抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法.pdf

抗 2 型糖尿病药物 “海普诺” 的化学全合成方法
    技术领域 本发明涉及一种抗 2 型糖尿病药物 “海普诺” ( 溴代苯酚化合物 )“3- 溴 -4-[2， 3- 二溴 -4， 5- 二羟基苯基 ] 甲基 -5-( 乙氧基甲基 )-1， 2- 二苯酚” 的化学全合成方法。
     背景技术 糖尿病 (Diabetes Mellitus， DM) 是一种慢性的代谢分泌内分泌疾病， 据 2008 年国际糖尿病联盟 (IDF) 资料， 全世界成年糖尿病患者人数约 2.46 亿， 其中 2 型糖尿病 (T2DM) 患者占总糖尿病患者 90％以上。到 2025 年， 全世界的糖尿病患者人数预计将达到 3.8 亿。目前用于治疗 T2DM 的药物主要有双胍类、 磺脲类、 α- 糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮 类等， 由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计， 因而存在各种弊端。 因 此， 市场急需安全有效、 价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
     胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发病的关键因素， 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B) 在胰岛 素信号转导中的负调控作用， 现已证实它在 T2DM 的发生、 发展过程中起重要作用， 可能成 为 T2DM 的病因新靶点。前期研究表明， 来源于红藻的卤代化合物 “海普诺” (HPN) 不仅具 有新颖的碳骨架， 而且能够显著抑制 PTP1B 酶活性， 阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷 酸化， 从而增强胰岛素敏感性， 达到控制血糖的目的， 实验证明 HPN 是一种针对病因靶点 PTP1B 并能有效防止 T2DM 的化合物， 此外， 毒性实验结果也表明 HPN 属低毒化合物， 是一种 高效低毒的抗 2 型糖尿病药物。
     发明内容 本发明目的在于提供一种抗 2 型糖尿病药物 “海 普 诺” ( 溴代苯酚化合 物) “3- 溴 -4-[2， 3- 二溴 -4， 5- 二羟基苯基 ] 甲基 -5-( 乙氧基甲基 )-1， 2- 二苯酚” 的化 学全合成方法。
     为实现上述目的， 本发明采用的技术方案如下 ：
     “海普诺” 的化学全合成与结构鉴定
     (1)“海普诺” 化学全合成路线图
     (a) 溴素 ( 溴素与化合物 1 摩尔比为 1 ∶ 1)， 甲醇， 冰水浴 ； (b) 碘甲烷 ( 碘甲烷与 化合物 2 摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1.5)， 碳酸钾， N， N- 二甲基甲酰胺， 室温 ； (c)80％水合肼， 氢氧化钾， 二甘醇， 110 ～ 120℃ ； (d) 溴素 ( 溴素与化合物 3 摩尔比为 2 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1)， 乙 酸， 60 ～ 70℃ ； (e) 硼氢化钠 ( 硼氢化钠与化合物 5 摩尔比为 1 ∶ 4 ～ 1 ∶ 3)， 甲醇， 冰水 浴； (f) 三氯化铝 ( 三氯化铝 ： 化合物 4 ： 化合物 6 摩尔比为 1 ∶ 1 ∶ 1)， 二氯甲烷， 室温 ； (g) N- 溴代丁二酰亚胺 (N- 溴代丁二酰亚胺与化合物 7 摩尔比为 1.1 ∶ 1)， 催化剂， 四氯化碳， 光照 ； (h) 碳酸钾， 1， 4- 二氧六环和水 (1， 4- 二氧六环与水体积比为 1 ∶ 1)， 90 ～ 100℃ ； (i) 三溴化硼 ( 三溴化硼与化合物 8 摩尔比为 6 ∶ 1 ～ 8 ∶ 1)， 二氯甲烷， 0℃ ； (j)95％的 乙醇， 85％磷酸， 70 ～ 80℃。
     (2)5- 溴香草醛的化学合成及结构鉴定
     冰水浴下， 向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素， 香草醛与甲醇质量比为 1 ∶ 6 ～ 1 ∶ 7， 溴素与香草醛摩尔比为 1 ∶ 1， 1 ～ 2 小时加完， 室温下搅拌 0.5 ～ 1 小时， 然后在 0℃下向其中滴加冰水， 水与甲醇体积比为 1 ∶ 2 ～ 1 ∶ 3， 20 ～ 30min 加完， 有沉淀析出， 继续搅拌 15 ～ 30min， 将沉淀过滤， 用冰水洗涤沉淀， 抽干得白色固体， 经过波谱分析， 确证 该化合物为 5- 溴香草醛 ；
     该化合物理化性质如下 ： 白 色 晶 体， 熔 点 160 ～ 162 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ9.78(s， 1H)， 7.64(d， J ＝ 1.65， 1H)， 7.36(d， J ＝ 1.65， 2H)， 6.53(s，
     1H)， 3.98(s， 3H) ； 核 磁 共 振 碳 谱： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ189.5(CHO)， 148.9(C)， 147.7(C)， 130.1， 130.0(CH)， 108.2(C)， 108.1(CH)， 56.6(CH3)。
     (3)5- 溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
     室温下， 将碘甲烷滴加到反应 (1) 中制备的化合物 5- 溴香草醛和碳酸钾的 N， N- 二甲基甲酰胺的悬浊液中 ( 质量百分比为 8 ～ 12％ )， 5- 溴香草醛与 N， N- 甲基甲酰胺 摩尔比为 1 ∶ 25 ～ 1 ∶ 30， 碘甲烷与 5- 溴香草醛摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1.5， 持续搅拌 24 小时后， 反应用盐水 ( 质量浓度 18 ～ 22％ ) 淬灭， 然后用甲基叔丁基醚萃取 3 次后， 有机相 合并后用盐水 ( 质量浓度 18 ～ 22％ ) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥后， 减压浓缩， 得到无色固 体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5- 溴藜芦醛 ；
     该化合物理化性质如下 ： 白色固体， 熔点 60 ～ 62℃； 核磁共振氢谱 ： 1HNMR(500Hz， CDCl3) ： δ9.84(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.38(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.93(s， 3H) ； 核磁共振碳 谱： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ189.7(CHO)， 154.2(C)， 151.8(C)， 133.1(C)， 128.7(CH)， 117.9(C)， 110.2(CH)， 60.8(CH3)， 56.2(CH3)。
     (4)5- 溴 -3， 4- 二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
     室温搅拌下， 向反应 (2) 中制备的化合物 5- 溴藜芦醛的二甘醇溶液 (5- 溴藜芦醛 质量浓度为 10 ～ 15％ ) 中， 加入质量浓度 80％的水合肼， 5- 溴藜芦醛与水合肼摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 1.5， TLC 检测， 原料点消失后， 向反应液中加入氢氧化钾 ( 氢氧化钾的质量浓 度为 8 ～ 12％ )， 快速升温至 110 ～ 120℃， 搅拌 2 ～ 3 小时后， 停止加热， 待反应液冷却后 向其中加入蒸馏水， 用二氯甲烷萃取 3 次， 有机相合并后用 1mol/L 的盐酸洗涤 3 次， 无水 硫酸镁干燥后， 有机相减压浓缩， 得无色油状物， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5- 溴 -3， 4- 二甲氧基甲苯 ；
     该化合物理化性质如下 ： 无 色 液 体， 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ6.94(s， 1H)， 6.65(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 2.28(s， 3H) ； 核 磁 共 振 碳 谱： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ153.3(C)， 144.1(C)， 135.1(C)， 124.8(CH)， 117.1(C)， 112.5(CH)， 60.4(CH3)， 55.9(CH3)， 21.0(CH3)。
     (5)5， 6- 二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
     室温下， 将催化剂量的铁粉， 溴素滴加到 5- 溴藜芦醛 ( 质量浓度 10 ～ 15％ ) 的 乙酸溶液中， 溴素 ： 5- 溴藜芦醛摩尔比为 2 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1， 反应液 60 ～ 70℃搅拌回流 4 ～ 6h 后， 冷却至室温， 滤去铁粉， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5 ％的 Na2SO3 的水溶液洗涤 2 次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用丙酮重结晶， 得无色针状结晶， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5， 6- 二溴藜芦醛 ；
     该化合物理化性质如下 ： 白色针状结晶， 熔点 128 ～ 130 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ10.27(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.92(s， 3H) ； 核磁共振碳 谱： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ191.5(CHO)， 152.8(2×C)， 131.0(C)， 122.8(C)， 121.9(C)， 111.7(CH)， 60.8(CH3)， 56.3(CH3)。
     (6)5， 6- 二溴 -3， 4- 二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
     冰水浴下， 将硼氢化钠加入到 5， 6- 二溴藜芦醛 ( 质量浓度 15 ～ 20％ ) 的甲醇溶 液中， 硼氢化钠与 5， 6- 二溴藜芦醛摩尔比为 1 ∶ 4 ～ 1 ∶ 3， 搅拌， TLC 检测， 原料点消失 后， 向反应液中滴加质量浓度 10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性 (PH ＝ 5 ～ 6)， 蒸去甲醇， 所得固体用二氯甲烷 - 水萃取后， 有机相用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得白色固体， 经过波谱 分析， 确证该化合物为 5， 6- 二溴 -3， 4- 二甲氧基苯甲醇 ；
     该化合物理化性质如下： 白 色 固 体， 熔 点 91 ～ 93 ℃ ； 核磁共振氢谱： 1H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ7.01(s， 1H)， 4.71(s， 2H)， 3.88(s， 3H)， 3.84(s， 3H) ； 核磁共振碳 谱： 13C NMR(125Hz ， CDCl3) ： δ 152.7(C) ， 146.8(C) ， 137.3(C) ， 121.7(C) ， 114.9(C) ， 111.5(CH)， 65.9(CH2)， 60.5(CH3)， 56.2(CH3)。
     (7)2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene 的化学合成及结构鉴定
     将 化 合 物 5- 溴 -3， 4- 二 甲 氧 基 甲 苯 ( 质 量 浓 度 5 ～ 10 ％ ) 和 5， 6- 二 溴 -3， 4- 二甲氧基苯甲醇 ( 质量浓度 5 ～ 10 ％ ) 溶于二氯甲烷中， 冰水浴条件下， 将三氯化铝 分批加入到上述混合液中， 三氯化铝 ： 5- 溴 -3， 4- 二甲氧基甲苯 ： 5， 6- 二溴 -3， 4- 二甲 氧基苯甲醇摩尔比＝ 1 ∶ 1 ∶ 1， TLC 检测， 原料点消失后， 将反应液倒入冰水中， 萃取 分液， 有机相用质量浓度 3 ％的稀盐酸洗涤 3 次， 无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 残余物用 甲醇重结晶， 得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene ； 该化合物理化性质如下 ： 白 色 固 体， 熔 点 114 ～ 117 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz ， CDCl3) ： δ 6.76(s ， 1H) ， 6.15(s ， 1H) ， 4.19(s ， 2H) ， 3.89(s ， 3H) ， 3.84(s ， 3H)， 3.81(s， 3H)， 3.56(s， 3H)， 2.17(s， 3H) ；核 磁 共 振 碳 谱 ： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ152.5(C)， 152.0(C)， 146.1(C)， 144.9(C)， 135.8(C)， 134.3(C)， 129.6(C)， 122.1(C)， 121.7(C) ， 117.6(C) ， 113.8(CH) ， 111.7(CH) ， 60.4(2×CH3) ， 56.1(CH3) ， 56.0(CH3) ， 40.5(CH2)， 20.6(CH3)。
     (8)(3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxy phenyl) methanol 的化学合成及结构鉴定
     光 照 下， 向 偶 氮 异 二 丁 腈 或 过 氧 化 苯 甲 酰 ( 催 化 剂 量 )、 和 化 合 物 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene( 质 量浓度 5 ～ 10 ％ ) 的四氯化碳溶液中， 加入 N- 溴代丁二酰亚胺， 偶氮异二丁腈或过氧 化 苯 甲 酰 与 化 合 物 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene 质 量 比 为 1 ∶ 100， N- 溴 代 丁 二 酰 亚 胺 与 化 合 物 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene 摩尔比 为 1.1 ∶ 1， TLC 检测反应物消失后， 停止光照， 滤去不溶物， 滤液减压浓缩， 残余物用硅胶 柱分离， 采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝ 8 ∶ 1 洗脱， 得到白色固体， 将该白色固体 ( 质量 浓度 10 ～ 15％ )、 碳酸钾 ( 质量浓度 5 ～ 10％ ) 加入到 1， 4- 二氧六环和水的混合液中， 1， 4- 二氧六环和水体积约比 1 ∶ 1， 90 ～ 100℃回流， TLC 检测， 反应终点后， 向混合液中加 入氯仿和水 ( 体积为 1 ∶ 1)， 萃取分液后有机相减压浓缩， 得白色固体， 经过波谱分析， 确 证该化合物为 (3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxyphenyl) methanol。
     该化合物理化性质如下 ： 白 色 固 体， 熔 点 164 ～ 166 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz ， CDCl3) ： δ 7.09(s ， 1H) ， 6.14(s ， 1H) ， 4.52(s ， 2H) ， 4.22(s ， 2H) ， 3.91(s ， 3H)， 3.86(s， 3H)， 3.79(s， 3H)， 3.55(s， 3H) ；核 磁 共 振 碳 谱 ： 13C NMR(125Hz， CDCl3) ：
     δ152.4(2×C)， 146.1(C)， 145.9(C)， 136.6(C)， 135.8(C)， 128.7(C)， 122.5(C)， 121.7(C)， 117.4(C)， 111.8(CH)， 111.4(CH)， 63.0(CH2)， 60.4(2×CH3)， 56.0(2×CH3)， 39.2(CH2)
     (9)3-bromo 4-[2， 3-dibromo-4， 5-dihydroxyphenyl] methyl-5-(ethoxymethyl)-1， 2-benzenediol( 海普诺 ) 的化学合成及结构鉴定
     0 ℃ 下，向 化 合 物 8， (3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxyphenyl)methanol( 质量浓度 5 ～ 10％ ) 的二氯甲烷溶液中， 缓慢滴加 1mol/L 的三溴化硼的二氯甲烷溶液， 三溴化硼与化合物 8 摩尔比为 6 ∶ 1 ～ 8 ∶ 1， 滴加完后， 反 应室温过夜后， 加入冰水淬灭， 用乙酸乙酯萃取 3 次， 有机相蒸干， 所得残留物溶于质量浓 度 95％的乙醇， 加入 1 ～ 5ml 质量浓度 85％的磷酸， 回流 10 ～ 12h 后， 蒸去乙醇， 残余物用 乙酸乙酯 - 水萃取后， 有机相蒸干过硅胶柱， 以石油醚∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 洗脱， 得淡黄色 固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 3-bromo 4-[2， 3-dibromo-4， 5-dihydroxyphenyl] methyl-5-(ethoxymethyl)-1， 2-benzenediol， 即为目标化合物海普诺。
     该化合物理化性质如下 ： 淡 黄 色 固 体， 熔 点 196 ～ 198 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： 1H NMR(500Hz， CD3SOCD3) ： δ9.75(s， 1H)， 9.69(s， 1H)， 9.26(s， 1H)， 9.14(s， 1H)， 6.90(s， 1H)， 6.06(s， 1H)， 4.17(s， 2H)， 3.99(s， 2H)， 3.35(q， J ＝ 6.962H)， 1.01(t， J ＝ 6.96， 3H) ； 核磁 共 振 碳 谱： 13C NMR(125Hz， CD3SOCD3) ： δ145.0(C)， 144.3(C)， 142.6(2×C)， 130.7(C)， 129.1(C)， 127.6(C)， 115.5(CH)， 114.7(C)， 114.5(CH)， 114.0(C)， 113.1(C)， 70.2(CH2)， 65.0(CH2)， 38.4(CH2)， 14.9(CH3)。
     本发明具有如下优点 ：
     本发明对一种抗 2 型糖尿病药物 “海普诺” -“3- 溴 -4-[2， 3- 二溴 -4， 5- 二羟基 苯基 ] 甲基 -5-( 乙氧基甲基 )-1， 2- 二苯酚” 进行了化学全合成， 选择便宜易得的起始原 料， 降低反应成本， 实现了目标化合物高收率、 低成本的合成， 且工艺操作简单， 具有良好的 产业化生产前景。体外活性测试表明， 该化合物表现出与天然化合物相同的 PTP1B 抑制活 性， 是一种针对病因靶点 PTP1B 并能有效防止 T2DM 的化合物。 具体实施方式
     实施例 1“海普诺” 的化学全合成与结构鉴定
     (1)5- 溴香草醛的化学合成及结构鉴定
     0℃时， 向 60ml 溶有 7.6 克 (0.05mol) 香草醛的甲醇中， 滴加 2.8mlBr2， 2 小时加 完， 室温下搅拌 1 小时， 然后在 0℃下向其中滴加 25ml 水 ( 有沉淀析出 )， 20min 加完， 继续 搅拌 15min， 将沉淀过滤， 用冰水洗涤沉淀， 抽干得白色晶体 10.7g， 经过波谱分析， 确证该 化合物为 5- 溴香草醛 ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 白 色 晶 体， 熔 点 160 ～ 162 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ9.78(s， 1H)， 7.64(d， J ＝ 1.65， 1H)， 7.36(d， J ＝ 1.65， 2H)， 6.53(s， 13 1H)， 3.98(s， 3H) ；核 磁 共 振 碳 谱 ：C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ189.5(CHO)， 148.9(C)， 147.7(C)， 130.1， 130.0(CH)， 108.2(C)， 108.1(CH)， 56.6(CH3)。
     (2)5- 溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
     室温下， 将 1.7ml 碘甲烷滴加到 4.26g 反应 (1) 中制备的化合物 5- 溴香草醛和 3.84g 碳酸钾的 N， N- 二甲基甲酰胺 (40ml) 的悬浊液中， 持续搅拌 24 小时后， 反应用 100ml质量浓度 20％的盐水淬灭， 然后用甲基叔丁基醚萃取 3 次 ( 每次 100ml) 后， 有机相合并后 用质量浓度 20％的盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩， 得到无色固体 4.2g， 经过波 谱分析， 确证该化合物为 5- 溴藜芦醛 ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 白色固体， 熔点 60 ～ 62℃； 核磁共振氢谱 ： HNMR(500Hz， CDCl3) ： δ9.84(s， 1H)， 7.64(s， 1H)， 7.38(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.93(s， 3H) ； 核磁共振碳 13 谱 ：C NMR(125Hz， CDCl 3) ： δ189.7(CHO)， 154.2(C)， 151.8(C)， 133.1(C)， 128.7(CH)， 117.9(C)， 110.2(CH)， 60.8(CH3)， 56.2(CH3)。
     (3)5- 溴 -3， 4- 二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
     室温搅拌下， 向 29.4g 反应 (2) 中制备的化合物 5- 溴藜芦醛的二甘醇 (200ml) 溶 液中， 加入 13ml 质量浓度 80％的水合肼， TLC 检测， 原料点消失后， 向反应液中加入 24g 氢 氧化钾， 快速升温至 120℃， 搅拌 2 小时后， 停止加热， 待反应液冷却后向其中加入 200ml 蒸 馏水， 用二氯甲烷萃取 3 次 ( 每次 200ml)， 有机相合并后用 1mol/L 的盐酸洗涤 3 次 ( 每次 200ml)， 无水硫酸钠干燥后， 有机相减压浓缩， 得无色油状物 24g， 经过波谱分析， 确证该化 合物为 5- 溴 -3， 4- 二甲氧基甲苯 ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 无 色 液 体， 核磁共振氢谱 ： H NMR(500Hz， CDCl3) ： 13 δ6.94(s， 1H)， 6.65(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.82(s， 3H)， 2.28(s， 3H) ； 核 磁 共 振 碳 谱： C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ153.3(C)， 144.1(C)， 135.1(C)， 124.8(CH)， 117.1(C)， 112.5(CH)， 60.4(CH3)， 55.9(CH3)， 21.0(CH3)。
     (4)5， 6- 二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
     室温下， 将 100mgFe 粉， 12.6ml 溴素滴加到 31g5- 溴藜芦醛的乙酸 (220ml) 溶液 中， 反应液 60℃搅拌回流 5h 后， 冷却至室温， 滤去铁粉， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用 200ml 氯仿溶解， 用质量浓度 5％的 Na2SO3 的水溶液洗涤 2 次 ( 每次 200ml) 后， 有机相蒸干， 固体 用丙酮重结晶， 得白色针状结晶 27g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5， 6- 二溴藜芦醛 ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 白色针状结晶， 熔点 128 ～ 130 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ10.27(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.92(s， 3H) ； 核磁共振碳 13 谱 ：C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ191.5(CHO)， 152.8(2×C)， 131.0(C)， 122.8(C)， 121.9(C)， 111.7(CH)， 60.8(CH3)， 56.3(CH3)。
     (5)5， 6- 二溴 -3， 4- 二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
     冰水浴下， 将 2.2 克硼氢化钠加入到 72 克 5， 6- 二溴藜芦醛的甲醇 (400ml) 溶液 中， 搅拌， TLC 检测， 原料点消失后， 向反应液中滴加 10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性， 蒸去甲 醇， 所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取 ( 各 200ml) 后， 有机相用无水硫酸镁干燥， 减压 浓缩后得白色固体 66g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5， 6- 二溴 -3， 4- 二甲氧基苯甲醇 ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 白色固体， 熔点 91 ～ 93℃； 核磁共振氢谱 ： HNMR(500Hz， 13 CDCl3) ： δ7.01(s， 1H)， 4.71(s， 2H)， 3.88(s， 3H)， 3.84(s， 3H) ； 核 磁 共 振 碳 谱 ： C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ152.7(C)， 146.8(C)， 137.3(C)， 121.7(C)， 114.9(C)， 111.5(CH)， 65.9(CH2)， 60.5(CH3)， 56.2(CH3)。
     (6)2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene 的化学合成及结构鉴定
     将 23.1 克 化 合 物 5- 溴 -3， 4- 二 甲 氧 基 甲 苯 和 32.6 克 5， 6- 二 溴 -3， 4- 二甲 氧 基 苯 甲 醇 溶 于 350ml 二 氯 甲 烷 中， 冰 水 浴 条 件 下， 将 13.4 克 三 氯 化 铝 加 入 到 上 述混合液中， TLC 检测， 原料点消失后， 将反应液倒入 100ml 冰水中， 萃取分液， 有机相 用 3 ％的稀盐酸洗涤 3 次 ( 每次 200ml)， 无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 残余物用甲醇重 结 晶， 得 白 色 固 体 48g， 经 过 波 谱 分 析， 确 证 该 化 合 物 为 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 白 色 固 体， 熔 点 114 ～ 117 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： H NMR(500Hz， CDCl3) ： δ6.76(s， 1H)， 6.15(s， 1H)， 4.19(s， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 13 3.81(s， 3H)， 3.56(s， 3H)， 2.17(s， 3H) ； 核磁共振碳谱 ：C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ152.5(C)， 152.0(C) ， 146.1(C) ， 144.9(C) ， 135.8(C) ， 134.3(C) ， 129.6(C) ， 122.1(C) ， 121.7(C) ， 117.6(C) ， 113.8(CH) ， 111.7(CH) ， 60.4(2×CH 3 ) ， 56.1(CH 3 ) ， 56.0(CH 3 ) ， 40.5(CH 2 ) ， 20.6(CH3)。
     (7)(3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxy phenyl) methanol 的化学合成及结构鉴定
     光 照 下， 向 300mg 偶 氮 异 二 丁 腈 和 35g 化 合 物 2， 3-dibromo-1-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4， 5-dimethoxybenzene 的四氯化碳 (400ml) 溶液中， 加入 12.7g N- 溴代丁二酰亚胺， TLC 检测原料点消失后， 停止光照， 滤去不溶物， 滤液减压浓缩， 残余物用硅胶柱 ( 石油醚∶乙酸乙酯体积比 8 ∶ 1 洗脱 ) 分离， 得到白色固体， 将该白色 固体、 碳酸钾 ( 白色固体 ： 碳酸钾质量比 2 ∶ 1) 加入到 60ml1， 4- 二氧六环和水 ( 体积比 1 ∶ 1) 的混合液中， 90℃回流， TLC 检测， 反应终点后， 向混合液中加入等体积的氯仿和水 ( 各 100ml)， 萃取分液后有机相减压浓缩， 得白色固体 12.5g， 经过波谱分析， 确证该化合物 为 (3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxyphenyl)methanol ；
     该化合物理化性质如下： 白 色 固 体， 熔 点 164 ～ 166 ℃ ； 核磁共振氢谱： 1 H NMR(500Hz ， CDCl 3) ： δ7.09(s ， 1H) ， 6.14(s ， 1H)， 4.52(s ， 2H) ， 4.22(s ， 2H) ， 3.91(s ， 13 3H)， 3.86(s， 3H)， 3.79(s， 3H)， 3.55(s， 3H) ；核 磁 共 振 碳 谱 ：C NMR(125Hz， CDCl3) ： δ152.4(2×C)， 146.1(C)， 145.9(C)， 136.6(C)， 135.8(C)， 128.7(C)， 122.5(C)， 121.7(C)， 117.4(C)， 111.8(CH)， 111.4(CH)， 63.0(CH2)， 60.4(2×CH3)， 56.0(2×CH3)， 39.2(CH2)
     (8)3-bromo 4-[2， 3-dibromo-4， 5-dihydroxyphenyl] methyl-5-(ethoxymethyl)-1， 2-benzenediol( 海普诺 ) 的化学合成及结构鉴定
     0 ℃ 下， 向 0.9g 化 合 物 (3-bromo-2-(2， 3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl)-4， 5-dimethoxyphenyl)methanol 的二氯甲烷 (20ml) 溶液中， 缓慢滴加 16ml1mol/L BBr3 的二 氯甲烷溶液， 滴加完后， 反应室温过夜后， 加入 50ml 冰水淬灭， 用乙酸乙酯萃取 3 次 ( 每次 50ml)， 有机相蒸干， 所得残留物溶于 15ml 95％的乙醇， 加入 1ml 磷酸， 回流 12h 后， 蒸去乙 醇， 残余物用乙酸乙酯 - 水萃取后， 有机相蒸干过硅胶柱， 以石油醚∶乙酸乙酯体积比 1 ∶ 1 洗脱， 得淡黄色固体 0.7g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 3-bromo 4-[2， 3-dibromo-4， 5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1， 2-benzenediol ； 1
     该化合物理化性质如下 ： 淡 黄 色 固 体， 熔 点 196 ～ 198 ℃ ； 核磁共振氢谱 ： H NMR(500Hz， CD3SOCD3) ： δ9.75(s， 1H)， 9.69(s， 1H)， 9.26(s， 1H)， 9.14(s， 1H)， 6.90(s， 1H)， 6.06(s， 1H)， 4.17(s， 2H)， 3.99(s， 2H)， 3.35(q， J ＝ 6.962H)， 1.01(t， J ＝ 6.96， 3H) ；核 13 磁 共 振 碳 谱 ：C NMR(125Hz， CD3SOCD3) ： δ145.0(C)， 144.3(C)， 142.6(2×C)， 130.7(C)，129.1(C)， 127.6(C)， 115.5(CH)， 114.7(C)， 114.5(CH)， 114.0(C)， 113.1(C)， 70.2(CH2)， 65.0(CH2)， 38.4(CH2)， 14.9(CH3)。
     根 据 文 献 方 法 [Dayong Shi， Feng Xu， Juan He.et al.Inhibition of bromophenols against PTP1B and anti-hyperglycemic effect of Rhodomela confervoides extract in diabetic rats.Chinese Science Bulletin.2008 ， 53(16)2476-2479] 进行体外活性测试， 该化合物表现出与天然化合物相同的 PTP1B 抑制活 性， 能够阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化， 增强胰岛素敏感性， 是一种针对病因靶 点 PTP1B 并能有效防止 T2DM 的化合物。12