氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 【技术领域】
本发明涉及一种氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用。
背景技术
雌激素受体(estrogen receptor，ER)是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员，分为ERα和ERβ两种亚型。雌激素在体内正是通过ER的介导而发挥其生理作用。乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，在美国，每8位女性中会有1人患乳腺癌。随着我国人民生活水平的不断提高，乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势，年增长率达到2％。特别在城市，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌患者的癌细胞中有雌激素受体的表达，而且ERα和ERβ的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中是不同的，在良性组织中以ERβ表达为主，而在恶性组织中以ERα占优势。因此，雌激素受体是乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指标，现有方法中主要通过检测雌激素受体的表达情况对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。目前乳腺癌的检测方法主要为磁共振成像、超声检查、正电子发射断层扫描以及闪烁乳腺造影等方法。
F-18是天然氟的同位素，容易通过加速器由核反应18O(p，n)18F和20Ne(d，α)18F获得。其主要衰变方式是生成能量为0.635MeV的β+(96.73％)，半衰期是109.7min，由此决定了F-18具有如下特点：(1)F-18的产量比较高，常规生产均达居里量级；(2)在常用的正电子核素中，F-18的正电子能量是最低的，由此产生的辐射损伤也最小；(3)F-18的半衰期为109.7min，使可能长达几个小时的合成与显像过程得以快速完成，因而有利于动力学研究；(4)F-18是常用的利用正电子发射型计算机断层显像实施诊断的发射正电子的放射性卤素；(5)F-18的正电子能量最低，在组织中的射程最短，故其显像的分辨率最高；(6)F-18在进行代谢和血浆分析(均要求量化)时，相对于其它常用的短寿命放射性核素(如C-11等)，因其计数率高、统计容易进行、能开展较长时间的研究，优势非常明显。
在肿瘤学中，正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)的应用非常广泛。PET主要用于肿瘤检测、分期、分级和预后评价。随着PET的推广与普及，以及PET与电子计算机X射线断层扫描技术(computed tomography，CT)和核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging，MRI)的结合，其优势更加明显，PET对正电子放射性药物的需求量将会不断增加，其数量和品种都将日益扩大和翻新。
现今，常用的正电子核素主要是11C、13N、15O和18F等。其中，由于18F具有半衰期最长(109.7min)且正电子最大能量最低(0.635MeV)等优良核素性质，无论是在临床应用，还是在基础研究中，18F标记的放射性药物越来越受关注。通过PET和单光子发射计算机断层成像术(Single-PhotonEmission Computed Tomography，SPECT)可以对ERα和ERβ进行定量测定。而应用PET和SPECT进行显像的前提是通过化学方法合成出适合显像的分子探针。环芬尼(Cyclofenil)属于非甾体雌激素受体拮抗剂，对雌激素受体选择性是甾体类雌二醇的2～3倍，它的结构如下式所示。
Bigott等人通过94mTc标记环芬尼母体化合物，由于其结构本身与环芬尼有很大差别，并未能够体现出环芬尼化合物自身的优势。Seo等人曾通过18F标记环芬尼用于雌激素受体显像，由于氟取代在环芬尼的六元环上，虽然环芬尼衍生物和雌激素受体结合性能很好，但显像结果并不理想。Gao等人对该化合物进行了11C的标记，其显像结果同样不理想。因此，亟待寻找一种既能体现环芬尼类化合物自身的优势，又能达到较好现象效果的分子探针；对环芬尼类化合物的进一步研究也势在必行。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是克服了现有的放射性标记环芬尼类化合物标记雌激素受体的选择性较差或者显像效果不理想等缺陷，提供了一种氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用。该氟标记环芬尼类衍生物具有一定抗乳腺癌活性，具有雌激素受体的调节作用，对ER受体具有很好的靶向性，毒副作用较低，对癌细胞聚集组织显像效果良好，很适合PET显像，也是一种潜在的雌激素药物。
本发明人经过大量实验研究发现选择不改变环芬尼环烷基上的结构，只对两个对等酚羟基中的一个进行但对甲苯磺酸氟乙酯的取代，就能够保留对ER亲和力且对ERβ有更高选择性的，以期后期PET显像开发。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明涉及一种如式V所示的氟标记环芬尼类衍生物；
其中，基团R如下式所示，18F为放射性氟-18。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
本发明还涉及如式V所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将如式I所示的化合物与18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯进行反应，即可。
其中，基团R如下式所示，18F为放射性氟-18。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
其中，所述的反应地方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在超声波反应器中，将如式I所示的化合物与18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯进行反应，即制得化合物V。
其中，所述的如式I所示的化合物市售可得；所述的18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯可参照下述文献合成：Journal of Fluorine Chemistry，129(2008)：210～216。
其中，所述的溶剂为本领域常规使用溶剂，一般为NaCl水溶液；但为使反应的标记率更高，本发明特别优选有机惰性溶剂与NaCl水溶液的混合液作为反应溶剂。所述的有机惰性溶剂较佳的为甲醇、乙腈、丙酮和乙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。所述的有机惰性溶剂与NaCl水溶液的用量体积比较佳的为3∶1～1∶3。其中，所述的NaCl水溶液的浓度一般为质量百分比为0.9％。
其中，所述的溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度与化合物I的摩尔比例较佳的为0.05mCi：1mmol～100mCi：1mmol，更佳的为0.5mCi：1mmol～5mCi：1mmol；所述的超声波反应器的转速较佳的为500～2000转/分；所述的反应的温度较佳的为40℃～120℃，更佳的为60℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的为50分钟。
其中，所述的反应完成后，一般可通过本领域常规后处理方式处理，较佳的用HPLC进行分离提纯，即可获得更高纯度的产物。
本发明还涉及一种如式IV所示的氟标记环芬尼类衍生物V的参照化合物；
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
较佳地，本发明中的如式IV所示的化合物优选为下述化合物：
(1)4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷，其中，基团R为下式所示，n为1。
(2)4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环己烷，其中，基团R为下式所示，n为2。
(3)4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环庚烷，其中，基团R为下式所示，n为3。
(4)4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基-3-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为H，R2为CH3。
(5)4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基-4-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为CH3，R2为H。
本发明还涉及如式IV所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将如式I所示的化合物与对甲苯磺酸氟乙酯进行反应，即可。
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在催化剂作用下将如式I所示的化合物与对甲苯磺酸氟乙酯进行反应，即制得化合物IV。
其中，所述的如式I所示的化合物和对甲苯磺酸氟乙酯均市售可得。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种，更佳的为丙酮；所述的催化剂较佳的为碳酸钾；所述的有机惰性溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的催化剂的用量较佳的为化合物I的摩尔量的0.01～0.5倍，更佳的为0.1倍；所述的对甲苯磺酸氟乙酯的用量较佳的为化合物I摩尔量的0.5～5倍，更佳的为0.8倍；所述的反应的温度较佳的为40℃～70℃，更佳的为55℃～60℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的为1小时。
其中，在上述的制备方法的反应物中较佳的还可加入KI，其可以进一步增加反应速率，所述的催化剂的用量较佳的为化合物I的摩尔量的0.001～0.2倍，更佳的为0.05倍。
本发明还涉及如式IV所示的化合物的另一制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将如式III所示的化合物与HCl反应，即可。
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，将如式III所示的化合物与HCl反应，即制得化合物IV。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为丙酮、甲醇、乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为丙酮；所述的有机惰性溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的HCl起催化剂的作用，HCl与化合物III的摩尔比较佳的为0.1∶1～0.5∶1，更佳的为0.2∶1；所述的反应的温度较佳的为40℃～70℃，更佳的为50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的时间为30min。
本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：溶剂中，将如式II所示的化合物与对甲苯磺酸氟乙酯进行亲核取代反应，即可。
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
其中，所述的反应的方法和条件均可本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，碱性催化剂作用下，将如式II所示的化合物与对甲苯磺酸氟乙酯进行亲核取代反应，即制得化合物III。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为丙酮、甲醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为丙酮；所述的碱性催化剂较佳的为氢氧化钠和/或碳酸钾，更佳的为碳酸钾；所述的有机惰性溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10～100ml/g；所述的碱性催化剂与化合物II的摩尔比较佳的为0.1∶1～12.5∶1，更佳的为1.2∶1；所述的化合物II与对甲苯磺酸氟乙酯的摩尔比较佳的为0.5∶1～10∶1，更佳的为2∶1；所述的反应的温度较佳的为50℃～70℃，更佳的为60℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，更佳的为2小时。
其中，在上述的制备方法的反应物中较佳的还可加入KI，其可以与对甲苯磺酸氟乙酯发生置换反应，进一步增加反应速率。所述的KI的用量较佳的为化合物II摩尔量的5％～30％，更佳的为10～15％。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：溶剂中，化合物I与氯甲基甲醚进行亲核取代反应，即可。
其中，基团R如下式所示。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
其中，所述的反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在有机惰性溶剂中，碱性催化剂作用下，化合物I与氯甲基甲醚进行亲核取代反应，即制得化合物II。
其中，所述的化合物I与氯甲基甲醚均市售可得；所述的化合物I也可以参考文献合成：《Fluorine-Substituted Cyclofenil Derivatives as Estrogen Receptor Ligands：Synthesis and Structure-Affinity Relationship Study of Potential Positron Emission Tomography Agents for Imaging Estrogen Receptors in Breast Cancer》(Katzenellenbogen，J.A.；J Med Chem，2006，49，2496)。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为丙酮、甲醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为丙酮；所述的碱性催化剂较佳的为氢氧化钠和/或碳酸钾，更佳的为碳酸钾；所述的有机惰性溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为20～200ml/g；所述的碱性催化剂与化合物I的摩尔比较佳的为1∶1～12.5∶1，更佳的为2∶1；所述的化合物I与对氯甲基甲醚的摩尔比较佳的为0.5∶1～1∶1，更佳的为0.8∶1；所述的反应的温度较佳的为-10℃～20℃，更佳的为5℃；所述的反应的时间较佳的为以检测反应完全，更佳的为1小时。
本发明还涉及一种制备化合物IV的中间体化合物III。
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
较佳地，本发明中的如式III所示的化合物优选为下述化合物：
(1)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基环戊烷，其中，基团R为下式所示，n为1。
(2)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基环己烷，其中，基团R为下式所示，n为2。
(3)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基环庚烷，其中，基团R为下式所示，n为3。
(4)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基-3-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为H，R2为CH3。
(5)4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯-4-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为CH3，R2为H。
本发明还涉及一种制备化合物IV的中间体化合物II。
其中，基团R如下式所示，F为氟。
其中，基团R1和基团R2各自独立的为H、CH3或C2H5；该n为0～5。
较佳地，本发明中的如式II所示的化合物优选为下述化合物：
(1)4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷，其中，基团R为下式所示，n为1。
(2)4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基环己烷，其中，基团R为下式所示，n为2。
(3)4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基环庚烷，其中，基团R为下式所示，n为3。
(4)4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基-3-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为H，R2为CH3。
(5)4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基-4-甲基环己烷，基团R为下式所示，且R1为CH3，R2为H。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明还涉及如式V所示的标记环芬尼类衍生物在制备用雌激素受体疗法监测和/或治疗疾病的放射性药物中的应用；进一步，还可在制备用于监测和/或治疗乳腺癌的放射性药物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种氟标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用。该氟标记环芬尼类衍生物是通过间接标记的方法使用放射性核素选择性氟代单酚羟基标记的非甾体雌激素受体调节剂环芬尼。其中，18F标记物中的配体能够引导核素到达肿瘤细胞，核素18F能够杀死肿瘤细胞，具有一定抗乳腺癌活性；尽管放射性核素在杀死肿瘤细胞的同时会不可避免地对正常组织造成损伤，但环芬尼类衍生物具有雌激素受体的调节作用，对ER受体具有很好的靶向性，18F-环芬尼类衍生物具有较低的毒副作用，对癌细胞聚集组织显像效果良好，很适合PET显像，进一步地，也是一种潜在的雌激素药物。
【附图说明】
图1为实施例4制得的化合物IVa的F-NMR谱图。
图2为实施例5制得的化合物IVb的F-NMR谱图。
图3为实施例6制得的化合物IVc的F-NMR谱图。
图4为实施例7制得的化合物IVd的F-NMR谱图。
图5为实施例8制得的化合物IVe的F-NMR谱图。
图6为实施例9制得的化合物IVf的F-NMR谱图。
图7为实施例10合成的化合物对甲苯磺酸氟乙酯的放射性高效液相色谱图。
图8为实施例10合成的化合物4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷未提纯的放射性高效液相色谱图。
图9为实施例10合成的化合物4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷纯化后的放射性高效液相色谱图。
【具体实施方式】
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1合成4-甲氧基甲氧苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(IIa)
(1)在三口烧瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，无水K2CO3(1.20g，8.8mmol)，抽真空通N2置换，往复三次。然后向其中注入30ml丙酮，控温0℃，搅拌0.5h；之后再向其中缓慢滴加氯甲基甲醚(120mg，1.5mmol)，在相同温度条件下，继续反应1小时，得粉红色浑浊状溶液。过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速得到淡黄色粘稠状产品225.2mg，产率35％。
其鉴定数据如下：
IR(KBr)：ν3320，2941，1610，1585，1214，1165，1018，916，766cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.09(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz，aromatic)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，5.18(2H，s，-OCH2O-)，3.49(3H，s，-OCH3)，2.37-2.38(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H).
其中，化合物I环芬尼及其衍生物参照文献(Katzenellenbogen，J.A.；JMed Chem，2006，49，2496)合成，具体步骤如下：
在三口烧瓶中加入1.2g(18.5mmol)锌粉，抽真空通N2置换，往复三次；然后加入15ml无水THF，冰盐冷却，缓慢向其中加入TiCl4(1.64g，8.62mmol)，加入后有黄色烟雾放出，反应体系变为黄绿色。撤去冰浴，升温至100℃，回流2小时；冷却至室温，向其中注入含4，4′-二羟基二苯甲酮(500mg，2.33mmol)和各类环酮(2.33mmol)的无水THF(15ml)的混合溶液，回流2小时，之后用NaHCO3饱和溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，经flash柱洗脱得或以正己烷/二氯甲烷重结晶，得一白色固体，产率70％。
以下分别为环戊酮，环己酮，环庚酮，3-甲基环己酮，4-甲基环己酮，异丁醛参与反应制得的环芬尼类化合物，分别用Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If表示，其结构式如下：
(2)调整反应条件制备化合物IIa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，无水氢氧化钠(1.79mmol)，抽真空通N2置换，往复三次。然后向其中注入30ml甲醇和乙腈混合液，控温-10℃，搅拌0.5h；之后再向其中缓慢滴加氯甲基甲醚(3.58mmol)，在相同温度条件下，继续反应完全，得粉红色浑浊状溶液。过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速得到淡黄色粘稠状产品。
(3)调整反应条件制备化合物IIa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物Ia(500mg，1.79mmol)，无水碳酸钾(22.375mmol)，抽真空通N2置换，往复三次。然后向其中注入30ml四氢呋喃，控温20℃，搅拌0.5h；之后再向其中缓慢滴加氯甲基甲醚(1.79mmol)，在相同温度条件下，继续反应完全，得粉红色浑浊状溶液。过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速得到淡黄色粘稠状产品。
(4)按前述(1)中合成化合物IIa的方法，将Ib，Ic，Id，Ie以及If分别替换化合物Ia，分别制备合成化合物IIb，IIc，IId，IIe以及IIf，其结构式分别如下：
实施例2合成4-氟乙氧基苯基-4-甲氧基甲氧苯基甲烯基环戊烷(IIIa)
(1)具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，无水K2CO3(0.20g，1.45mmol)，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入15ml丙酮，室温，搅拌0.5h。而后向其中缓慢滴加对甲苯磺酸氟乙酯(400mg，1.83mmol)，而后控温60℃，反应1小时，之后过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品317mg，产率93％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ205，232nm；
IR(KBr)：ν2954，1607，1508，1241，1175，1008，924，775cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.05-7.15(4H，m，aromatic)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，5.16(2H，s，-OCH2O-)，4.74(2H，dt，2JH-F＝47.36Hz，2JH-H＝4.18Hz，-CH2F)，4.20(2H，dt，3JH-F＝27.65Hz，2JH-H＝4.17Hz，-OCH2-)，3.49(3H，s，-OCH3)，2.36-2.38(4H，m，C2-H)，1.62-1.72(4H，m，C3-H)；19F NMR(CDCl3)δ：-223.09(1F，tt，2JF-H＝50.10Hz，3JF-H＝23.08Hz).
(2)调整反应条件制备化合物IIIa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，无水氢氧化钠(0.097mmol)，KI(0.291mmol)，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入15ml甲醇和乙腈的混合液，室温，搅拌0.5h。而后向其中缓慢滴加对甲苯磺酸氟乙酯(0.097mmol)，而后控温50℃，反应完全，之后过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品。
(3)调整反应条件制备化合物IIIa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物IIa(300mg，0.97mmol)，无水碳酸钾(12.125mmol)，KI(0.0485mmol)，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入15ml四氢呋喃，室温，搅拌0.5h。而后向其中缓慢滴加对甲苯磺酸氟乙酯(0.194mmol)，而后控温70℃，反应完全，之后过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。再以体积比石油醚∶乙酸乙酯为10∶1的混合液为淋洗液，经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品。
(4)按前述(1)中合成化合物IIIa的方法，将IIb，IIc，IId，IIe以及IIf分别替换化合物IIa，分别制备合成化合物IIIb，IIIc，IIId，IIIe以及IIIf，其结构式分别如下：
实施例3合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(IVa)
(1)具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml甲醇中，而后加入0.4ml浓盐酸，于室温下反应12小时，然后加入饱和NaHCO3停止反应，以二氯甲烷萃取。无需进一步分离可得到86.7mg产品，产率99％。本反应也可以在60℃下反应10min，产率为95％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ208，225，265nm；
IR(KBr)：ν3350，2953，2864，1605，1164，829，575cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.09(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.44Hz，2JH-H＝3.88Hz，-CH2F)，4.39(2H，dt，3JH-F＝27.79Hz，2JH-H＝5.98Hz，-OCH2-)，2.40-2.45(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.83(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JH-H＝24.45Hz)；
ESI-HRMS calcd.for C20H22O2F[M+1]+313.1604，found 313.1604.
(2)调整反应条件制备化合物IVa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml丙酮和乙醇的混合液中，而后加入0.14mmol HCl(以浓盐酸的形式加入)，于40℃下反应完全，然后加入饱和NaHCO3停止反应，以二氯甲烷萃取。无需进一步分离可得到产品。
(3)调整反应条件制备化合物IVa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物IIIa(100mg，0.28mmol)，溶入10ml乙腈和四氢呋喃的混合液中，而后加入0.028mmol HCl(以浓盐酸的形式加入)，于70℃下反应完全，然后加入饱和NaHCO3停止反应，以二氯甲烷萃取。无需进一步分离可得到产品。
(4)按前述(1)中合成化合物IVa的方法，将IIIb，IIIc，IIId，IIIe以及IIIf分别替换化合物IIIa，分别制备合成化合物IVb，IVc，IVd，IVe以及IVf，其结构式分别如下：
实施例4合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(IVa)
(1)具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入对甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6小时。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品200mg，产率为65％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ208，225，265nm；
IR(KBr)：ν3350，2953，2864，1605，1164，829，575cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.09(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz，aromatic)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz，aromatic)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.44Hz，2JH-H＝3.88Hz，-CH2F)，4.39(2H，dt，3JH-F＝27.79Hz，2JH-H＝5.98Hz，-OCH2-)，2.40-2.45(4H，m，C2-H)，1.60-1.70(4H，m，C3-H)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.83(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝24.45Hz)，可见附图1。
ESI-HRMS calcd.for C20H22O2F[M+1]+313.1604，found 313.1604.
(2)调整反应条件制备化合物IVa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.01mmol)，KI(0.001mmol)，对甲苯磺酸氟乙酯(0.5mmol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml甲醇和乙醇的混合液，控温70℃，回流至反应完全，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品。
(3)调整反应条件制备化合物IVa，具体操作步骤如下：
在三口烧瓶中加入化合物Ia(270mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.5mmol)，KI(0.001mmol)，对甲苯磺酸氟乙酯(5mmol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml乙腈，控温40℃，回流至反应完全，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品。
实施例5合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环己烷(IVb)
具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物Ib(280mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入对甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6h。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品200mg，产率为61％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ207，253nm；
IR(KBr)：ν3259，2921，1707，1609，1169，833，575cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.01(2H，d，J＝8.9Hz，aromatic)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝7.4Hz，aromatic)，6.73(2H，d，J＝7.3Hz，aromatic)，4.7(2H，dt，2JH-F＝47.46Hz，2JH-H＝2.66Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.72Hz，2JH-H＝2.84Hz，-OCH2-)，2.10-2.25(4H，m，C2-H)，1.50-1.70(6H，m，C3，4-H)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.03(tt，1F，2JF-H＝49.35Hz，3JF-H＝24.55Hz)，可见附图2。
ESI-HRMS calcd.for C21H24O2F[M+1]+327.1760，found 327.1765.
实施例6合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环庚烷(IVc)
具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物Ic(295mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)加入对甲苯磺酸氟乙酯(230mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6小时。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品190mg，产率为56％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ209，225nm；
IR(KBr)：ν3293，2913，1605，1507，1180，608cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.06(2H，d，J＝8.6Hz，aromatic)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，4.72(2H，dt，2JH-F＝47.37Hz，2JH-H＝4.13Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.65Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2-)，2.30-2.45(4H，m，C2-H)，1.50-1.70(8H，m，C3，4-H)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.16(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝23.03Hz)，可见附图3。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1928.
实施例7合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基-4-甲基环己烷(IVd)
具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物Id(295mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入对甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6小时。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品200mg，产率为59％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ225nm；
IR(KBr)：ν3245，2958，1598，1359，1177，921，554cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.02(2H，d，J＝7.5Hz，aromatic)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝7.5Hz，aromatic)，6.73(2H，d，J＝6.9Hz，aromatic)，4.76(2H，dt，2JH-F＝47.2Hz，2JH-H＝4.1Hz，-CH2F，)，4.20(2H，dt，3JH-F＝27.1Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2)，2.52(2H，bd，J＝11.1Hz，C2-H)，1.77(2H，bd，J＝14.4Hz，C2’-H)，1.40-1.70(4H，m，C3’，4-H)，1.20-1.30(1H，m，C3-H)，0.87(3H，d，J＝5.7Hz，-CH3，)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.74(1F，tt，2JF-H＝50.25Hz，3JF-H＝23.50Hz)，可见附图4。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1892.
实施例8合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基-4-甲基环己烷(IVe)
具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物Ie(295mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入对甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6小时。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品210mg，产率为61％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ225nm；
IR(KBr)：ν3270，2810，1599，1359，1178，922，555cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.02(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz，aromatic)，4.81(2H，dt，2JH-F＝47.1Hz，2JH-H＝4.42Hz，-CH2F)，4.18(2H，dt，3JH-F＝27.6Hz，2JH-H＝4.1Hz，-OCH2-)，2.54(2H，bd，J＝15.2Hz，C2-H)，1.93(2H，td，J＝13.0Hz，C2-H)，1.70-1.80(2H，m，C3-H)，1.55-1.65(1H，m，C4-H)，0.99-1.1(2H，m，C3-H)，0.93(3H，d，J＝8.0Hz，-CH3)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.09(1F，tt，2JF-H＝50.40Hz，3JF-H＝25.90Hz)，可见附图5。
ESI-HRMS calcd.for C22H26O2F[M+1]+341.1917，found 341.1911.
实施例9合成4-氟乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基异丙烷(IVf)
具体步骤如下：在三口烧瓶中加入化合物If(255mg，1.0mmol)，无水K2CO3(0.0205g，0.15mmol)，KI(1.7mg，0.02mmol)，加入对甲苯磺酸氟乙酯(23mg，1.1mol)，连接回流冷凝管，抽真空通N2置换，往复三次；然后向其中注入10ml丙酮，控温60℃，回流6小时。停止反应，过滤、以饱和NaCl洗涤，二氯甲烷萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂。经flash柱快速的到淡黄色粘稠状产品210mg，产率为69％。
其鉴定数据如下：
UV(EtOH)：λ224，265nm；
IR(KBr)：ν3212，2955，1519，1269，1169，918，552cm-1；
1H NMR(CDCl3)δ：7.15(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz，aromatic)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz，aromatic)，6.72(2H，d，J＝8.4Hzaromatic，)，5.76(1H，d，J＝10.2Hz，alkene-H)，4.73(2H，dt，2JH-F＝47.1Hz，2JH-H＝2.1Hz，-CH2F)，4.20(2H，dt，3JH-F＝28.2Hz，2JH-H＝3.45Hz，-OCH2-)，2.42(1H，m，C-H)，1.00(6H，d，J＝6.9Hz，-CH3)；
19F NMR(CDCl3)δ：-223.03(1F，tt，2JF-H＝50.55Hz，3JF-H＝23.65Hz)，可见附图6。
ESI-HRMS calcd.for C19H22O2F[M+1]+301.1604，found 301.1616.
实施例10合成4-氟(F-18)乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷(Va)
1、对甲苯磺酸氟(F-18)乙酯的合成
在活化后含有氟-18离子的反应瓶中，加入溶解有6-8mg的1，2-二对甲苯磺酸乙二醇的0.4ml乙腈，密闭，110℃油浴加热反应10分钟，点样展开，放射性薄层色谱仪(radio-TLC)扫描和取样进行放射性高效液相测定(Radio-HPLC)表征如图7所示，其保留时间t＝8.10min。
2、4-氟(F-18)乙氧基苯基-4-羟基苯基甲烯基环戊烷的合成
(1)将含[18F]FCH2CH2OTs的反应终溶液浓缩至约20μL，加入2mL蒸馏水稀释，混合液通过事先用水饱和的C18Sep-Pak小柱纯化。小柱用氮气吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，将有机相收集到v-vial瓶中，60℃情况下氮气缓慢吹干。加入3mg 4，4‘-二羟基苯基甲烯基环戊烷(溶于200μL丙酮中)，20μL1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈，在110℃超声波反应器转速为1000转/分条件下反应20分钟。产物经radio-TLC和radio-HPLC鉴定，HPLC鉴定如图8所示。反应终溶液经浓缩后由半制备HPLC纯化，测定结果如图9所示，其保留时间t＝24.55min。
(2)调整反应条件制备化合物Va，具体操作步骤如下：
将含[18F]FCH2CH2OTs的反应终溶液浓缩至约20μL，加入2mL蒸馏水稀释，混合液通过事先用水饱和的C18Sep-Pak小柱纯化。小柱用氮气吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，将有机相收集到v-vial瓶中，60℃情况下氮气缓慢吹干。加入4，4‘-二羟基苯基甲烯基环戊烷(溶于200μL乙醇中，其用量为18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度与化合物I的摩尔比例为0.05mCi：1mmol)，20μL 1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈在120℃，超声波反应器转速为500转/分条件下反应完全。产物经radio-TLC和radio-HPLC鉴定，反应终溶液经浓缩后由半制备HPLC纯化即可。
(3)调整反应条件制备化合物Va，具体操作步骤如下：
将含[18F]FCH2CH2OTs的反应终溶液浓缩至约20μL，加入2mL蒸馏水稀释，混合液通过事先用水饱和的C18Sep-Pak小柱纯化。小柱用氮气吹干，用2×1mL乙酸乙酯淋洗，将有机相收集到v-vial瓶中，60℃情况下氮气缓慢吹干。加入4，4‘-二羟基苯基甲烯基环戊烷(溶于200μL甲醇中，其用量为18F标记的对甲苯磺酸氟乙酯的放射性活度与化合物I的摩尔比例为100mCi：1mmol)，20μL 1mol/L的K2CO3溶液，以及400μL的乙腈在60℃，超声波反应器转速为2000转/分条件下反应完全。产物经radio-TLC和radio-HPLC鉴定，反应终溶液经浓缩后由半制备HPLC纯化即可。