不敏感的取代基，该反应通过用偶联试剂如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物，1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-(7氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐或使用酰卤试剂如氰尿酰氯，草酰氯，亚硫酰氯或溴三吡咯烷膦六氟磷酸盐处理而活化式III化合物，接着用适当的胺如式X化合物或3-氨基吡啶处理而完成。
(vii)其中R13为氢或C1-6烷基的式II化合物的酰胺化，得到式XI化合物，该反应可以在以上(v)和(vi)中公开的酰胺化条件下进行，得到式XII化合物，其中Y为CONR5和R4为对某些偶联剂不敏感的取代基；
接着，用如(i)所述的卤化试剂卤化式XII化合物，得到式XI化合物。
(viii)使式III化合物转化为其中X和Z为N或CH，R13为C1-6烷基和R3，P和n定义如上的式XIII化合物，该反应可以与合适的式XXIX化合物脱耦合而进行。
该反应可以通过使式III化合物与适当的芳基硼酸或式XXIX硼酸酯偶合而进行。该反应可以使用与合适的配位体如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦)联苯结合的合适的钯催化剂如钯(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2或与Zn和三苯膦三偏磺酸钠结合的镍催化剂如镍炭或Ni(dppe)Cl2进行。合适的碱如，烷基胺，例如三乙胺，或碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠或氟化铯可以用于该反应，该反应在合适的溶剂或溶剂混合物如甲苯，四氢呋喃，二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中，在+20℃到+160℃的温度范围内使用油浴或微波炉进行。
(ix)使其中X，Z和R13定义如上以及R14定义如前的式XIV化合物与合适的芳基卤反应，得到式XIII化合物。该反应可以使用与合适的配位体结合的合适的钯催化剂如Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2，或与Zn和三苯膦三偏磺酸钠结合的镍催化剂如镍炭或Ni(dppe)Cl2合适的碱如烷基胺，例如三乙基胺，或碳酸钾，氢氧化钠或氟化铯可用于该反应，该反应在+20℃到+120℃的温度范围内，在合适的溶剂如甲苯，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中完成。
(x)其中R13为C1-6烷基的式XIII化合物转化为其中R13为氢的式XIII化合物，该反应可在合适的碱如碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化锂的存在下，在+20℃到+60℃的反应温度下，在合适的溶剂如四氢呋喃或水或其混合物中进行。
(xi)式III化合物硼基化得到其中X和Z为N或CH以及R14可以是图II描述的基团，R15和R16为结合在一起形成5或6元硼-氧-C2-3环烷基的C1-6烷基或C1-3烷基，以及烷基，环烷基和芳基部分可以任选地被取代的式XIV化合物，该反应可以使用下列物质进行反应：
a)丁基锂或镁和合适的硼化物如硼酸三甲酯或三异丙基硼酸酯。该反应可以在-78℃到+20℃的温度范围内，在合适的溶剂如四氢呋喃，己烷或二氯甲烷中进行；
或，
b)有或者没有合适的配位体如2-(二环己基膦)联苯，和合适的硼化合物如二儿茶酚二硼烷(biscatecholatodiboron)，二频那醇二硼烷(bispinacolatodiboron)或频那醇硼烷(pinacolborane)存在的钯催化剂如钯四三苯膦，钯二苯膦二茂铁二氯化物或乙酸钯。可以使用在反应条件下不促进式III化合物的二聚作用的合适的碱。该反应可以在+80℃到+100℃的温度下，在溶剂如二氧六环，甲苯或乙腈中进行。
(xii)式XI化合物硼基化为其中X和Z为N或CH，Y为CONR5，Q，R4和m定义如上以及R为图II描述的基团的式XV化合物，该反应可以在公开于(xi)的反应条件下进行。
(xiii)其中X和Z为N或CH，R13为C1-6烷基以及R14，Q，R4和m定义如上的式XIV化合物酰胺化，得到其中Y为CONR5的XV化合物，该反应可以通过式XIV化合物与合适的胺如式X化合物或3-氨基吡啶的反应进行，反应条件公开于(v)和(vi)。
(xiv)转化式XI化合物为式XVI化合物，其中L为图III描述的离去基团，Y为CONR以及R3，R4，m和n定义如上，该反应可以通过与合适的芳基脱卤素耦合进行，反应条件公开于(viii)。合适的芳基SO2-L可以按照在文献中公开的已知方法制备。
(xv)卤化其中R17为溴，NH2或CH3(CO)NH以及P，R3和n定义以上的式XVIII化合物，得到式XVII化合物，该反应可以通过用卤化试剂如亚硫酰氯或草酰氯处理式XVIII化合物进行。该反应可以在-20℃到+60℃的温度范围内，在有或没有合适的溶剂如四氢呋喃，二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的情况下进行。
(xvi)酰胺化其中R17为溴，NH2或CH3(CO)NH，卤素为氟，氯或溴以及P，R3和n定义以上的式XVII化合物，得到其中R17为溴，NH2或CH3(CO)NH以及P，R1，R2，R3和n定义如上的式XIX化合物，该反应可以通过式XVII化合物与合适的胺HNR1R2反应而进行。该反应可以在0℃到+50℃的温度范围内，在合适的溶剂如四氢呋喃，二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
(xvii)将其中P，R3和n定义如上的式XX化合物转化为其中P，R1，R2，R3和n定义如上的XIXa化合物，该反应通过用磺化试剂如磺酰氯处理式XX化合物，接着加入合适的胺，HNR1R2而进行。该反应可以在有或没有适当的溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷的情况下，在25℃到回流的温度下进行。
(xviii)将其中R17为CH3(CO)NM，以及R1，R2，R3，n和P定义如上的式XXI化合物转变为式XXII化合物，该反应可以通过在+25℃到+110℃的温度范围内，用酸如盐酸或氢溴酸反应而进行。
(xix)将式XXII化合物转化为其中R1，R2，R3，n和P定义如上的式XXIII化合物，该反应可以通过在0℃到+5℃的温度范围内，在适当的溶剂如水中，用亚硝酸钠和氢溴酸处理式XXII化合物接着加入溴化物，如CuBr而进行。
(xx)通过用适当的胺HNR10R11处理其中R13为C1-6烷基的式XXV化合物，得到其中R1，R2，R3，n和P定义如上式XXIV酰胺。该反应可以在有或没有合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯的情况下，在-25℃到+150℃的温度范围内进行。该反应可以使用碱如碳酸钾，三乙胺或1，8-二氮杂[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基铝或对甲苯磺酸辅助进行。
(xxi)将其中R13为氢以及R3，n和P定义如上的式XXV化合物酰胺化，得到式XXIV化合物，通过使用偶联试剂如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和和1-羟基苯并三唑水合物，1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物，1，1′-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐，或使用酰卤试剂如氰尿酰氯，草酰氯，亚硫酰氯或溴三吡咯烷膦六氟磷酸盐化合物处理活化式XXV化合物，接着用适当的胺HNR10R11处理而完成该反应。该反应可以在有或者没有合适的碱如烷基胺，例如三乙基胺，乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉，或碳酸钾或氢氧化钠存在的情况下，在-25℃到+150℃的温度范围内，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或二氯甲烷中进行。
(xxii)溴化式XXVI化合物，得到其中R1，R2，R3，n和P定义如上的式XXIV化合物，该反应可以通过在有或者没有适当的碱如乙酸钠存在的情况下，在合适的溶剂如乙酸中，使用溴处理式XXVI化合物而进行。
(xxiii)将其中R3，n和P定义如上的式XXVIII化合物转化，得到其中R1，R2，R3，n，C1-6烷基和P定义如上的式XXVII化合物，该反应可以通过式XXVIII化合物与合适的醇，R1R2C1-6烷基OH，在三苯基膦和适当的叠氮二羧酸酯如二乙基叠氮二羧酸酯的存在下反应而进行。该反应可以在0℃到60℃的反应温度下，在合适的溶剂如四氢呋喃，甲苯或二氯甲烷中完成。
(xxiv)转化式XXIII，XXIV和XXVII化合物，得到其中R14，R1，R2，R3，R10，R11，n，C1-6烷基和P定义如上的式XXIX化合物，该反应可以通过(xi)描述的硼化反应进行。
最终产品的制备方法
本发明的另外的目的是制备通式I化合物的方法，其中Y，X，Z，P，Q，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A，m和n定义如式I，该方法包括：
A
使其中R3和R4在本反应中的对某些试剂不敏感的取代基的式XI化合物与合适的芳基化合物脱卤素偶合，得到式I化合物：
因此，按照方法A的脱卤素偶合可以通过式XI化合物与下列化合物偶合而进行：
a)适当的芳基卤化物如芳基碘，芳基溴或芳基氯，该反应在金属如铜，镍或锌和镍的配合物，氧化铜或乙酸钯和溴化四丁铵和碱如碳酸钾或三乙胺的存在下进行。该反应可以在20℃到180℃的温度下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或2-戊醇中完成；
或，
b)适当的芳基硼酸或硼酸酯如式XXIX化合物。该反应可以使用与合适的配位体如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦)联苯结合的合适的钯催化剂如钯(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2或与Zn和三苯膦三偏磺酸钠结合的镍催化剂如镍炭或Ni(dppe)Cl2进行。合适的碱如，烷基胺，例如三乙胺，或碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠或氟化铯可以用于该反应，该反应在合适的溶剂或溶剂混合物如甲苯，四氢呋喃，二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中，在+20℃到+160℃之间的温度范围内使用油浴或微波炉进行；
或，
c)适当的芳基氢化锡，该反应在钯催化剂如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dba)3的存在下进行，如果需要可以加入辅助试剂如4-叔丁基儿茶酚，氯化锂或碳酸钾。合适的溶剂可以是甲苯，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。该反应的温度范围为+20℃到+120℃；
或，
d)适当的芳基卤化物如芳基碘或芳基溴，该反应通过在-78℃和-25℃的反应温度下，在合适的溶剂如四氢呋喃中，用丁基锂处理，以及在合适的钯催化剂如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2的存在下，在25℃到回流的反应温度下，用合适的碱如碳酸钠或碳酸钾处理，而完成。
B
使用适当的胺使其中R3和R4为对该反应中的某些试剂不敏感的取代基的式XIII化合物酰胺化：
因此，按照方法B的酰胺化可以通过用适当的胺，如式X化合物或3-氨基吡啶，处理其中R13为C1-C6烷基的式XIII化合物而进行。该反应可以在-25℃到+150℃的温度范围内，在有或没有合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或乙酸乙酯的存在下完成。该反应可以使用碱如碳酸钾，三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或酸如三甲基铝或对甲苯磺酸作为辅助试剂；
或，
其中R13为氢的式XIII化合物的酰胺化可以通过使用偶合试剂如如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物，1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐或使用酰卤试剂如氰尿酰氯，草酰氯，亚硫酰氯或溴三吡咯烷啉六氟磷酸盐处理活化式XIII化合物，接着用适当的胺如式X化合物或3-氨基吡啶处理完成。
C
使其中R3和R4为在本反应中的对某些试剂不敏感的取代基的式XI化合物与一适当的芳基化合物脱卤素偶合，得到式I化合物，其中R14为
以及R15和R16为稠合形成5或6元硼-氧-C2-C3环烷基的C1-6烷基或C1-3烷基，那些烷基，环烷基和芳基部分可以任选地取代；
因此，按照方法C的脱卤素偶合可以使用与合适的配位体如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯结合的合适的钯催化剂如Pd(PPh3)4，Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2，或与Zn和三苯膦三偏磺酸钠结合的镍催化剂如镍炭或Ni(dppe)Cl2，在合适的芳基溴，芳基碘或芳基氯的存在下进行。合适的碱如烷基胺，例如三乙基胺，或碳酸钾，氢氧化钠或氟化铯可用于该反应，该反应在+20℃到+120℃的温度范围内，在合适的溶剂如甲苯，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中完成。
D
其中L为离去基团的式XVI化合物与适当的胺反应，得到式Ia化合物：
因此，按照方法D的反应可以通过在合适的溶剂如四氢呋喃，甲醇或水中，在0℃到+80℃的温度范围内，在有或者没有合适的碱如烷基胺，例如三乙胺，氢氧化钠或碳酸钾的存在下进行。
E
使用适当的胺，使其中R3和R4为对该反应中的某些试剂不敏感的取代基的式Ib化合物酰胺化，得到Ic的化合物：
因此，按照方法E的式I化合物的酰胺化可以通过使用偶合试剂如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物，1，3-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑水合物，1，1′-羰二咪唑或O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸盐或使用酰卤试剂如氰尿酰氯，草酰氯，亚硫酰氯或溴三吡咯烷膦磷酸盐，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氧六环或四氢呋喃处理，接着在25℃到70℃的反应温度下，使用适当的胺HNR10R11处理，活化其中R为COOH的式Ib化合物中的羧酸官能团而完成。
通过在0℃到+25℃的温度范围内，在合适的溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或二氯甲烷/甲醇混合物中，使用盐酸处理可以由式I化合物得到式I化合物的盐酸盐。
实施例
现在通过以下非限制的实施例说明本发明。
一般方法
所有的原料都为市场上可买到的或在先有文献中描述的。1H和13CNMR光谱使用Brucker 400，分别在400MHz和100MHz记录。质谱为热喷射(Finnigan MAT SSQ 7000，buffer：50nM NH4OAc inCH3CN∶H2O；3∶7)，电子轰击(Finnigan MAT SSQ 710)或电喷射(LC-MS；LC：Waters 2790，column XTerra MS Cs 2.5，μm 2.1×30mm，buffer gradient H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA，MS：micromassZMD)电离作用技术。
实施例1
3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
在70℃，在3-氨基吡啶(10克，106毫摩尔)中加入甲基3-氨基-6-溴-2-吡嗪羧酸酯(1.0克，4.3毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(645微升，4.3毫摩尔)。将反应溶液搅拌4小时，用水稀释(75毫升)并且使用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发。通过硅胶柱纯化粗产品，使用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脱，得到750毫克(59％产率)黄色固体状标题化合物：
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(br s，1H)，8.82(d，J＝3Hz，1H)，8.43(dd，J＝5和1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.23(ddd，J＝8,3和2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8,5Hz，1H)；MS(TSP)m/z 294(M++1)。
实施例2
N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺
在装有滴定漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶中装入bispinacolatodiborone(508毫克，20毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2：二氯甲烷；1∶1(4.9毫克，6微摩尔)和乙酸钾(59.9毫克，0.6毫摩尔)。该系统被抽空并且引入氮气氛。加入N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，并将该混合物在80℃搅拌。通过滴定漏斗在30分钟内将4-溴-(N，N-二甲基)苯磺酰胺(52.8毫克，0.2毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液加入反应混合物。4小时后，真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和1M盐酸(aq)之间分配并且分层。在有机层加入0.5克硅胶并且将该混合物浓缩至干。通过硅胶柱纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到31毫克(55％产率)白色固体状标题化合物：
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，2.67(s，6H)，1.34(s，12H)。
实施例3
N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺
使用3-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺按照实施例2所述制备化合物：产率66％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.20(br s，1H)，8.01(brd，J＝8Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，2.72(s，6H)，1.13(s，12H)。
实施例4
N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺
使用2-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺按照实施例2所述制备化合物：产率14％；MS(ES)m/z 312(M++1)。
实施例5
2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基烟酰胺
将2-氨基-5-溴烟酸(0.25克，1.15毫摩尔)，3-氨基吡啶(0.22克，2.3毫摩尔)，二异丙基碳化二亚胺(0.27毫升∶0.22克，1.74毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.31克，2.3毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.38毫升∶0.35克，3.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中混合并且在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，通过硅胶柱纯化剩余的固体使用甲苯100％到乙酸乙酯100％作为洗脱液梯度洗脱，得到337毫克(52％产率)固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.93(dd，J＝6Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.55(d，J＝7Hz，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，8.20(s，1H)，10.30(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δ103.84，110.60，127.21，133.38，135.45，136.96，138.31，140.61，151.18，156.85，165.63；MS(MS)m/z 293和295(M++1)。
实施例6
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺
使用4-溴苯磺酰胺，按照实施例2所述制备该化合物。4小时后，将0.75克硅胶加入反应混合物，真空除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶1-＞3∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物(64％产率)：mp 240-242℃；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.83(s，4H)，7.43(s，2H)，1.31(s，12H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)134.89，124.95，84.20，24.70；EIMS(70eV)m/z 283(M+)。
实施例7
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
在氮气氛下，将三异丙基硼酸酯(2.35毫升，10.2毫摩尔)加入冷却的(-78℃)4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺(0.626克，2.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(30毫升)中的溶液中。在35分钟内，在该溶液中滴入正丁基锂(6.4毫升，10.2毫摩尔)。将所得混合物在-78℃搅拌3.5小时并且在室温下搅拌另外的16小时。加入水(10毫升)，将该混合物搅拌30分钟，并且蒸干。将残余物预吸附在硅胶上并且通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(4∶6)到甲醇洗脱，得到540毫克(88％产率)白色泡沫状标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，2.94(t，J＝7Hz，2H)，2.36(t，J＝7Hz，2H)，2.16(s，6H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ137.7，135.1，126.2，59.6，45.7，42.0；MS(TSP)m/z 273(M++1)。
实施例8
4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基)磺酰基}苯基硼酸
使用4-溴-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯磺酰胺，按照实施例7所述制备标题化合物：产率54％；
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.62(d，J＝8Hz，2H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，2.38(m，4H)，2.34(m，2H)，1.62(m，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ137.7，135.0，125.9，67.8，57.6，54.8，42.8，27.1。
实施例9
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸
在-78℃及氮气氛下将三异丙基硼酸酯(0.64毫升，2.8毫摩尔)加入1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.602克，1.9毫摩尔)在无水四氢呋喃(7毫升)中的溶液，接着滴入正丁基锂(1.4毫升，2.2毫摩尔)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时并且在室温下搅拌另外的16小时。加入水(2.0毫升)，将该混合物搅拌30分钟，并且蒸干。将残余物预吸附在硅胶上，通过柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1到1∶9)洗脱。将产物用水重结晶，得到311毫克(58％产率)白色结晶状标题化合物：
mp 215-218℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(br s，1H)，8.47(br s，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，3.77(m，2H)，3.40(m，2H)，3.13(m，2H)，2.71(s，3H)，2.65(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ133.7，133.3，124.7，49.8，41.6，41.4；MS(TSP)m/z 285(M++1)。
实施例10
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺
在搅拌着的4-溴苯磺酰氯(0.644克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃(7.5毫升)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(0.55毫升，5.0毫摩尔)并且将所得混合物在室温下搅拌20分钟。蒸发溶剂并且将所得混合物溶于乙酸乙酯。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到白色固体状标题化合物：产率：99％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.37(t，J＝6Hz，2H)，2.12(s，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.6，134.1，130.5，129.3，58.7，46.5，41.8。
实施例11
4-溴-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯磺酰胺
使用3-吗啉-4-丙-1-胺，按照实施例10所述制备标题化合物：产率：87％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(m，2H)，7.67(m，2H)，7.19(br s，1H)，3.73(t，J＝4Hz，4H)，3.10(m，2H)，2.45(m，6H)，1.68(quint，J＝6Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ139.7，132.7，128.9，127.7，67.3，58.7，53.9，44.4，24.2。
按照实施例10所述合成实施例12-21化合物：
实施例12
1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率97％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，3.27(br s，4H)，2.53(br s，4H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.4，155.8，155.7，154.0，153.9，153.2，126.1，126.0，125.9，125.9，122.8，122.5，118.4，118.1，115.5，54.3，45.9，45.7。
实施例13
1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：4-溴-2-乙基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率97％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.20(t，J＝5Hz，4H)，2.98(q，J＝8Hz，2H)，2.47(t，J＝5Hz，4H)，2.30(s，3H)，1.28(t，J＝8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.4，134.3，143.2，132.0，129.3，128.1，54.4，46.0，45.3，26.2，15.7。
实施例14
1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪
原料：4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率96％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，3.27(m，4H)，2.50(m，4H)，2.32(s，3H)；13C NMR(CDCl3 100MHz)δ146.5，146.5，133.0，130.1，129.6，128.4，124.2，124.2，121.5，118.9，116.3，54.5，45.9，45.7。
实施例15
1-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：2-溴-4-氟苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率99％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(m，1H)，7.42(m，2H)，3.22(m，4H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.1，157.5，132.3，128.7，128.6，128.2，124.4，124.3，121.5，121.0，54.3，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 337和339(M++1)。
实施例16
1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：2-溴-4-甲基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率99％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，3.20(m，4H)，2.59(s，3H)，2.47(m，4H)，2.30(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.2，135.8，134.8，131.9，129.5，127.8，54.4，46.0，45.2，20.8；MS(TSP)m/z 333和335(M++1)。
实施例17
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：2-溴苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率97％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.07(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.43(m，2H)，3.39(br s，4H)，2.55(br s，4H)，2.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ137.6，136.1，133.9，132.4，127.7，120.7，54.5，45.9，45.5；MS(TSP)m/z 319和321(M++1)。
实施例18
1-[(3-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
原料：3-溴苯磺酰氯和1-甲基哌嗪，产率86％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(m，1H)，7.71(m，2H)，7.42(m，1H)，3.11(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ137.4，136.2，130.8，130.7，126.5，123.4，54.0，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 319和321(M++1)
实施例19
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
原料：4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和N，N-二甲基乙二胺，产率99％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.56(m，2H)，3.03(m，2H)，2.40(m，2H)，2.17(s，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.4，132.3，131.0，129.8，128.1，123.1，123.1，121.6，119.0，57.3，44.9，40.4。
实施例20
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
原料：4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和N，N-二甲基-N′-乙二胺，产率98％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.51(m，2H)，3.40(t，J＝7Hz，2H)，3.33(q，J＝7Hz，2H)，2.52(t，J＝7Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ146.3，132.8，132.1，129.8，127.9，123.5，123.5，121.6，119.0，58.1，45.5，44.9，43.2，14.2。
实施例21
N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
原料：4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯和乙二胺，产率89％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.91(m，1H)，7.71(m，2H)，2.98(t，J＝6Hz，2H)，2.67(t，J＝6Hz，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ147.6，134.0，133.3，131.7，128.8，125.5，123.1，120.5，46.6，42.5。
实施例22
叔丁基2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯
在搅拌的N-(2-氨基乙基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.644克，1.77毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.025克，0.20毫摩尔)和二叔丁基二碳酸酯(0.815克，3.73毫摩尔)并且将所得混合物搅拌回流45分钟。蒸发溶剂，通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到0.94克(94％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(m，1H)，7.55(m，2H)，4.89(br s，1H)，3.94(m，2H)，3.44(m，2H)，1.43(s，9H)，1.31(s，9H)。
实施例23
4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺
在强烈搅拌以及冰浴冷却下，将甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(0.89克，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(10毫升)稀释。滤过沉淀析出物，用乙酸乙酯(10毫升)洗涤并且真空干燥。将该固体溶于水，用氢氧化钠(2M，aq)碱化并且用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯相干燥(硫酸钠)并且真空蒸发，得到2.5克(96％产率)澄清油状物：MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
按照实施例23所述合成实施例24-38化合物：
实施例24
4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺
原料：2-(二甲氨基)-1-甲基乙胺：MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
实施例25
4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺
原料：3-吡咯烷-1-基丙胺：MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
实施例26
1-乙酰基-4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪
在强烈搅拌以及冰冷却下，将1-N-乙酰基哌嗪(1克，7.8毫摩尔)和三乙胺(1毫升，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液中。将该混合物搅拌48小时。减压浓缩滤液，得到1.98克(73％产率)油状标题化合物：MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
实施例27
4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-4-基)苯磺酰胺
原料：甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺：MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
实施例28
4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺
原料：N，N，N′-三甲基丙-1，3-二胺：MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
实施例29
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基苯磺酰胺
原料：N-乙基-N，N′-二甲基丙-1，2-二胺：MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
实施例30
4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺
原料：3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺：MS(ES)m/z 376和378(M++1)。
实施例31
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-乙基哌嗪
原料：1-乙基哌嗪(使用乙醚而不是乙酸乙酯)：MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
实施例32
4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
原料：2-(吡咯烷-1-基)乙胺：MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
实施例33
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂
原料：1-甲基-1，4-二氮杂：MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
实施例34
4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺
原料：2-二甲氨基丙胺：MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
实施例35
4-溴-N-甲基-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺
原料：(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺：MS(ES)m/z 347和349(M++1)。
实施例36
4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺
原料：N，N′-二乙基丙-1，2-二胺：MS(ES)m/z 335和337(M++1)。
实施例37
4-溴-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯磺酰胺
原料：2-吡啶-2-基乙胺。通过硅胶柱纯化粗产品，使用甲醇/二氯甲烷(1∶10)洗脱：MS(ES)m/z 341和343(M++1)。
实施例38
4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺
原料：N，N′-甲基丙-1，3-二胺：MS(ES)m/z 321和323(M++1)。
实施例39
1-[(4-溴苯基)磺酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
在强烈搅拌以及冰浴冷却下，将二甲基吡咯烷-3-基胺(0.89克，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液滴入4-溴苯磺酰氯(2.0克，7.8毫摩尔)在二氧六环(5毫升)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，然后用乙醚(10毫升)稀释。过滤混合物，蒸发滤液，得到2.6克棕色油：MS(ES)m/z 333和335(M++1)。
按照实施例39所述合成实施例40-42化合物：
实施例40
4-[(4-溴苯基)磺酰基]吗啉
原料：吗啉。从滤液得到长针晶状标题化合物：MS(ES)m/z 306和308(M++1)。
实施例41
4-溴-N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺
原料：异丙基(2-甲氧基乙基)胺：MS(ES)m/z 336和338(M++1)。
实施例42
4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺
原料：2-甲氧基-1-甲基乙胺。通过硅胶柱纯化粗产品，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱：MS(ES)m/z 308和310(M++1)。
实施例43
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺
将对溴苯甲酸(1克，4.97毫摩尔)在亚硫酰氯(10毫升)中的混合物回流10分钟，然后冷却到室温，真空蒸发亚硫酰氯。将残余物溶于二氯甲烷(10毫升)并将该溶液冷却到0℃。滴入2-二甲氨基乙胺(0.52毫升，4.73毫摩尔)，将该混合物在室温下搅拌24小时。将该混合物用1M盐酸酸化并且用二氯甲烷洗涤。水相用1M NaOH(aq)碱化，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到1.07克(84％产率)白色固体状标题化合物：
mp 67-69℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，3.67(t，2H)，2.80(s，6H)，2.49(s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.2，133.6，131.3，129.3，124.9，58.0，45.2，37.3；MS(EI)m/z 273(M++1)。
实施例44
4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺
按照实施例43所述，使用N1，N1，N2-三甲基-1，2-二胺制备标题化合物。通过硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，得到0.98克(72％产率)黄色油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，3.59(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.03(s，1H)，2.94(s，2H)，2.52(br s，1H)，2.35(br s，1H)，2.26(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.1，135.3，131.4，128.6，123.5，57.2，56.4，49.3，45.6；MS(EI)m/z 285(M++1)。
实施例45
N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]乙酰胺
在室温下，在4-(乙酰氨基)-3-氟苯磺酰氟(0.566克，2.4毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(0.25毫升，2.3毫摩尔)和三乙胺(0.52毫升，3.6毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌5天，然后在60℃加热2天。将所得混合物冷却到室温，形成沉淀。将该沉淀过滤并且用冷二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到0.724克(9 5％产率)白色固体状标题化合物：
1H NMR(CD3CN，400MHz)δ8.45(m，2H)，7.48(m，2H)，2.96(t，J＝5Hz，4H)，2.38(t，J＝5Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.16(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ170.5，153.9，151.4，132.4，131.4，131.4，125.4，122.5，118.3，115.8，115.5，54.8，47.0，45.9，24.6；MS(ESP)m/z 316(M++1)。
实施例46
2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺
将2-甲基苯胺-5-磺酸(10.1克，54毫摩尔)在亚硫酰氯(80毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的悬浮液回流28小时，得到深色的溶液。蒸发溶剂，将所得残余物悬浮在四氢呋喃/二氯甲烷(100∶50毫升)中。小心地加入1-甲基哌嗪(25毫升，225毫摩尔)，将所得混合物在室温下搅拌45分钟。蒸发溶剂，通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到6.34克(94％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(m，2H)，6.66(m，1H)，4.07(s，2H)，3.06(br s，4H)，2.58(br s，4H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ149.6，130.6，128.1，123.3，122.0，114.2，54.3，45.9，45.8，17.7。
实施例47
1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
在5℃将亚硝酸钠(0.385克，5.58毫摩尔)在水(2毫升)中的溶液滴入搅拌着的2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺(1.2克，4.45毫摩尔)在氢溴酸(aq.conc.17毫升)和水(10毫升)中的溶液。将所得混合物在5℃搅拌30分钟，加入溴化铜(0.332克，2.31毫摩尔)在氢溴酸(aq.conc.12毫升)中的溶液。将所得混合物在5℃搅拌20分钟，在70℃搅拌1小时。使反应混合物冷却到室温，小心地加入冰，得到橙色沉淀。收集结晶，用水洗涤，通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到0.62克(42％产率)白色结晶状标题化合物；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.10(br s，4H)，2.61(br s，4H)，2.46(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ139.8，134.6，134.0，130.8，129.7，126.6，53.8，45.5，45.4，23.3；MS(TSP)333和335(M++1)。
实施例48
2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲胺
将盐酸(30毫升，18％，水中)中的N-[2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基]乙酰胺(0.724克，2.3毫摩尔)在110℃加热30分钟。将该溶液冷却到0℃，滴入氢氧化钠水溶液(conc.46％)，直到该溶液pH值达到5，沉淀形成。将该混合物在室温下搅拌20分钟，过滤沉淀，用冷水洗涤，得到0.484克(75％产率)灰白色固体状标题化合物：
1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.31(m，2H)，6.89(m，1H)，4.91(br s，2H)，3.01(br s，4H)，2.56(br s，2H)，2.29(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ150.5，148.，140.6，140.5，125.1，125.0，121.9，121.9，117.0，115.1，115.0，114.7，114.5，53.1，45.0，43.9；MS(ESP)m/z 272和274(M++1)。
实施例49
1-[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
在0-5℃下，将水中(2毫升)的亚硝酸钠(0.13克，1.89毫摩尔)滴入2-氟-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯胺0.430克，1.57毫摩尔)在氢溴酸(5毫升，46％，水中)中的溶液。在0-5℃搅拌30分钟后，滴入氢溴酸(1毫升，46％，水中)中的溴化铜(75毫克，0.52毫摩尔)，将所得混合物在70℃搅拌1小时。加入冷水和冰，用饱和碳酸钠(aq)碱化该溶液，形成沉淀。将含水混合物在水和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷萃取(3次)，将合并的有机相干燥(硫酸镁)并且真空蒸发。通过硅胶柱层析纯化该产品，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到0.256克(48％产率)米色固体状标题化合物：
1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.86(m，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，1H)，2.99(t，J＝5Hz，4H)2.38(t，J＝5Hz，4H)，2.18(s，3H)；13C NMR(CD3CN，100MHz)δ159.8，157.3，136.9，136.9，134.4，124.4，124.4，117.0，115.6，115.4，114.1，113.9，53.4，45.7，44.5；MS(ESP)m/z 339(M++1)。
实施例50
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯胺
在搅拌的同时将氯磺酸(6.5毫升，96毫摩尔)加入2-(三氟甲基)苯胺(5.0毫升，40毫摩尔)，使固体慢慢地加热溶解。将该混合物在60℃加热2小时，冷却到室温，倒入冰中，得到白色固体。将固体滤过，溶于四氢呋喃(30毫升)，加入1-甲基哌嗪(4.5毫升，41毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，蒸发溶剂，得到粗产品。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到0.414克(3％产率)白色结晶状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(m，1H)，7.62(m，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，4.68(br s，2H)，3.04(br s，4H)，2.52(br s，4H)，2.30(s，3H)。
实施例51
1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪
按照实施例47所述，使用4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯胺：产率32％；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(d，J＝2Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.13(br s，4H)，2.57(br s，4H)，2.34(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.1，135.6，131.6，126.9，123.4，120.7，53.7，45.2，45.1；MS(ES)387和389(M++1)。
实施例52
1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪
将2-溴-4-氟-1-甲苯(1.5克，7.9毫摩尔)冷却到0℃，慢慢地加入氯磺酸(1.85克，15.9毫摩尔)。10分钟后，使反应混合物温热到室温，连续搅拌30分钟。然后将反应混合物温热到80℃并且搅拌3小时。将该反应混合物冷却到室温并且慢慢地被加到冰/水混合物中。将沉淀溶于二氯甲烷/四氢呋喃混合物(10∶1，60毫升)，并且用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，得到1.3克粗品磺酰氯，将其溶于四氢呋喃(20毫升)并且冷却到0℃。加入N-甲基哌嗪(2毫升)，在室温下连续搅拌30分钟。加入碳酸氢钠饱和水溶液(20毫升)，用二氯甲烷萃取该混合物。将有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的残余物，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得到1.09克(39％产率)标题化合物：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.86(d，J＝10Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，3.04(m，4H)，2.38(s，3H)，2.34(m，4H)，2.14(s，3H)；MS(ES)m/z 352(M++1)。
实施例53
1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，
按照实施例52所述，使用2-溴-1，4-二甲苯制备标题化合物，产率32％：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(s，2H)，3.02(m，4H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(m，4H)，2.14(s，3H)。
实施例54
1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌啶
在0℃，将哌啶(3.0克，35.2毫摩尔)加入4-溴-苯磺酰氯(4.5克，17.6毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。将该混合物搅拌2小时，加入NaOH(aq)(1M，5ml)，继续搅拌10分钟。分离有机相，用二氯甲烷(40毫升)稀释，用HCI(aq)(1M，10毫升)和水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂，得到5.1克(96％产率)白色固体状标题化合物：
13C NMR(溶剂，100MHz)δ135.33，132.16，129.05，127.48，46.82，25.04，23.34；MS(ES)m/z 304和306(M++1)。
按照实施例54所述合成实施例55-57化合物：
实施例55
1-[(4-溴苯基)磺酰基]四氢吡咯
原料：四氢吡咯和4-溴苯磺酰氯。产率98％，白色固体：
13C NMR(溶剂，100MHz)δ135.93，132.17，128.84，127.39，47.84，25.13；MS(ES)m/z 290和292(M++1)。
实施例56
1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]哌啶
原料：哌啶和4-溴-2，5-二氟苯磺酰。产率96％，白色固体：MS(ES)m/z 340和342(M++1)。
实施例57
1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]四氢吡咯
原料：四氢吡咯和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯，产率97％：MS(ES)m/z 326和328(M++1)。
实施例58
叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯
将4-二甲氨基吡啶(16毫克，0.13毫摩尔)和二叔丁基二碳酸酯(0.317克，1.45毫摩尔)加入搅拌着的1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪(0.40克，1.31毫摩尔)在四氢呋喃(12毫升)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，通过硅胶层析纯化粗产品，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到0.506克(95％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，3.52(t，J＝5Hz，4H)，2.98(t，J＝5Hz，4H)，1.42(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ154.3，134.7，132.7，129.4，128.4，80.7，46.0，28.5。
实施例59
1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪
将4-溴苯甲酸(3.0克，14.9毫摩尔)溶于回流着的亚硫酰氯(35毫升)，并将该溶液加热回流1小时，然后冷却到室温。蒸发溶剂，用甲苯(3×40毫升)辅助蒸发，将所得固体真空干燥。将该固体溶于二氯甲烷(18毫升)，在冰浴上冷却，滴入1-甲基哌嗪(1.5毫升，13.6毫摩尔)，得到固体状物。加入二氯甲烷/碳酸钾溶液(饱和，aq.)，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到3.86克(91％产率)标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，3.59(m，4H)，2.34(m，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES)283和285(M++1)。
实施例60
3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氢吡咯
将对溴苯酚(0.5克，2.89毫摩尔)，1-甲基-3-吡咯烷醇(0.38毫升，3.47毫摩尔)和三苯基膦(0.91克，3.47毫摩尔)的混合物溶于无水四氢呋喃(8毫升)并且冷却到0℃。滴入偶氮二羧酸二乙酯(0.55毫升，3.47毫摩尔)并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化该产品，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到0澄清油状物，静置时结晶，产率77％：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.36(d，J＝9Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，4.83(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.59(m，1H)，2.34(m，2H)，2.25(s，3H)，1.73(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.6，132.1，117.3，111.7，76.9，61.6，54.5，41.6，32.2；MS(ESP)m/z 258(M++1)。
实施例61
叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯
将偶氮二羧酸二乙酯(1.72毫升，10.9毫摩尔)滴入冷却(0℃)的叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.10克，9.1毫摩尔；描述于：Xue，C.B.Bioorg.Med.Chem.1997，5，693.)4-溴苯酚(1.58克，9.1毫摩尔)，和三苯基膦(3.10克，11.9毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌23小时，蒸发溶剂。通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(95，5，0.1)洗脱，得到0.50克(14％产率)标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.43(m，2H)，6.92(m，2H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，3.30(t，J＝5Hz，4H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)，2.42(t，J＝5Hz，4H)，1.39(s，9H)。
按照实施例61所述合成下列实施例62-65化合物：
实施例62
叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯
原料：4-溴-2，5-二氟苯酚，产率62％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.38(dd，J＝10,8Hz，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.30(m，4H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，2.43(m，4H)，1.39(s，9H)；MS(ES)421和423(M++1)。
实施例63
叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]吗啉
原料：4-溴-2，5-二氟苯酚和4-(2-羟乙基)吗啉，产率55％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.68(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.39(dd，J＝11,8Hz，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.56(t，J＝5Hz，2H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.46(t，J＝5Hz，4H)，1.18(m，2H)。
实施例64
1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪
原料：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(描述于：Ide，W.S.etal，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1122)，产率64％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.80(s.2H)，4.02(t，J＝6Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.31(m，10H)，2.14(m，3H)。
实施例65
1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪
原料：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(描述于：Ide，W.S.etal，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1122)和4-溴-3-甲基苯酚，产率83％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.42(d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝3Hz，1H)，6.72(dd，J＝9,3Hz，1H)，4.03(t，J＝6Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.29(m，7H)，2.14(s，3H)；MS(ES)313和315(M++1)。
实施例66
1-[2-(1-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氢吡咯
将4-溴-2，5-二氟苯酚(0.36克，1.7毫摩尔)，1-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐(0.38克，2.2毫摩尔)，和碳酸钾(0.86克，6.2毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在80℃搅拌16小时。将该溶液冷却到室温，加入水，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相蒸发，用甲苯(4×30毫升)辅助蒸发，将所得固体真空干燥，得到0.51克(97％产率)标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.68(dd，J＝11,7Hz，1H)，7.37(dd，J＝10,8Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，2.79(t，J＝6Hz，2H)，2.50(m，4H)，1.67(m，4H)。
实施例67
5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺
将5-溴噻吩-2-磺酰氯(1克，3.8毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)并将该溶液冷却到0℃。加入二甲胺(8毫升，2M，乙醇中，16毫摩尔)，继续搅拌20分钟。使反应混合物温热到室温，加入水(20毫升)和乙酸乙酯(40毫升)。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到的残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(100∶0-＞0∶100)梯度洗脱，得到1克(97％产率)固体状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(d，J＝4Hz，1H)，7.15(d，J＝4Hz，1H)，2.77(s，6H)；MS(ES)m/z 270和272(M++1)。
实施例68
叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯
将1-(2-糠酰)哌嗪(2克，11.1毫摩尔)和乙酸钠(1.8克，22毫摩尔)溶于乙酸(40毫升，0.7毫摩尔)。滴入溴，将该溶液搅拌12小时。将该溶液倒在冰上(300毫升)，用固体碳酸钠中和该水溶液。用氯仿萃取该水溶液，将合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，将得到的残余物溶于四氢呋喃(10毫升)。加入二叔丁基二羧酸酯(2.6克，12毫摩尔)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100-＞0∶100)梯度洗脱，得到263毫克(7％产率)白色固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.82(m，1H)，6.24(m，1H)，3.61(m，4H)，3.34(m，4H)，1.31(s，9H)；MS(ES)m/z 359和361(M++1)。
按照实施例7所述合成下列实施例69-71化合物：
实施例69
3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸
原料：1-[(4-溴-2-乙基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪，产率55％：
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，3.22(m，4H)，3.01(q，J＝8Hz，2H)，2.66(m，4H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J＝8Hz，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ144.3，138.1，136.1，132.3，130.1，55.2，45.8，45.6，27.6，16.9。
实施例70
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸
原料：1-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基}-4-甲基哌嗪，产率61％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，3.19(m，4H)，2.47(m，4H)，2.26(s，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ146.6，132.7，130.7，126.7，126.3，125.8，123.3，120.7，55.4，46.7，46.0；MS(TSP)m/z 369(M++1)。
实施例71
4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基硼酸
原料：叔丁基4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯，产率94％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(m，2H)，7.74(m，2H)，3.49(br s，4H)，2.95(br s，4H)，1.40(s，9H)；13CNMR(CD3OD，400MHz)δ156.1，135.6，81.9，47.3，28.6。
实施例72
2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸
在氮气氛下，将正丁基锂(13毫升，22.1毫摩尔)在30分钟内滴入冷却的(-78℃)1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]哌啶(2.5克，7.35毫摩尔)和三异丙基硼酸酯(4.5克，22.1毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液。将反应混合物搅拌12小时，然后允许达到室温。加入HCl(aq)(5毫升，2M)，继续搅拌30分钟。加入另外的二氯甲烷(100毫升)，用HCl(aq)(20毫升，2M)洗涤有机相。将有机相干燥(硫酸钠)并且蒸发。通过反相色谱法(C-18)纯化剩余的残余物，使用水/乙腈梯度洗脱，得到1.2克(53％产率)标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.41(dd，J＝10,5Hz，1H)，7.37(dd，J＝4,4Hz，1H)，3.12(m，4H)，1.58(m，4H)，1，47(m，2H)；MS(ES)m/z 306(M++1)
按照实施例72所述合成下列实施例73-76化合物：
实施例73
2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴-2，5-氟苯基)磺酰基]四氢吡咯。产率48％
1HNMR(CD3OD/CDCl3，(1∶1)，400MHz)δ6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.23(dd，J＝2,2Hz，1H)，2.50(m，4H)，1.31(m，4H)；MS(ES)m/z 292(M++1)。
实施例74
4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴苯基)磺酰基]四氢吡咯。通过硅胶柱纯化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/乙醇(1∶1)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物，产率70％：
13C NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，100MHz)δ136.79，133.50，125.48，47.19，24.30；MS(ES)m/z 256(M++1)。
实施例75
4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴苯基)磺酰基]哌啶，产率78％，白色固体状产物：
13CNMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，100MHz)δ136.35，133.56，125.84，46.39，24.87，24.52，22.76；MS(ES)m/z 270(M++1)。
实施例76
4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基硼酸
原料：4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(2∶1)梯度洗脱，得到标题化合物，产率60％：MS(ES)m/z 230(M++1)。
实施例77
4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
在-78℃下，在4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯磺酰胺(333毫克，1毫摩尔)和三异丙基硼酸酯(1146微升，5毫摩尔)在四氢呋喃(7毫升)中的溶液中慢慢地加入正丁基锂(2毫升，2.5M，己烷中的溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌16小时然后被加热到室温。加入2毫升水，将该混合物搅拌另外的30分钟。形成两相系统，放弃轻相。在水相中加入1克硅藻土，蒸发除去溶剂。通过硅胶层析法纯化，使用二氯甲烷(100％)与甲醇(100％)，接着甲醇(100％)，到甲醇/水(1∶1)梯度洗脱，除去溶剂后得到300毫克标题化合物：MS(ES)m/z299(M++1)。
按照实施例77所述合成下列实施例78-80化合物：
实施例78
4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸
原料：1-乙酰基-4-[(4-溴苯基)磺酰基]哌嗪：MS(ES)m/z 313(M++1)。
实施例79
4-(((2-二甲氨基)乙基(乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基苯磺酰胺：MS(ES)m/z 301(M++1)。
实施例80
4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴苯基)磺酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺：MS(ES)m/z 299(M++1)。
实施例81
4-(((二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
在-78℃下，在4-溴-N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺(286毫克，1毫摩尔)和三异丙基硼酸酯(1146微升，5毫摩尔)在四氢呋喃(7毫升)中的溶液中慢慢地加入正丁基锂(2毫升，2.5M，在己烷中的溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌16小时然后被加热到室温。加入2毫升水，将该混合物搅拌另外的30分钟。形成两相系统，放弃轻相。在水相中加入1克硅藻土，蒸发除去溶剂。将该硅藻土置于容器中的5克C-18硅胶的上面，用40毫升水洗脱，接着真空蒸发：MS(ES)m/z 287(M++1)。
按照实施例81所述合成下列实施例82-96化合物：
实施例82
4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z 313(M++1)。
实施例83
4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-4-基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z 313(M++1)。
实施例84
4-(((二甲氨基)丙基)(甲基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯磺酰胺：MS(ES)m/z 301(M++1)。
实施例85
4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基硼酸
原料：4-[(4-溴苯基)磺酰基]吗啉：MS(ES)m/z 342(M++1)。
实施例86
4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，
原料：4-溴-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯磺酰胺：MS(ES)m/z 342(M++1)。
实施例87
4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-乙基哌嗪：MS(ES)m/z 299(M++1)。
实施例88
4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z 299(M++1)。
实施例89
4-((4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基)苯基硼酸
原料：1-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂：MS(ES)m/z 299(M++1)。
实施例90
4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[2-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺：MS(ES)m/z 287(M++1)。
实施例91
4-((异丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z302(M++1)。
实施例92
4-(((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯磺酰胺：MS(ES)m/z 313(M++1)。
实施例93
4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[2-(二乙氨基)乙基]苯磺酰胺：MS(ES)m/z 301(M++1)。
实施例94
4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z 307(M++1)。
实施例95
4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)苯磺酰胺：MS(ES)m/z274(M++1)。
实施例96
4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸
原料：4-溴-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯磺酰胺：MS(ES)m/z 287(M++1)。
实施例97
叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯
将叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.10克，0.45毫摩尔)和二甲基铵盐酸盐在二氯甲烷(2毫升)中混合，并且搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.19克，0.90毫摩尔)，并将所得混合物搅拌1小时。将粗产品混合物预吸附在硅胶上，通过硅胶层析法纯化得，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脱，得到53毫克(47％产率)油状标题化合物：MS(ES)m/z 252(M++1)。
实施例98
4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺
将二氯甲烷(10毫升)中的50％三氟乙酸加入叔丁基4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.20克，0.796毫摩尔)。将该反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将粗产品溶于水(5毫升)，冷冻干燥，得到0.115克(95％产率)棕色油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.67(d，J＝5Hz，1H)，6.93(d，J＝5Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.12(s，6H)；MS(ES)m/z 152(M++1)。
实施例99
4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺
将叔丁基分4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1克，3.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，加入三氟乙酸(3毫升，39毫摩尔)，连续搅拌30分钟。真空除去溶剂，加入乙酸乙酯(5毫升)，真空除去。将该步骤反复3次。将残余物溶于甲醇(50毫升)，加入DOWEX-OH，直到甲醇溶液为碱性。过滤，真空除去溶剂，得到0.57克(90％产率)标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.05(d，J＝5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.49(m，4H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 178(M++1)。
按照实施例99所述合成下列实施例100-101化合物：
实施例100
4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺
原料：叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，产率80％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，2.75(m，4H)，2.66(m，4H)，1.86(m，4H)；MS(ES)m/z 192(M++1)。
实施例101
4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺
原料：叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯，产率80％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.02(d，J＝5Hz，1H)，2.59-2.49(m，8H)，1.87-1.79(m，6H)；MS(ES)m/z 206(M++1)。
实施例102
叔丁基4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
氮气氛下，将叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.03克，4.64毫摩尔；描述于：Venuti，M.C.et al.J.Med.Chem.1988，31，2136-2145)溶于1，2-二氯乙烷(20毫升)。加入四氢吡咯(0.41毫升，4.9毫摩尔)和乙酸(0.27毫升，4.72毫摩尔)，将反应混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27克，6毫摩尔)，并连续搅拌10小时。加入氢氧化钠溶液(1M，5毫升，5毫摩尔)，分离各层。用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到残余物。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(100∶2)到(100∶10)梯度洗脱，得到900毫克(70％产率)油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.83(s，1H)，9.21(s，1H)，8.16(d，J＝5Hz，1H)，6.96(d，J＝5Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.49(m，4H)，1.81(m，4H)，1.52(s，9H)；MS(ES)m/z 278(M++1)。
实施例103
叔丁基4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
在惰性气体气氛下，将叔丁基4-(2-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1克，4.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(40毫升)，冷却到0℃。加入甲磺酰氯(0.48毫升，6.3毫摩尔)和三乙胺(1.8毫升，12.6毫摩尔)，连续搅拌1.5小时。加入四氢吡咯(1.76毫升，21毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入氯化钠饱和水溶液(5毫升)，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶8-＞1∶1)洗脱，得到730毫克(60％产率)油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.09(br s，1H)，8.18(d，J＝5Hz，1H)，6.96(d，J＝5Hz，1H)，2.76(m，4H)，2.66(m，4H)，1.89(m，4H)，1.54(s，9H)；MS(ES)m/z 292(M++1)。
实施例104
叔丁基4-(2-羟乙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
在惰性气体气氛下，将叔丁基吡啶-3-基氨基甲酸酯(2克，10.3毫摩尔，描述于Kelly，T.A.，McNiel，D.W.，Tetrahedron Lett.1994，35，9003-9006)溶于四氢呋喃(60毫升)并将该溶液冷却到-78℃。滴入叔丁基锂(14毫升，1.7M，在戊烷中)，连续搅拌3小时。滴入环氧乙烷(1毫升，20毫摩尔)，并将反应物温热到室温。加入氯化铵饱和溶液(5毫升)。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到的残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(10∶1-＞0∶100)洗脱，得到1.7克(70％产率)白色固体状标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，1.54(s，9H)；MS(ES)m/z 239(M++1)。
实施例105
叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
将叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.23克，4毫摩尔)溶于20毫升甲醇。加入钯(10％)炭(40毫克)，将反应混合物在氢气压(40psi)下摇动12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空除去溶剂，得到1.2克(97％产率)油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.17(br s，1H)，8.91(br s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.03(d，J＝5Hz，1H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.52(m，4H)，2.20(t，J＝6Hz，2H)，1.89(m，4H)，1.86(m，2H)，1.53(s，9H)；MS(ES)m/z 306(M++1)。
实施例106
叔丁基4-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
在惰性气体气氛下，将叔丁基4-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.1克，4.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(40毫升)并且冷却到0℃。加入甲磺酰氯(0.51毫升，6.6毫摩尔)和三乙胺(1.9毫升，13.2毫摩尔)，连续搅拌1.5小时。加入四氢吡咯(1.9毫升，22毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入氯化钠饱和水溶液(5毫升)，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶8)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得到1.25克(94％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.36(s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，7.21(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.07(br s，1H)，3.73(s，2H)，2.70(m，4H)，1.86(m，4H)，1.53(s，9H)；MS(ES)m/z 302(M++1)。
实施例107
叔丁基5-(3-吡咯烷-1-基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
按照实施例106所述，使用叔丁基5-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯制备标题化合物，产率82％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，6.71(s，1H)，2.88(m，4H)，1.92(m，4H)，1.51(s，9H)；MS(ES)m/z 302(M++1)。
实施例108
叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯
将叔丁基4-碘吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.32克，1.0毫摩尔；公开于：Crous，R.et al，Heterocycles，1999，51，721-726)，Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩尔)，碘化铜(I)(19毫克，0.1毫摩尔)，碳酸钾(0.45克，3.0毫摩尔)，1-二甲氨基-2-丙炔(0.323毫升，3.0毫摩尔)在密封的反应试管中与无水四氢呋喃(3毫升)混合。抽空所有的空气，并将试管用氮气吹扫5分钟。将反应混合物在55℃加热过夜。将该混合物用硅藻土过滤。加入硅胶，蒸发溶剂。通过硅胶层析纯化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脱，得到188毫克(73％产率)油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.38(d，J＝5Hz)，7.37(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.55(s，6H)，1.67(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ174.48，151.88，142.79，140.17，135.54，125.00，118.78，81.54，48.15，43.64，28.18，21.25；MS(ES)m/z 276(M++1)。
实施例109
4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-基胺
使叔丁基4-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.31克，1.13毫摩尔)和钯(10％)炭(10毫克)与甲醇(25毫升)混合。在氢气氛下(2bar)将反应混合物摇动3小时。将该产物混合物用硅藻土过滤并且蒸发溶剂。将剩余油溶于三氟乙酸(50％，二氯甲烷中，10毫升)，搅拌2小时。蒸发溶剂，通过反相色谱法(C-18)纯化，水/乙腈梯度洗脱，得到0.202克(99％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 180(M++1)。
实施例110
5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺
按照实施例109所述，使用叔丁基5-(3-吡咯烷-1基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯制备标题化合物。蒸发溶剂，将粗品残余物溶于甲醇，加入阳离子交换树脂(DOWEX-OH)，直到该溶液为碱性。过滤，蒸发溶剂，得到褐色糖浆状标题化合物，产率99％：MS(ES)m/z 206(M++1)。
实施例111
叔丁基4-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
在惰性气体气氛下，将叔丁基4-碘吡啶-3-基氨基甲酸酯(2.07克，6.5毫摩尔；公开于：Crous，R.et al，Heterocycles，1999，51，721-726)，丙炔-2-基-1-醇(0.45毫升，7.7毫摩尔)，碘化铜(I)(120毫克，0.63毫摩尔)，三乙胺(3毫升，21.4毫摩尔)，Pd(PPh3)4(80毫克，0.07毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(40毫升)。将反应混合物在50℃搅拌12小时。加入水(10毫升)和氯化钠饱和水溶液(40毫升)。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶10)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得到1.3克(81％产率)固体状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.39(s，1H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.59(s，2H)，1.53(s，9H)。
实施例112
叔丁基5-(3-羟基丙炔-1-基)吡啶-3-基氨基甲酸酯
将叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯(4.0克，14.3毫摩尔)，炔丙醇(1.6克，29毫摩尔)，碳酸钾(4.05克，29毫摩尔)，碘化铜(I)(0.279克，1.423毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.85克，0.73毫摩尔)在四氢呋喃(25毫升)中混合，并且在65℃加热过夜。蒸发溶剂，吸附在硅胶上，通过硅胶柱层析法纯化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脱，得到1.0克(28％产率)标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(d，J＝2Hz，1H)8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，4.32(s，2H)，1.42(s，9H)；13C(CD3OD，100MHz)δ154.71，145.81，139.69，137.95，128，94，121.67，92.66，81.74，81.61，51.06，28.55；MS(ES)m/z 249(M++1)。
实施例113
叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯
按照实施例112所述，使用叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯和1-二甲氨基-2-丙炔制备标题化合物，产率91％，为褐色固体：
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ152.52，146.37，138.87，134.90，127.98，120.15，87.15，82.44，47.97，43.61，28.23.MS(ES)m/z 276(M++1)。
实施例114
叔丁基5-溴吡啶-3-基氨基甲酸酯
使5-溴烟酸(10克，49.5毫摩尔)，二苯基磷酰基叠氮化物(11.2毫升，52毫摩尔)和三乙胺(7.25毫升，52毫摩尔)在叔丁醇(50ml)中混合。将反应混合物在60℃搅拌12小时，真空蒸发溶剂。将剩余的粗产品用二氯甲烷(500毫升)稀释，用HCl(aq)(100毫升，0.2M)，水(100毫升)，碳酸氢钠饱和溶液(aq)(100毫升)和水(100毫升)洗涤。蒸发有机相，通过硅胶柱层析法纯化，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脱，得到11克(81％产率)标题化合物：
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ152.97，144.33，137.67，137.36，128.78，121.40，82.18，28.67；MS(ES)m/z 273和275(M++1)。
实施例115
叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯
使叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙炔-1-基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(0.310克，1.126毫摩尔)和钯(10％)炭(10毫克)与甲醇(25毫升)在反应瓶中混合。进行3次真空-氮循环除去空气。在氢气氛下(2bar)将反应混合物摇动1.5小时。将该产物混合物用硅藻土过滤并且蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/乙醇(2∶1)洗脱，得到1.8克(8 ％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 280(M++1)。
实施例116
5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-胺
将二氯甲烷(10毫升)中的50％三氟乙酸加入叔丁基5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基氨基甲酸酯(1.0克，358毫摩尔)的溶液，搅拌2小时。蒸发溶剂，加入甲醇，用DOWEX(8)OH-处理，过滤蒸发后得到0.60克(94％产率)标题化合物：
1H NMR(CD3OD 400MHz)δ7.63(m，2H)，7.71(m，1H)，7.32(m，1H)，3.04(m，2H)2.91(m，2H)，2.63(m，6H)，2.50(t，J＝8Hz，2H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)δ149.88，142.37，129.41，128.74，125.12，57.93，43.43，30.14，26.21；MS(ES)m/z180(M++1)。
实施例117
2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺
在室温下(氮气氛下)，将三乙基铝(8.7毫升，17.4毫摩尔)滴入甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(2克，8.69毫摩尔)和3-氨基吡啶(0.82克，8.69毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。将该混合物回流5天，分批加入冰和水。将有机溶液用水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，真空蒸发，得到0.143克(6％产率)黄色固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.26(s，1H)，8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.29(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.09(m，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，7.35(m，2H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，6.54(br s，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ166.8，149.2，144.5，135.6，134.9，130.7，127.6，123.4，118.6，115.8，105.0；MS(ES)m/z 292和294(M++1)。
实施例118
2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺
将2-氨基-5-溴烟酸(60毫克，0.28毫摩尔)，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(60毫克，0.34毫摩尔)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(tetramethyluroniumtetrafluoroborate)(133毫克，0.41毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(56毫克，0.41毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.6毫摩尔)悬浮在乙腈(8毫升)中，在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配，将有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到(10∶1)梯度洗脱，得到96毫克(93％产率)固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.69(s，1H)，9.26(s，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，8.24(d，J＝3Hz，1H)，7.95(d，J＝3Hz，1H)，7.34(br s，2H)，7.32(d，J＝4Hz，1H)，3.83(s，2H)，2.53(m，4H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 376和378(M++1)。
实施例119
3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺
将3-氨基-6-溴丙炔-2-羧酸(148毫克，0.68毫摩尔；公开于：Ellingson，R.C.；Henry，R.L.J.Am.Chem.Soc.1949，2798-2800)，4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(100毫克，0.56毫摩尔)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯288毫克，0.89毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(118毫克，0.87毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.2毫升，1.15毫摩尔)悬浮在乙腈(8毫升)中，在惰性气体气氛及室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配，将有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的粗产品，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到(4∶1)梯度洗脱，得到210毫克(98％产率)浅棕色固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.97(s，1H)，9.41(s，1H)，8.46(s，1H)，8.30(d，J＝5Hz，1H)，7.84(br s，2H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.57(m，4H)，1.84(m，4H)。
按照实施例119所述合成下列实施例120-121化合物：
实施例120
3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺。通过硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)到乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(4∶1∶0.05)梯度洗脱，得到棕色油状标题化合物，产率91％：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.43，s(1H)，8.33(d，J＝5Hz，1H)，7.72(br s，2H)，7.35(d，J＝5Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.67(m，2H)，2.49(m，4H)，1.63(m，4H)。
实施例121
3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺。通过硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(2∶1)梯度洗脱，得到黄色固体状标题化合物，产率70％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝5Hz，1H)，7.26(d，J＝5Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.36(s，6H)；MS(ES)m/z 351和353(M++1)。
实施例122
3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺
在0℃，将1-乙基-3-(3-二甲氨基)碳二亚胺盐酸盐(0.81克，4.2毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.57克，4.2毫摩尔)加入5-(3-二甲氨基-丙基)吡啶-3-基胺(0.345克，1.93毫摩尔)，3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(0.546克，2.5毫摩尔，公开于Ellingson，R.C.，Henry，R.L.，J.Am.Chem.Soc.1949，71，2798-2800)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物。将该混合物搅拌30分。立即产生沉淀，过滤，用二异丙醚洗涤，得到0.402克(55％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，3.12(m，4H)，2.81(s，6H)，2.70(dd，J＝8，8Hz，2H)，2.01(m，4H)；MS(ES)m/z 379和381(M++1)。
实施例123
3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺
在0℃；将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.81克；4.2毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.57克；4.2毫摩尔)加入5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基胺(0.3克；1.46毫摩尔)；3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(0.382克；1.76毫摩尔；公开于Ellingson；R.C.；Henry；R.L.；J.Am.Chem.Soc.1949，2798-2800)在N；N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物。将该反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(2∶1)梯度洗脱，得到0.456克(7 7％产率)标题化合物：
1H NMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，8.20(dd，J＝2,2Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.84(m，2H)，2.80(m，2H)，2.04(m，2H)，1.98(m，4H)；13CNMR(CDCl3/CD3OD(1∶1)，400MHz)δ163.52，153.98，149.13，143.65，138.60，136.79，134.34，127.35，124.09，121，63，54.49，53.27，29.47，28.01，22.29；MS(ES)m/z 405和407(M++1)。
实施例124
甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]丙基}吡嗪-2-羧酸酯
将3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(0.40克，1.72毫摩尔)，4-(N，N-二甲基磺酰胺基)丙基硼酸(0.474克，2.07毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(63毫克，86.2毫摩尔)在甲苯/乙醇(1∶1，2毫升)和碳酸钠(2M(aq)，0.40毫升)中混合。将反应混合物用氮气鼓泡5分钟并且在80℃加热16小时。加入硅胶，蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残余物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脱，得到0.40克(69％产率)黄色固体：
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.64(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.45(s，6H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
实施例125
3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-羧酸
将甲基3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酸酯(0.25克，0.74毫摩尔)和氢氧化锂(0.20克，8.35毫摩尔)在四氢呋喃/水(10∶1，50毫升)中混合，并且搅拌2小时。蒸发溶剂，使残余物在溶于水并且用氯仿洗涤。相分离并且用HCl(aq)(2M)酸化水相。用氯仿/乙醚(20∶1)萃取，蒸发后得到0.21克(87％产率)黄色固体状标题化合物：MS(ES)m/z 323(M++1)。
实施例126
叔丁基4-甲酰基吡啶-3-基氨基甲酸酯
在氮气氛下，将叔丁基锂(13.3毫升，22.7毫摩尔)滴入冷却的(-78℃)3-(叔丁氧羰基氨基)吡啶(2.0克10.3毫摩尔；公开于：Kelly，T.A.，McNell，D.W.Tetrahedron Lett.1994，35，9003-9006)在无水四氢呋喃(20毫升)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌3小时。将N-甲酰哌啶(1.4毫升，12.4毫摩尔)滴入冷却的反应混合物，连续搅拌1小时。加入5毫升水，将该混合物搅拌30分钟。通过硅胶层析法纯化预吸附在硅胶上的粗品反应混合物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脱，得到1.83克(80％产率)浅黄色固体状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.92(s，1H)，9.81(s，1H)，9.74(s，1H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，1.48(s，9H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)142.87，141.87，135.29，125.93，124.45，81.64，28.03；MS(ES)m/z 195(M++1)。
实施例127
3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸
将甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸酯(1.0克，2.76毫摩尔)和氢氧化锂(1.0克，24毫摩尔)在四氢呋喃/水(9∶1，20毫升)中混合并且在室温下搅拌过夜(18小时)。蒸发反应混合物，通过反相色谱法(C-18)纯化粗产品，使用水/乙腈梯度洗脱，得到0.85克(88％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 349(M++1)。
实施例128
甲基3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸酯
将4-(吡咯烷基磺酰胺基)苯基硼酸(0.33克，1.29毫摩尔)，甲基3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸酯(0.25克，1.08毫摩尔)，K3PO3(1.1毫升，3M，3.2毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.044克，54微摩尔)悬浮在乙二醇二甲醚/水(1.5∶0.5毫升)中，在微波炉中，在160℃加热10分钟。将该反应反复3次。蒸发反应混合物，通过硅胶层析法纯化粗产品，使用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.96克(82％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 363(M++1)。
目标化合物
实施例129
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺
将3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(0.25克，0.85毫摩尔)，4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(0.26克，1.02毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(35毫克，42微摩尔)和碳酸钠(2M，1.5毫升，3.0毫摩尔)与二甲氧基乙烷在schlenk试管中混合，在反应管混合物中使用氮气吹扫5分钟。将该混合物加热回流1小时。加入硅胶，蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法纯化残余物，使用庚烷到庚烷/乙酸乙酯(2∶1)梯度洗脱，得到0.335克(93％产率)黄色固体：MS(ES)m/z 425(M++1)。
实施例130
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例129所述，使用4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸制备标题化合物，产率99％：MS(ES)m/z 439(M++1)。
按照实施例237所述合成下列实施例131-133化合物：
实施例131
3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，
原料：3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用甲醇/甲醇产率(95∶5)洗脱，产率62％：
1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(m，1H)，8.01(m，1H)，7.88(s，1H)，7.82(m，1H)，7.38(m，1H)，3.33(br s，4H)，3.12(m，2H)，2.62(br s，4H)，2.39(s，3H)，1.38(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ164.4，154.8，145.9，145.8，145.4，141.7，140.5，138.8，135.0，134.3，131.4，128.3，127.1，124.5，124.0，123.3，54.3，45.7，45.0，26.6，16.1；MS(TSP)m/z 482(M++1)。
实施例132
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用二氯甲烷/甲醇产率(95∶5)洗脱，产率70％：
1H NMR(CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.45(m，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8，5Hz，1H)，3.41(br s，4H)，2.64(br s，4H)，2.41(s，3H)；MS(TSP)m/z 538(M++1)。
实施例133
叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯
原料：4-{[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化粗产品，使用二氯甲烷/甲醇产率(95∶5)洗脱，产率60％：
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.86(s，1H)；8.76(s，1H)，8.45(d，J＝5Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.38(dd，J＝5,8Hz，1H)，3.54(br s，4H)，3.04(br s，4H)，1.40(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.9，154.3，145.9，145.8，141.7，140.5，138.5，135.5，134.2，128.8，127.4，126.4，124.6，124.0，80.7，46.1，28.5；MS(TSP)m/z 540(M++1)
实施例134
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺
将4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸(0.149克，0.55毫摩尔)，3-氨基-6-溴-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺(0.175克，0.46毫摩尔)，碳酸钠(0.147克，1.38毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(0.019克，23微摩尔)悬浮在乙二醇二甲醚/水(3∶1毫升，)中，用微波炉在160℃加热10分钟。用硅藻土过滤产物混合物，用二氯甲烷(25毫升)稀释，用氢氧化钠(aq，1M)和水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发，得到0.197克(82％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 524(M++1)。
实施例135
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例134所述，使用4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸制备标题化合物，产率73％：MS(ES)m/z 510(M++1)。
实施例136
3-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺
使3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酸(71毫克，0.22毫摩尔)，4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-胺(40毫克，0.265毫摩尔)和溴三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(0.154克，0.33毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中混合并且搅拌5分钟。加入N，N-二异丙基乙胺(90毫升，0.66毫摩尔)，将反应混合物搅拌15小时。蒸发溶剂，将粗品残余物溶于HCl(1M aq，2毫升)，通过反相柱色谱法(XTerra C819×300毫米)纯化，用水/乙腈梯度洗脱。冷冻干燥，得到42毫克(42％产率)黄色固体状标题化合物：MS(ES)m/z 456(M++1)。
实施例137
3-氨基-N-{4-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例136所述，使用3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡嗪-2-羧酸和4-(3-二甲氨基丙基)吡啶-3-胺制备标题化合物。反相柱(XTerra C8 19×300毫米)纯化标题化合物用水/乙腈梯度洗脱得到25毫克(7％产率)黄色固体：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.78(d，J＝10Hz)，8.25(m，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，2.73(t，J＝8,8Hz，2H)，2.60(s，6H)，2.54(t，J＝8Hz)，2.28(s，6H)，1.85(m，2H)；MS(ES)m/z 484(M++1)。
实施例138
3-氨基-6-(4-{[甲基(21-甲基吡咯烷-3-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
将4-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸(298毫克，1毫摩尔)，3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(294毫克，1毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(42毫克，0.05毫摩尔)在甲苯(10毫升)，乙醇(2毫升)和碳酸钠饱和水溶液(2毫升)中的混合物在80℃搅拌16小时。将该混合物冷却到室温，滤过沉淀物质，溶于含水HCl(1M，5毫升)，用含水NaOH(2M)碱化，用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸干，通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到103毫克(22％产率)标题化合物：MS(ES)448(M++1)。
按照实施例138所述合成下列实施例139-152化合物：
实施例139
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-((甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率4％：MS(ES)482(M++1)。
实施例140
3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((二甲氨基)丙基(甲基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率20％。将该化合物溶于1M HCI(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)470(M++1)。
实施例141
3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基硼酸，产率22％：MS(ES)468(M++1)。
实施例142
3-氨基-6-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷到二氯甲烷/甲醇(100∶1)洗脱，得到标题化合物，产率18％：MS(ES)441(M++1)。
实施例143
3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率27％。将该化合物溶于1M HCl水平中心线，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)511(M++1)。
实施例144
3-氨基-6-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基硼酸，产率62％：MS(ES)468(M++1)。
实施例145
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-((2-吡咯烷-1-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率30％。将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)468(M++1)。
实施例146
3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-((4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基)苯基硼酸，产率5％。将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)468(M++1)。
实施例147
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((2-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率26％：MS(ES)456(M++1).将该碱溶于二氯甲烷/甲醇(9/1)，加入乙醚中的HCl(2M)酸化。过滤形成的沉淀，真空干燥，得到标题化合物，产率90％(由碱计算)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.09，(s，1H)，9.36(d，J＝2Hz，1H)，9.09(s，1H)，8.84(d，J＝9Hz，1H)，8.66(m，1H)，8.51(d，J＝9Hz，2H)，8.28(t，J＝6Hz，1H)，7.99(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，3.37(m，1H)，3.19(m，1H)，2.97(m，1H)，2.72(d，J＝5Hz，3H)，2.66(d，J＝5Hz，3H)，1.22(d，J＝5Hz，3H)。
实施例148
3-氨基-6-(4-{[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-((异丙基-(2-甲氧基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率43％。将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)471(M++1)。
实施例149
3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-((((1-乙基吡咯烷-2-基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率8％。将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)482(M++1)。
实施例150
3-氨基-6-[4-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((2-二乙氨基)乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率81％。将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.90(s，1H)，8.25(m，2H)，8.08(s，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，2H)，7.31(d，2H)，3.07(m，9H)，1.11(t，6H)；MS(ES)470(M++1)。
实施例151
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-(((2-吡啶-2-基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到标题化合物，产率12％：MS(ES)476(M++1)。
实施例152
3-氨基-6-(4-{[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸。通过硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到标题化合物，产率80％：将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：
1H NMR(D2O，400MHz)□9.40(s，1H)，8.73(d，1H)，8.66(s，1H)，8.45(d，1H)，8.12(d，2H)，7.95(dd，1H)，7.75(d，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.04-3.14(m，2H)，3.06(s，3H)，0.84(d，3H)；MS(ES)443(M++1)。
实施例153
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
在微波管形瓶中，将四氢呋喃(3毫升)和碳酸钠饱和水溶液(1毫升)加入4-(((2-二甲氨基)-1-甲基乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸(286毫克，1毫摩尔)，3-氨基-6-溴-N-3-基吡嗪-2-羧酰胺(235毫克，0.8毫摩尔)并且Pd(dppf)Cl2XCH2Cl2(42毫克，0.05毫摩尔)的混合物。在160℃使该混合物接受15分钟微波辐射。将该混合物冷却到室温，滤过沉淀物质，溶于含水HCl(1M，5毫升)，用含水NaOH碱化，用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸干，通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到67毫克(15％产率)标题化合物：MS(ES)456(M++1)。
按照实施例153所述合成下列实施例154-157化合物：
实施例154
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-1[叁-吡咯烷-1-基丙基)氨基]磺酰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-((3-吡咯烷-1-基丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率5％：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.85(s，1H)，8.82(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，1H)，8.26(m，1H)，8.01(d，2H)，7.95(d，2H)，7.34(dd，1H)，3.11(t，2H)，2.62(t，2H)，2.57(m，4H)，1.82(m，4H)，1.71(t，2H)；MS(ES)482(M++1)。
实施例155
6-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-3-氨基-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基硼酸，产率2％：MS(ES)482(M++1)。
实施例156
3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((2-二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸。该化合物作为盐酸盐沉淀，产率26％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.92(s，1H)，8.27(m，2H)，8.07(s，1H)，7.69(m，1H)，7.57(d，2H)，7.32(d，2H)，3.28(m，2H)，3.18(m，2H)，2.97(m，2H)，2.77(s，6H)，0.75(t，3H)；MS(ES)470(M++1)。
实施例157
3-氨基-6-[4-({[3-(二甲氨基)丙基]氨基}磺酰基)苯基]-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(((3-二甲氨基)丙基)氨基)磺酰基)苯基硼酸，产率22％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.29(m，2H)，8.12(s，1H)，7.71(m，1H)，7.58(d，2H)，7.32(d，2H)，3.04(t，2H)，2.80(t，2H)，2.73(s，6H)，1.76(m，2H)。
将该化合物溶于1M HCl(aq)，蒸发并且冷冻干燥：MS(ES)456(M++1)。
实施例158
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺
将4-[(4-甲基哌嗪)磺酰基]苯基硼酸(117毫克，0.41毫摩尔)，2-氨基-5-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺(54毫克，0.14毫摩尔)，碳酸钠(50毫克，0.47毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(28毫克，0.04毫摩尔)悬浮在乙二醇二甲醚/水(2.5∶0.6毫升)中并且在微波炉中在160℃加热10分钟。加入硅胶，蒸发溶剂。通过层析法纯化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱液洗脱，进一步通过反相色谱法(柱：XTerra C8 19×300毫米，梯度：水/乙腈/乙酸铵)纯化得到的产物。除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，将有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到65毫克(87％产率)黄色油状标题化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.76(br s，1H)，9.57(s，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝5Hz，1H)，6.88(br s，2H)，3.74(br s，2H)，3.04(m，4H)，2.47(m，8H)，2.25(s，3H)，1.51(m，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ165.7；159.3；151.0；145.1；142.7；142.6；135.5；134.8；134.5；134.0；128.7；126.7；124.2；123.6；1 10.4；59.1；54.2；53.9；46.1；45.9；23.6；MS(ES)m/z 536(M++1)。
实施例159
3-氨基-6-(4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
将N，N-二甲基甲酰胺(0.1毫升)中的三乙胺(33.2毫克，0.255毫摩尔)加入4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸(52.9毫克，0.15毫摩尔)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.18毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(8.5毫升)中的溶液。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.33毫升)中的N′-乙基-N，N-二甲基乙-1，2-二胺(17.4毫克，0.15毫摩尔)，将该混合物在室温下摇动24小时。除去大部分溶剂，将粗品反应混合物溶于二甲亚砜(1毫升)，通过层析法纯化，用乙腈/水(12分钟内5∶95增至95∶5，XTerraC8柱19×100毫米)洗脱。通过第二次层析进一步纯化产物，用乙腈/水(13分钟内10∶90增至60∶10，Xterra C8柱19×300毫米)洗脱，得到8毫克(12％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 434(M++1)。
按照实施例159所述合成下列实施例160-175化合物：
实施例160
3-氨基-6-(4-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：N，N，N′-三甲基丙-1，3-二胺，产率25％：MS(ES)m/z 434(M++1)
实施例161
3-氨基-6-[4-({[3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-3-羧酰胺
原料：N，N′-甲基丙-1，3-二胺，产率5％：MS(ES)m/z 420(M++1)。
实施例162
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺
原料：2-吡咯烷-1-基乙胺，产率29％：MS(ES)m/z 432(M++1)。
实施例163
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-(4-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}苯基)吡嗪-2-羧酰胺
原料：3-吡咯烷-1-基-丙胺，产率14％：MS(ES)m/z：446(M++1)。
实施例164
3-氨基-6-{4-[(4-甲基-1，4-二氮杂(diazepan)-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：1-甲基-[1，4]二氮杂，产率18％：MS(ES)m/z 432(M++1)。
实施例165
3-氨基-6-(4-{[甲基(21-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
原料：甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺，产率36％：MS(ES)m/z432(M++1)。
实施例166
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
原料：N，N-二甲基乙二胺，产率：MS(ES)m/z 406(M++1)。
实施例167
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：N1，N1-二甲基丙-1，2-二胺，产率39％：MS(ES)m/z 420(M++1)。
实施例168
3-氨基-6-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：二甲基吡咯烷-3-基胺，产率41％：MS(ES)m/z 432(M++1)。
实施例169
3-氨基-6-[4-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：2-(氨甲基)-1-乙基四氢吡咯，产率7％：MS(ES)m/z 446(M++1)。
实施例170
3-氨基-6-[4-({[(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺，产率23％：MS(ES)m/z 476(M++1)。
实施例171
3-氨基-6-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺，产率27％：MS(ES)m/z 446(M++1)。
实施例172
3-氨基-6-(4-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
原料：2-哌啶-1-基乙胺，产率5％：MS(ES)m/z 446(M++1)。
实施例173
3-氨基-6-(4-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]羰基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：1-乙基哌啶-3-基胺，产率8％：MS(ES)m/z 446(M++1)。
实施例174
3-氨基-6-[4-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
原料：2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺，产率30％：MS(ES)m/z 446(M++1)。
实施例175
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}吡嗪-2-羧酰胺
原料：4-吡咯烷-1-基哌啶，产率38％：MS(ES)m/z 472(M++1)。
实施例176
4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-N-吡啶-3-基-1，1′-联苯-3-羧酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸(0.06克，0.20毫摩尔)，2-氨基-5-溴-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(0.155克，0.54毫摩尔)，碳酸钠(0.065克，0.62毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(4毫克，0.006毫摩尔)悬浮在乙二醇二甲醚/水(2.6∶0.6毫升)中并且在160℃的微波炉中加热10分钟。加入硅胶，蒸发溶剂。通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到58毫克(63％产率)标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.86(d，J＝5Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.12(m，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8,4Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，6.70(br s，2H)，2.89(m，4H)，2.35(m，4H)，2.13(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ150.4，144.5，144.4，142.3，135.7，131.8，131.0，128.2，127.7，127.7，123.1，124.3，123.5，117.1，114.5，53.5，45.8，45.3；MS(ESP)m/z 452(M++1)。
实施例177
3-氨基-6-{2，5-二氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
在-78℃氮气氛下，将三异丙基硼酸酯(1.95毫升，8.4毫摩尔)加入1-[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(1.0克，2.8毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液中，接着在30分钟内滴入正丁基锂(5.0毫升，8.0毫摩尔)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，加入HCl(3M，aq，4.7毫升，14.1毫摩尔)，使反应混合物温热到室温。加入碳酸钠(3克，28.3毫摩尔)接着加入3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-(0.585克，1.99毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(80毫克，0.10毫摩尔)。将所得混合物在70℃加热16小时。加入硅胶，蒸发溶剂，通过柱层析纯化粗品混合物使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到0.55克(57％产率)浅黄色固体状碱：
1HNMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.94(s，1H)，8.81(s，1H)，8.57(m，1H)，8.38(m，1H)，8.17(m，1H)，8.03(br s，2H)，7.71(m，1H)，7.44(m，1H)，3.13(br s，4H)，2.38(br s，4H)，2.15(s，3H)；MS(TSP)m/z 491(M++1)
将乙醚中的HCl(1M，0.81毫升)加入该碱(0.096克，0.21毫摩尔)在二氯甲烷/甲醇(0.95∶0.05，8毫升)中的溶液。滤过黄色沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到102毫克(99％产率)黄色固体状标题化合物：
1H NMR(D2O)δ9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.63(m，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.08(dd，J＝11,6Hz，1H)，8.02(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.73(dd，J＝10,6Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.63(m，2H)，3.27(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，3H)；MS(TSP)m/z 491(M++1)。
按照实施例177所述合成下列实施例178-206化合物：
实施例178
3-氨基-6-{3-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：49％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.83(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(m，1H)，7.79(m，2H)，7.37(m，1H)，3.36(br s，4H)，2.76(s，3H)，2.62(br s，4H)；MS(TSP)m/z 472(M++1)。
盐酸盐，产率93％：
1H NMR(D2O)δ9.40(d，J＝2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.63(m，1H)，8.53(m，1H)，8.03(m，1H)，7.95(dd，J＝12,1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.80(m，1H)，3.96(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，3.04(m，2H)，2.86(s，3H)；MS(TSP)m/z 472(M++1)。
实施例179
3-氨基-6-{3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：62％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.85(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(d，J＝5Hz，1H)，8.30(dd，J＝8,1Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.34(br s，4H)，2.74(s，3H)，2.62(br s，4H)，2.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.8，146.0，145.8，141.9，140.3，139.1，138.7，135.4，134.2，131.4，130.0，127.3，124.6，124.0，123.4，54.3，45.8，45.0，21.4；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
盐酸盐，产率99％：
1H NMR(D2O)δ9.32(d，J＝2Hz，1H)，8.56(m，2H)，8.49(s，1H)，8.02(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.58(m，2H)，3.14(m，4H)，2.90(s，3H)，2.44(s，3H)；13C NMR(D2O)δ164.9，153.9，145.3，139.7，139.2，137.5，137.1，137.0，133.3，132.6，131.0，129.4，128.0，123.6，123.1，53.1，43.3，42.6，20.3；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
实施例180
3-氨基-6-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：29％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.94(s，1H)，8.47(m，1H)，8.35(m，2H)，7.98(m，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，2H)，7.29(m，1H)，3.27(br s，4H)，2.40(br s，4H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.7，154.1，146.6，145.3，141.8，140.1，137.9，136.9，135.1，133.0，132.0，129.6，129.1，126.7，124.1，123.8，54.5，45.9，45.3；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
盐酸盐，产率99％：
1H NMR(D2O)δ9.36(s，1H)，8.51(m，3H)，7.99(m，2H)，7.85(m，1H)，7.72(m，2H)，3.73(m，2H)，3.51(m，2H)，3.15(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.4，154.1，147.6，139.6，137.9，137.3，136.3，136.1，135.3，134.7，132.9，132.8，130.3，129.9，128.0，123.2，53.3，43.3，42.7；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
实施例181
3-氨基-6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(3-溴苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：63％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.82(d，J＝8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.43(d，J＝4Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.35(m，1H)，3.26(br s，4H)，2.72(br s，4H)，2.42(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.4，154.7，145.8，145.5，141.7，138.7，137.4，136.5，134.3，130.2，130.1，127.8，127.3，124.9，124.5，124.0，54.1，45.9，45.7；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
盐酸盐，产率84％：
1H NMR(D2O)δ9.33(d，J＝2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.55(m，2H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(m，1H)，7.67(m，2H)，3.93(m，2H)，3.58(m，2H)，3.23(m，2H)，2.87(s，3H)，2.83(m，2H)；13C NMR(D2O)δ165.2，154.1，145.3，137.7，137.6，137.2，137.0，136.8，135.1，132.8，131.1，131.0，128.0，127.7，124.0，123.8，53.0，43.5，43.2；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
实施例182
3-氨基-6-{2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：74％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(s，2H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.31(m，1H)，3.16(br s，4H)，2.64(br s，4H)，2.48(s，3H)，2.37(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，154.1，147.5，145.6，141.5，140.8，140.5，137.6，134.7，134.1，130.1，126.9，125.7，124.1，123.6，53.8，45.6，45.3，20.8。
盐酸盐，产率95％：
1H NMR(D2O)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.56(m，1H)，8.43(s，1H)，8.03(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，3.26(m，2H)，2.91(s，3H)，2.86(m，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.7，153.9，147.8，141.6，140.5，139.0，137.9，137.4，137.0，133.8，133.2，131.0，130.1，128.0，125.6，43.9，43.1，20.2；MS(TSP)m/z 468(M++1)。
实施例183
3-氨基-6-[4-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。产率：56％的碱：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.07(s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.35(m，2H)，8.20(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.79(br s，1H)，7.45(m，1H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，2.28(t，J＝7Hz，2H)，2.07(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.8，154.9，145.8，145.6，145.5，145.1，142.8，141.7，135.3，134.6，132.6，130.3，128.2，124.3，124.1，123.5，121.3，118.7，118.3，58.2，44.9；MS(TSP)m/z 526(M++1)。
盐酸盐，产率99％：
1H NMR(D2O)δ9.84(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.45(m，1H)，7.99(m，2H)，7.94(m，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，3.33(s，4H)，2.95(s，6H)；13C NMR(D2O)δ162.9，152.4，144.5，143.7，140.3，135.6，135.4，134.2，134.0，130.9，129.7，127.2，125.9，122.0，121.4，119.7，115.3，54.8，41.3，35.9；MS(TSP)m/z 526(M++1)。
实施例184
3-氨基-6-[4-{[[2-(二甲氨基)乙基](乙基)氨基]磺酰基}-3(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。产率：87％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.44(m，1H)，8.25(m，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.87(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.55(m，2H)，3.40(q，J＝7Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.39(s，6H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.0，155.1，146.8，146.0，145.6，142.0，141.6，137.0，134.1，132.7，132.1，126.9，124.7，124.5，124.0，122.9，121.9，119.3，117.0，58.0，45.2，44.6，43.5，14.4；MS(TSP)m/z 554(M++1)。
盐酸盐，产率91％：
1H NMR(D2O)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，8.50(m，1H)，8.06(m，1H)，7.95(m，2H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，3.74(t，J＝6Hz，2H)，3.42(t，J＝6Hz，2H)，3.33(q，J＝7Hz，2H)，2.98(s，6H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(D2O)δ162.7，152.1，144.0，143.4，140.0，135.3，134.9，134.4，133.6，130.3，130.1，127.1，125.8，121.7，121.2，114.8，53.5，41.3，41.1，11.3，10.2；MS(TSP)m/z554(M++1)。
实施例185
叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基](叔丁氧羰基)氨基}乙基羧酸酯
原料：叔丁基2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}(叔丁氧羰基)氨基)乙基氨基甲酸酯。产物未经进一步分析用于下一步骤。
实施例186
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-2-(三氟甲基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪。通过反相柱纯化(XTerra C8 19×300毫米)，使用水/乙腈梯度洗脱，得到该碱，产率3％：
1H NMR(CDCl3)δ9.79(br s，1H)，8.81(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.41(m，1H)，8.21(m，2H)，8.03(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.32(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.19(m，4H)，2.63(m，4H)，2.37(br s，3H)；MS(TSP)m/z 522(M++1)。
盐酸盐，产率99％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.18(br s，1H)，8.47(m，2H)，8.41(m，1H)，8.28(m，1H)，8.17(m，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.88(m，1H)，4.04(m，2H)，3.64(m，2H)，3.49(m，1H)，3.30(m，2H)，3.12(m，1H)，2.92(s，3H)；MS(TSP)m/z 522.0(M++1)。
实施例187
3-氨基-6-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐
原料N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N，N-二甲氨基(公开于Ruenitz，P.，等人J.Med.Chem.1982，25，1056-1060)。产率19％的碱：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.97(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，J＝3Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.58(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,4Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，2.64(t，J＝6Hz，2H)，2.22(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.3，158.8，153.9，145.0，144.4，143.0，138.9，134.7，128.4，127.2，123.5，123.0，115.7，114.6，65.8，57.7，45.6；MS(EI)m/z 379(M++1)。
盐酸盐：产率45％。
实施例188
3-氨基-6-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐
原料：4-溴-N-溴苯氧基)乙基]吗啉(公开于Lednicer，D.，etal，J.Med.Chem.1965，8，52-57)。产率：20％的碱：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.4(m，1H)，8.22(d，J＝8Hz，2H)8.12(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.16(t，J＝6Hz，2H)，4.08(t，J＝6Hz，1H)，3.58(m，6H)，2.72(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，158.7，157.5，153.8，144.9，144.3，143.0，138.8，132.3，128.3，127.1，123.4，123.0，114.8，114.6，66.1，65.3，56.9，53.6；MS(EI)m/z 421(M++1)。
盐酸盐：产率46％。
实施例189
3-氨基-6-[4-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺盐酸盐
原料：4-溴-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺。产率：20％的碱：
1H NMR(CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.98(s，2H)，8.36(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.21(m，1H)，7.73(br s，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.42(dd，J＝8,4Hz，1H)，3.32(br s，4H)，2.96(br s，3H)，2.23(br s，3H)，1.99(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ139.4，154.2，145.5，145.3，141.5，134.1，127.0，125.5，124.0，123.8，109.5，76.7，58.4，50.8，45.5，29.7，22.7，18.4；MS(EI)m/z 420(M++1)。
盐酸盐，产率28％：
1H NMR(D2O)δ9.34(s，1H)，9.33(s，1H)，8.65(s，1H)，8.58(d，J＝9Hz，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，3.92(t，J＝6Hz，2H)，3.48(t，J＝7Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.00(s，6H)。
实施例190
3-氨基-6-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
原料：1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(公开于Ide，et al，J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1122-1125)。产率：66％的碱：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.34(dd，J＝5,2Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，2.72(t，J＝6Hz，2H)，2.57(br s，8H)，2.31(s，3H)；MS(ES)m/z 434(M++1)。
盐酸盐，产率92％：
1H NMR(D2O)δ9.4(s，1H)，8.66(s 1H)，8.63(d，J＝9Hz，1H)，8.55(d，J＝6Hz，1H)，8.05(dd，J＝8,6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，4.43(t，J＝5Hz，2H)，3.62(br s，10H)，3.0(s，3H)；13C NMR(D2O)δ166.2，158.8，154.0，145.4，140.8，138.3，137.6，137.4，133.8，129.7，128.4，128.0，124.0，115.9，62.9，56.7，51.2，50.2，43.9。
实施例191
3-氨基-6-[4-[[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]羰基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
原料：4-溴-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯磺酰胺，公开于Rafii，H.，et al，Life Sci.1996，58，1159-1170，产率：1％的碱：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，2H)，9.02(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.49(m，1H)，8.34(d，J＝9Hz，2H)，8.20(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.78(br s，2H)，7.44(dd，J＝8,4Hz，1H)，3.57(t，J＝5Hz，4H)，3.40(m，4H)，2.42(m，4H)；MS(ES)m/z 448(M++1).
实施例192
3-氨基-6-[4-[(1-甲基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-N-(3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
原料：3-(4-溴苯氧基)-1-甲基四氢吡咯。产率：79％的碱：
1HNMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.34(dd，J＝5,2Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)，7.56(br s，2H)，7.42(dd，J＝8,5Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，4.93(m，1H)，2.79(m，1H)，2.66(m，2H)，2.35(m，2H)，2.26(s，3H)，1.78(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ165.2，157.6，153.8，144.9，144.3，142.9，138.8，134.6，128.2，127.2，123.4，123.0，115.2，76.7，61.7，54.6，41.6，32.4；MS(ES)m/z391(M++1)。
盐酸盐，产率96％：
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.96(m，2H)，8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.08(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，5.25(m，1H)，3.97(m，1H)，3.65(m，2H)，3.17(m，2H)，2.85(m，3H)，2.29(m，1H)。
实施例193
3-氨基-6-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。产率：36％的碱：MS(ES)m/z 472(M++1)。
盐酸盐，产率28％：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.96(m，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.53(t，J＝8Hz，1H)，8.35(dd，J＝4,2Hz，1H)，8.2(m，1H)，7.92(br s，2H)，7.68(m，2H)，7.42(m，1H)，2.97(m，4H)，2.37(m，4H)，2.14(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.6，160.2，157.7，154.4，147.9，145.0，142.8，135.8，134.4，132.8，131.5，128.3，128.2，124.8，124.8，123.6，115.3，53.4，45.7，45.2。
实施例194
3-氨基-6-{5-氟-2-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脱，接着在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的盐酸，形成盐酸盐，用乙醚洗涤，干燥，得到92毫克(48％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.41(d，J＝3Hz，1H)，8.62(m，1H)，8.56(m，1H)，8.39(s，1H)，8.04(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝11Hz，1H)，4.00(m，2H)，3.62(m，2H)，3.24(m，2H)，3.10(m，2H)，2.92(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ES)m/z 486(M++1)。
实施例195
3-氨基-6-{2，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[(4-溴-2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-甲基哌嗪。硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脱，接着在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的盐酸，形成盐酸盐，用乙醚洗涤，干燥，得到90毫克(48％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.40(m，1H)，8.59(m，1H)，8.55(m，1H)，8.36(s，1H)，8.03(ddd，J＝9,6,1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，3.90(d，J＝12Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.18(quint，J＝13Hz，4H)，2.93(s，3H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES)m/z 482(M++1)。
实施例196
3-氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-溴-N-溴苯氧基)乙基]哌啶(公开于：Stauffer，S.R.et al，Bioorg.Med.Chem.2001，9，151-162)：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.56(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.36(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.57(br s，2H)，7.43(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，2.67(t，J＝6Hz，2H)，2.44(m，4H)，1.50(m，4H)，1.39(m，2H)。
盐酸盐，产率28％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.18(s，1H)，10.91(m，1H)，9.50(d，J＝2Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.00(d，J＝9Hz，1H)，8.78(d，J＝5Hz，1H)，8.35(d，J＝9Hz，2H)，8.15(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，4.64(m，2H)，3.60(m，4H)，3.11(m，2H)，1,93(m，4H)，1.26(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ165.7，157.9，153.9，145.1，138.9，137.9，136.5，136.0，133.2，128.8，127.4，127.3，122.1，114.8，62.5，54.6，52.6，22.2，21.2；MS(ES)419(M++1)
实施例197
3-氨基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]四氢吡咯(公开于Penning，T.D.et al，J.Med.Chem.2000，43，721-735)。盐酸盐：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.26(br s，1H)，11.10(s，1H)，9.41(d，J＝2Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.93(d，J＝7Hz，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，8.07(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，4.44(m，2H)，3.58(m，4H)，3.12(m，2H)，1.94(m，4H)；MS(ES)405(M++1)。
实施例198
叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯
原料：叔丁基4-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯，产率：70％的碱：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.66(s，1H)，10.09(d，J＝2Hz，1H)，9.99(s，1H)，9.46(m，1H)，9.32(m，1H)，9.28(d，J＝9Hz，2H)，8.68(s，2H)，8.54(dd，J＝8,5Hz，1H)，8.16(d，J＝9Hz，2H)，5.26(t，J＝6Hz，2H)，4.42(m，4H)，3.85(t，J＝6Hz，2H)，3.57(m，4H)，2.50(s，9H)；MS(ES)520(M++1)。
实施例199
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-(4-溴苯甲酰)-4-甲基哌嗪。盐酸盐，产率26％：
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.41(brs，1H)，11.11(s，1H)，9.40(s，1H)，9.06(s，1H)，8.90(d，J＝9Hz，1H)，8.69(d，J＝5Hz，1H)，8.38(d，J＝8Hz，2H)，8.06(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，3.39(m，4H)，3.13(m，2H)，2.77(s，3H)，2.50(m，2H)；MS(ES)418(M++1)。
实施例200
叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯
原料：叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1羧酸酯，产率：22％的碱：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝2Hz，1H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.29(dd，J＝13，8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.44(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.35(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，2.75(t，J＝6Hz，2H)，3.31(m，4H)，2.46(m，4H)，1.39(s，9H)。
实施例201
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：叔丁基4-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]吗啉盐酸盐，产率63％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.07(s，1H)，9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.86(d，J＝9Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.68(m，1H)，8.33(dd，J＝12,7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.77(br s，2H)，7.36(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.66(m，2H)，3.96(m，4H)，3.63(m，2H)，3.50(m，2H)，3.27(m，2H)。
实施例202
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：叔丁基1-[2-(4-溴-2，5-二氟苯氧基)乙基]四氢吡咯，产率31％：
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.88(s，1H)，10.74(br s，1H)，9.21(d，J＝2Hz，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.58(m，2H)，8.34(dd，J＝12,7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8,5Hz，2H)，7.41(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.54(m，2H)，3.64(m，4H)，3.13(m，2H)，2.04(m，2H)，1.90(m，2H)；MS(ES)441(M++1)。
实施例203
3-氨基-6-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪。盐酸盐，产率7％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.46(s，1H)，9.31(s，1H)，8.93(d，J＝2Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.21(m，2H)，7.62(br s，2H)，7.38(m，1H)，6.76(s，1H)，4.12(m，2H)，2.79(m，10H)，2.50(s，3H)，2.09(s，6H)；MS(ES)462(M++1)。
实施例204
3-氨基-6-{2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：1-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪。盐酸盐，产率23％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.10(s，1H)，9.38(d，J＝2Hz，1H)，8.89(d，J＝9Hz，1H)，8.67(d，J＝5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.04(dd，J＝9,5Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.97(m，1H)，4.52(m，2H)，3.81(m，10H)，2.84(s，3H)，2.41(s，3H)；MS(ES)448(M++1)。
实施例205
3-氨基与-{5-[(二甲氨基)磺酰基]噻吩-2-基}-N-吡啶-3-基哌嗪-2-羧酰胺
原料：5-溴-N，N-二甲基噻吩-2-磺酰胺。硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱，得到80毫克(28％产率)作为碱的标题化合物：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.47(s，1H)，8.98(m，2H)，8.39(m，1H)，8.18(m，1H)，7.97(m，1H)，7.91(m，2H)，7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，2.72(s，6H)13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ164.4，154.5，147.6，145.1，144.5，143.1，133.7，133.4，133.2，128.6，123.9，123.6，123.4，37.7；MS(ES)m/z 405.24(M++1)。
实施例206
叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2糠酰)哌嗪-1-羧酸酯
原料：叔丁基4-(5-溴-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯。硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶100)到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)梯度洗脱，得到作为碱的标题化合物，产率33％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.02(m，1H)，8.74(s，1H)，8.33(m，2H)，7.48(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.31(d，J＝4Hz，1H)7.20(d，J＝4Hz，1H)，3.87(m，4H)，3.58(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z 494(M++1)。
实施例207
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基烟酰胺盐酸盐
将4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸(157毫克，0.55毫摩尔)，2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基烟酰胺(54毫克，0.18毫摩尔)，碳酸钠(58毫克，0.54毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(7毫克，0.01毫摩尔)悬浮在乙二醇二甲醚/水(2.5∶0.6毫升)中并且在微波炉中在160℃加热10分钟。加入硅胶，蒸发溶剂。通过层析纯化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱，再通过反相色谱法进一步纯化得到的产物(水/乙腈/乙酸铵梯度洗脱，柱：XTerra C8 19×300毫米)。除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷。将有机层用氯碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，将得到的油状物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)。加入盐酸(5毫升，1M，乙醚中)，将沉淀用乙醚洗涤，真空干燥，得到50毫克(53％产率)标题化合物：
1HNMR(D2O，400MHz)δ9.35(d，J＝2Hz，1H)，8.82(d，J＝2Hz，1H)，8.64(ddd，J＝9,2,1Hz，1H)，8.57(m，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.89(m，4H)，3.92(d，J＝14Hz，2H)，3.57(d，J＝13Hz，2H)，3.21(m，2H)，2.86(s，3H)，2.82(m，2H)；13CNMR(D2O，100MHz)δ163.2，151.1，140.6，137.9，137.7，135.7，135.5，135.4，131.7，131.6，126.7，125.7，125.5，121.6，112.9，50.7，41.2，40.9；MS(ES)m/z453(M++1)。
按照实施例207所述合成下列实施例208-213化合物：
实施例208
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通过硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇(1/1)洗脱，通过加入乙醚中的盐酸(5毫升，1M)在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中形成盐酸盐，用乙醚洗涤并且干燥，得到70毫克(23％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.01(s，1H)，8.79(d，J＝6Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.15(m，3H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.90(d，J＝14Hz，2H)，3.56(d，J＝12Hz，2H)，3.39(br m，4H)，3.20(t，J＝12Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.79(m，2H)；2.03(br s，4H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ166.9，154.5，146.0，143.8，143.4，142.7，141.1，138.4，135.1，133.6，128.6，127.8，126.9，124.4，55.5，53.1，52.9，43.5，43.1，22.9；MS(ES)m/z 537(M++1)。
实施例209
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[4-(2-吡咯烷基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通过硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(10∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗脱，接着通过加入乙醚(5毫升，1M)中的盐酸在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中形成盐酸盐，用乙醚洗涤并且干燥，得到40毫克(35％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.04(s，1H)，8.78(d，J＝2Hz，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.02(dd，J＝10,6Hz，1H)，7.89(d，J＝6Hz，1H)，7.75(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.59(br m，4H)，3.36(m，6H)，3.04(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.82(m，4H)；MS(ES)m/z 558(M++1)。
实施例210
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：2，5-二氟-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸和3-氨基-6-溴-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺。通过C-8反相硅胶过滤产物混合物，用乙腈洗脱。蒸发溶剂，粗产品通过反相色谱法纯化(柱：XTerra C8 91×300毫米)，使用水/乙腈梯度洗脱，得到21毫克(20％产率)的碱。将该碱溶于二氯甲烷/甲醇(89∶1，5.0毫升)，冷却到0℃。滴入乙醚中的HCl(5毫升，1M)，将混合物在0℃搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到15毫克(12％产率)标题化合物：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.42(d，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.26(dd，J＝11,6Hz，1H)，7.65(dd，J＝10,5Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.30(m，4H)，3.03(m，2H)，2.93(dd，J＝8,8Hz，2H)，2.10(m，4H)，1.96(m，2H)，1.79(m，4H)；MS(ES)m/z 572(M++1)。
实施例211
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：2，5-二氟-4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，产率15％：
1HNMR(CD30D，400MHz)δ9.41(m，1H)，8.75(m，2H)，8.53(s，1H)，8.25(dd，J＝11,8Hz，1H)，7.58(dd，J＝10,6Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)3.10(m，4H)，3.01(m，2H)，2.93(m，2H)2.12(m，2H)，2.06(m，2H)，1.54(m，4H)，1.43(m，2H)，1.06(m，2H)；MS(ES)m/z 586(M++1)。
实施例212
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸。通过反相色谱法纯化(C18，水/乙腈梯度洗脱)，沉淀，得到标题化合物，26％产率：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.80(s，2H)，8.50(s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.23(m，2H)，3.02(m，2H)，2.89(m，6H)，2.14(m，2H)，2.06(m，2H)，1.95(m，2H)，1.52(m，4H)，1.32(m，2H)；MS(ES)m/z 550(M++1)。
实施例213
3-氨基-N-[5-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，产率23％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.84(s，1H)，8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.29(m，2H)，3.21(m，4H)，3.08(m，2H)，2.97(dd，J＝8，8，2H)，2.15(m，4H)，2.00(m，2H)，1.70(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
实施例214
3-氨基-N-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
在惰性气体气氛下，将3-氨基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酸(66毫克，0.19毫摩尔)，4-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-胺(30毫克，0.16毫摩尔)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(91毫克，0.28毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(35毫克，0.26毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.57毫摩尔)悬浮在乙腈(8毫升)中并且在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶层析法纯化得到的粗产品，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶2)洗脱。将该产物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)，加入乙醚中的盐酸(5毫升，1M)。用乙醚洗涤沉淀，真空干燥，得到15毫克(15％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.12(s，1H)，8.80(s，1H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)，7.95(m，3H)，3.54(m，4H)，3.38(m，2H)，3.26(m，4H)，2.97(m，2H)，1.87(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，4H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
按照实施例214所述合成下列实施例215-216化合物：
实施例215
3-氨基-N-[4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(3-吡咯烷-1-基丙基)吡啶-3-胺，产率13％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.25(s，1H)，8.82(s，1H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，8.20(d，J＝9Hz，2H)，8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.27(m，4H)，3.19(t，J＝8Hz，2H)，3.07(t，J＝8Hz，2H)，2.79(m，2H)，2.11(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(m，2H)，1.71(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
实施例216
3-氨基-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺。硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)到乙酸乙酯/甲醇(2∶1)梯度洗脱，接着在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)中加入5毫升乙醚(1M)中的盐酸，形成盐酸盐，用乙醚洗涤，干燥，得到50毫克(34％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.78(m，1H)，8.68(m，1H)，8.66(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝5Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.38(br s，4H)，3.11(t，J＝6Hz，4H)，2.01(m，4H)，1.61(m，4H)；MS(ES)m/z 508(M++1)。
实施例217
3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺
在惰性气体气氛下，将4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸(174毫克，0.68毫摩尔)，3-氨基-6-溴-N-{4-[(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}吡嗪-2-羧酰胺(220毫克，0.62毫摩尔)，碳酸钠(181毫克，在0.9毫升水中，1.71毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(40毫克，0.05毫摩尔)悬浮在四氢呋喃(10毫升，)中，将反应混合物加热到50℃，搅拌2小时。加入氯化锂(100毫克，2.3毫摩尔)，Pd(PPh3)4(20毫克，0.01毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(30毫克，0.04毫摩尔)，在50℃继续搅拌10小时。加入氯化钠饱和水溶液(5毫升)，乙酸乙酯(15毫升)和四氢呋喃(20毫升)。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到的残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到乙酸乙酯/甲醇(1∶1)梯度洗脱。将该产物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝3∶1)，加入乙醚中的盐酸(5毫升，1M)。用乙醚洗涤沉淀，真空干燥，得到35毫克(10％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.10(m，1H)，8.85(m，1H)，8.66(m，1H)，8.24(m，1H)，8.00(m，2H)，7.72(m，2H)，4.66(s，2H)，3.14(s，4H)，2.92(m，6H)，1.61(m，4H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ166.7，154.2，145.4，144.1，142.5，141.5，140.0，138.4，136.1，134.5，128.9，128.3，126.5，124.4，55.7，48.7，43.8，25.1；MS(ES)m/z 482(M++1)。
实施例218
3-氨基-N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
按照实施例217所述，使用4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸制备标题化合物，产率14％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.03(s，1H)，8.80(m，J＝6Hz)，8.69(s，1H)，8.17(m，1H)，8.06(d，J＝7Hz，2H)，7.69(d，J＝7Hz，2H)，4.62(s，2H)，2.91(s，6H)，2.88(s，4H)，1.50(m，4H)，1.32，(m，2H)；MS(ES)m/z 496(M++1)。
按照实施例240所述合成下列实施例219-225化合物：
实施例219
3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：3-氨基-6-{3-乙基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，产率99％：
1H NMR(D2O)δ9.34(d，J＝2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.01(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.59(m，2H)，3.16(m，4H)，2.91(s，3H)，2.89(q，J＝8Hz，2H)，1.26(t，J＝8Hz，3H)。
实施例220
3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：3-氨基-6-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺：产率96％：
1H NMR(D2O)δ9.34(s，1H)，8.66(s，1H)，8.56(d，J＝5Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H)，7.98(m，3H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.60(m，2H)，3.19(m，4H)，2.91(s，3H)；13C NMR(D2O)δ165.0，154.6，146.6，145.8，142.7，137.9，137.4，136.0，135.9，133.3，132.6，127.9，127.7，124.2，123.6，117.5，53.3，43.29，43.1；MS(TSP)m/z 538(M++1)
实施例221
3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，产率95％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.33(d，J＝2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.00(m，2H)，7.96(m，1H)，7.91(m，1H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)；MS(TSP)m/z 498(M++1)。
实施例222
4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-N-吡啶-3-基-1，1′-联苯-3-羧酰胺盐酸盐
原料：4-氨基-4′-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]-N-吡啶-3-基-1，1′-联苯-3-羧酰胺盐酸盐，产率62％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.50(m，2H)，7.96(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，7.64(m，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，3.86(d，J＝14Hz，2H)，3.55(d，J＝13Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.83(s，3H)，2.75(m，2H)；13C NMR(D2O)δ145.0，144.95，138.5，137.3，136.7，133.1，132.6，131.9，130.1，128.6，127.9，127.8，127.4，120.7，118.0，52.9，43.5，43.1。
实施例223
2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺盐酸盐
原料：2-氨基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]烟酰胺，产率85％：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.04(d，J＝2Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.78(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)；8.04(d，J＝6Hz，1H)，7.99(m，4H)，4.68(s，2H)，3.98(m 2H)，3.61(m，2H)，3.26(br m，6H)，2.90(s，3H)，2.89(br m，2H)，2.10(m，4H)；MS(ES)m/z 536(M++1)。
实施例224
3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：3-氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺，产率97％：
13C NMR(CD3OD，100MHz)δ166.72，156.06，147.03，141.26，139.74，139.30，138.16，137.43，137.14，134.08，129.17，128.20，127.48.127.48.124.58，26.22；MS(ES)m/z 425(M++1)。
实施例225
3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
原料：3-氨基-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺，产率95％：
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.54(m，1H)，8.84(m，2H)，8.56(d，J＝9Hz，1H)，8.31(d J＝8Hz，2H)，8.9(d，J＝8,6Hz，1H)，7,82(d J＝8Hz，2H)，2.97(t，J＝6Hz，4H)，1.59(m，4H)，1.40(m，2H)；MS(ES)m/z 439(M++1)。
实施例226
3-氨基-6-[4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
将叔丁基4-[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯(0.3克，0.56毫摩尔)在甲醇/二氯甲烷(10∶2毫升)中的溶液在60℃加热6小时。蒸发溶剂。将所得残余物溶于甲醇/水(2∶1)，过滤，蒸发溶剂，得到0.28克(98％产率)标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.31(d，J＝2Hz，1H)，8.58(s，1H)8.53(m，1H)，8.50(m，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.97(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，3.26(br s，8H)；13C NMR(D2O，100MHz)δ165.1，154.1，145.5，140.3，137.6，137.4，137.1，137.0，133.5，132.7，128.5，128.0，126.4，123.9，43.1，43.1；MS(ES)m/z 440.20(M++1)。
实施例227
3-氨基-6-[4-{[(2-氨基乙基)氨基]磺酰基}-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
将乙醚(1.0M，25毫摩尔)中的HCl加入叔丁基2-{[(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-}苯基)磺酰基]-(叔丁氧羰基)氨基}乙基氨基甲酸酯在甲醇(40毫升)中的溶液。将所得混合物搅拌回流38小时。蒸发溶剂，加入碳酸钠饱和水溶液和二氯甲烷的混合物。将有机相用用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。通过层析法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(7∶3)洗脱，得到0.26克(62％产率)褐色固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.67(s，1H)，9.07(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.43(dd，J＝8,1Hz，1H)，8.37(m，1H)，8.34(m，1H)，8.21(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，2.55(t，J＝7Hz，2H)；MS(ES)m/z 498(M++1)
实施例228
3-氨基-6-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
将HCl(4.2毫升，1.0M，乙醚中)滴入冷却(0℃)的叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯(0.300克，0.58毫摩尔)在甲醇(35毫升)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌92小时。蒸发溶剂，将所得固体溶于回流着的甲醇(160毫升)。加入HCl(4.0毫升，0.7M，乙醚中)，将所得混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，将残余物真空干燥，得到0.25克(88％产率)标题化合物：
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.09(s，1H)，10.00(br s，2H)，9.41(d，J＝2Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.93(m，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，2H)，8.06(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.12(d J＝9Hz，2H)，4.51(m，2H)，3.57(m，10H)；MS(ES)m/z 420(M++1)。
实施例229
3-氨基-6-[2，5-二氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
按照实施例228所述，使用叔丁基4-[2-(4-{5-氨基-6-[([吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2，5-二氟苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸酯制备标题化合物。在60℃加热1小时，使反应完全，产率91％：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.99(s，1H)，9.79(br s，2H)，9.29(s，1H)，8.74(s，1H)，8.73(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.33(dd，J＝12,7Hz，1H)，7.92(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.40(dd，J＝13,7Hz，1H)，4.61(m，2H)，3.66(m，2H)，3.58(m，4H)，3.49(m，4H)。
实施例230
3-氨基-6-[5-[(哌嗪-1-基羰基)-2-呋喃基]--N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
将叔丁基4-(5-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}-2-糠酰)哌嗪-1-羧酸酯(97毫克，0.2毫摩尔)溶于甲醇(2毫升)和二氯甲烷(2毫升)。加入盐酸(1毫升，1M，乙醚中)，将反应混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇(3毫升，5∶1)洗涤残余物，得到40毫克(43％产率)黄色固体状标题化合物：
1H NMR(D2O，400MHz)δ9.35(m，1H)，8.63(ddd，J＝9,2,1Hz，1H)，8.53(m，1H)，8.45(s，1H)，8.01(m，1H)，7.08(d，J＝4Hz，1H)，7.00(d，J＝4Hz，1H)，4.05(br s，4H)，3.38(m，4H)，13C NMR(D2O，100MHz)δ165.2，160.3，153.9，152.8，144.7，144.6，137.8，137.2，136.8，133.0，131.7，127.9，123.7，120.0，109.2，43.3；MS(ES)m/z 394(M++1)。
实施例231
3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
将乙醚中的HCl(1M，5毫升)滴入冷却的(0℃)3-氨基-N-{5-[3-(二甲氨基)丙基]吡啶-3-基}-6-[4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]吡嗪-2-羧酰胺(0.175克，0.33毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并且干燥。通过反相色谱法(柱：XTerra C8 19×300毫米)纯化，使用水/乙腈梯度洗脱，得到53毫克原料化合物。重复如上所述形成盐的步骤，得到41毫克(85％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 524(M++1)。
实施例232
4-{5-氨基-6-[(吡啶-3-基氨基)羰基]吡嗪-2-基}苯甲酸
将Pd(PPh3)4(1.05克，0.91毫摩尔)加入3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(2.0克，6.8毫摩尔)，4-羧基苯基硼酸(1.12克，6.7毫摩尔)，和碳酸钠(2.88克，27.2毫摩尔)在四氢呋喃/水(1∶1，240毫升)中的溶液，将所得混合物在75℃加热16天。蒸发溶剂并且将残余物溶于水。用乙酸乙酯萃取水相，于HCl(10％aq)中和(pH 7)。滤出形成的结晶，真空干燥，得到1.7克(77％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 336(M++1)。
实施例233
3-氨基-6-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
在装有冷凝器的圆底烧瓶中，将3-氨基-6-溴-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(23毫克，78微摩尔)，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺(24毫克，78微摩尔)和Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(3.2毫克，3.9微摩尔)在甲苯(2毫升)，乙醇(0.2毫升)和碳酸钠溶液(2M，0.2毫升)中的混合物在80℃搅拌过夜。在反应混合物中加入硅胶(0.5克)，将该混合物浓缩至干。通过硅胶柱纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到30毫克(96％产率)标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(s，1H)，9.05(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.22(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.85(brs，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，2.65(s，6H)；MS(ES)m/z 399(M++1)。
实施例234
3-氨基-6-{3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例233所述，使用N，N-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制备该化合物：产率24％；
mp 234.5-238.0℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.65(s，1H)，9.03(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.64-8.61(m，1H)，8.37-8.36(m，2H)，8.21(ddd，J＝8,2和3Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.44(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.68(s，6H)；MS(ES)m/z 399(M++1)。
实施例235
3-氨基-6-{2-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例233所述，使用N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制备该化合物：产率：60％；
mp 221.5-223.0℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.90(d，J＝2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.32(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.19(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.79-7.78(m，2H)，7.75(br s，2H)，7.70(dq，J＝12和4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.75(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ164.90，154.14，147.59，144.90，141.74，139.05，137.08，136.46，134.82，132.73，132.69，129.16，128.39，127.08，123.74，122.26，37.13；MS(ES)m/z 399(M++1)。
实施例236
3-氨基-6-[4-(氨基磺酰基)苯基]-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例233所述，使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺制备该化合物：产率40％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(br s，1H)，9.03(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.44(d，J＝9Hz，2H)，8.37(dd，J＝5,1Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8,2和2Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.82(br s，2H)，7.44(dd，J＝8,5Hz，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.06，154.70，145.52，145.22，143.46，143.27，138.86，137.03，134.63，128.73，126.06，126.01，123.85，123.56；MS(ES)m/z 370.97(M++1)。
实施例237
2-氨基-5-{4-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基烟酰胺
使2-氨基-5-溴-N-吡啶-3-基烟酰胺(0.10克，0.34毫摩尔)，N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-1，3，2-dioxaborolan-2-基)苯磺酰胺(0.13克，0.41毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(12.4毫克，17.2微摩尔)在甲苯/乙醇(1∶1，2毫升)和饱和碳酸钠(aq)溶液(0.20毫升)中混合。将反应混合物用氮气鼓泡5分钟并且将该混合物加热16小时。加入硅胶，蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物，使用庚烷100％乙酸乙酯100％梯度洗脱，得到95毫克(79％产率)产物。使用反相色谱法(C18，水/乙腈梯度洗脱)再纯化，得到36毫克(26％产率)固体状标题化合物：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.70(s，6H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，6Hz，1H)，8.13(d，J＝9Hz，2H)，8.62(d，J＝6Hz 1H)，8.67(d，J＝9Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.28(s，1H)，11.60(s，1H)；MS(ES)m/z 398(M++1)。
实施例238
3-氨基-6-(4-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}苯基)-N-吡啶-3基吡嗪-2-羧酰胺
使用4-溴-N-{((3-吗啉-4-基丙基)氨基]磺酰基}苯基硼酸，按照实施例233所述制备标题化合物：产率86％；
：mp 219-227℃(decomp.)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，9.03(s，1H)，8.99(m，1H)，8.47(d，J＝8Hz，2H)，8.38(d，J＝4Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，4H)，7.69(t，J＝6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.50(t，J＝4Hz，4H)，2.80(q，J＝7Hz.2H)，2.22(m，6H)，1.52(quint，J＝7Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ165.0，154.7，145.5，145.2，143.2，139.6，139.3，136.8，134.6，128.6，126.9，126.2，123.8，123.5，66.2，55.3，53.2，40.8，25.9；MS(ES)m/z 498(M++1)。
实施例239
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺
按照实施例233所述，使用4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基硼酸制备标题化合物：产率79％；分解熔点220-229℃；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.85(br s，1H)，8.88(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.45(d，J＝4Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8,5Hz，1H)，3.37(m，4H)，2.92(m，4H)，2.56(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.1，162.6，153.7，153.6，149.6，146.2，142.9，142.0，136.4，135.0，134.4，132.5，131.7，61.5，52.6；MS(TSP)m/z 454(M++1)。
实施例240
3-氨基-6-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺盐酸盐
将乙醚中的HCl(1M，0.81毫升)加入3-氨基-6-{4-[(4-结晶哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-N-吡啶-3-基吡嗪-2-羧酰胺(0.096克，0.21毫摩尔)在二氯甲烷/甲醇(0.95∶0.05，8毫升)中的溶液。滤过黄色沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到黄色固体状标题化合物：熔点217-223℃(分解)。
药物制剂
按照本发明的一个方面，提供一种包括式I化合物的游离碱或药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的疾病的药物制剂。
该组合物可以为适于口服的形式，例如片剂，丸剂，糖浆，粉末，颗粒或胶囊，为肠胃外注射形式(包括静脉内的，皮下的，肌内的，血管内的或输注的)，如无菌溶液，悬浮液或乳浊液，为局部给药形式，如软膏，补片或乳剂，或者为直肠给药形式，如栓剂。
一般说来，上述组合物可以使用常规的赋形剂，药物稀释剂或惰性载体以常规的方式制备。治疗哺乳动物，包括人的式I化合物的合适的每日剂量，口服给药大约为0.01到250毫克/千克体重，肠胃外给药大约为0.001到250毫克/千克体重。活性成分的一般的日剂量在广泛的范围内变化，取决于各种因素，如有关的适应症，给药途径，患者的年龄，体重和性别，可以比医师确定。
以下举例说明用于治疗或预防哺乳动物疾病的含式I化合物的游离碱或药学上可接受的盐(下文化合物X)的典型的药物：(a)：片剂毫克/片化合物X100乳糖182.75Croscarmellose sodium12.0玉米淀粉糊(5％w/v paste)2.25硬脂酸镁3.0(b)：胶囊毫克/胶囊化合物X10乳糖488.5硬脂酸镁1.5(c)：注射剂(50mg/ml)化合物X5.0％w/v1M氢氧化钠溶液15.0％v/v0.1盐酸(调节至pH 7.6)聚乙二醇4004.5％w/v注射用水至100％
上述制剂可以通过药学领域众所周知的常规方法得到。
医学用途
令人吃惊地，目前已经发现本发明定义的化合物，其游离碱或药学上可接受的盐，最适合用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。相应地本发明化合物预期可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性有关的疾病，即该化合物可用来对需要这样的预防和/或治疗的哺乳动物，包括人产生GSK3抑制作用。GSK3在中枢的以及周围神经系统以及在其他组织中含量非常高。因此，本发明化合物预期最适合用于预防和/或治疗中枢和周围神经系统中的与糖原合酶激酶-3有关的疾病。特别地，发明化合物预期特别适合于预防和/或治疗与下列疾病有关的症状：痴呆，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，帕金森氏病型额颞痴呆，Gaum帕金森痴呆复征，HIV痴呆，神经原纤维缠结病理学关联的疾病，肌萎缩性侧索硬化，皮质基质退化，拳击员痴呆，Down综合症，亨廷顿氏病，后脑震颤麻痹，进行性的核上的麻痹，皮克氏病，尼曼-皮克氏病，中风，头外伤及其他慢性神经变性的疾病，双极神经元疾病，情感障碍，抑郁症，精神分裂症，认知疾病，I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病变，脱发和避孕药物。
治疗或预防一种特殊疾病需要的剂量的变化当然取决于治疗的患者，给药途径和被治疗的疾病的严重程度。
本发明也涉及定义如上的式I化合物在生产用于预防和/或治疗与GSK3有关的疾病的药剂中的用途。
本申请说明书中，除非有具体的相反指示，术语“治疗”包括治疗和预防。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
本发明也提供一种治疗和/或预防正在患有或很容易患有的与GSK3有关的疾病的方法，其中包括对该患者使用有效量的在上文中定义的式I化合物。
非医学用途
除它们在治疗药物的用途之外，式(I)化合物的游离碱或其药学上可接受的盐也可作为药理学工具，用于使用实验动物如猫，狗，兔，猴，大鼠和小鼠评价GSK3抑制剂效果的体外和体内试验系统的研制和标准化，用于新治疗剂的寻找。
药理学
在闪烁接近度GSK3测定中的ATP竞争测定
GSK3闪烁接近度测定
用一式两份的10种不同浓度的抑制剂在透明底微量滴定板(Wallac，Finland)中进行竞争实验。将最后浓度为1μM的生物素化的肽底物，Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)加入含1mU重组体人类GSK3β(Dundee University，UK)，12mM吗啉丙磺酸(MOPS)，pH值7.0，0.3mM EDTA，0.01％β-mercaptorethanol，0.004％Brij 35(一种天然去垢剂)，0.5％甘油和0.5微克BSA/25微升的测定缓冲剂。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最后浓度1μM的未标记的ATP开始反应，测定量为25微升。在室温下培养20后，通过加入25微升含5mM EDTA，50μM ATP，0.1％Triton X-100和0.25毫克涂敷闪烁亲近测定法(SPA)小珠的抗生蛋白链菌素(Amersham，UK)的停止溶液终止各反应。6小时后在液体闪烁计数器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。使用GraphPadPrism，USA，通过非线性回归分析抑制曲线。对于GSK3β，于计算各种化合物的抑制常量(Ki)的ATP Km值为20μM。
以下为已经使用的缩写：
MOPS 吗啉丙磺酸
EDTA 乙二胺四乙酸
BSA 小牛血清白蛋白
ATP 三磷酸腺苷
SPA 闪烁亲近测定法
GSK3 合酶激酶3
Pd(dppf)Cl2 [[1.1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)
Ni(dppe)Cl2 [1.1′-二(二苯基膦)乙烷]二氯钯(II)
结果
本发明化合物典型的Ki值的范围为约0.001到约10,000nM，优选约0.001到约1000nM，特别优选约0.001nM到约300nM。