N443氯苯基哌嗪1基嘧啶2基酰胺或其盐和制法与应用.pdf

本发明公开了一种结构式(I)的N-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺，其中R为当X2为-CH3时，X1取自-H、或-Br中的任意一种；当X2为-H时，X1取自-H、-Br、-Cl中的任意一种；当X3取自-H或中的任意一种；X4取自-H。本发明还提供其在药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。本发明最后还涉及该化合物的制法，以及该化合物和其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物，尤其是制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌药物上的应用。

权利要求书一种N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，结构式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）
式（Ⅰ）中，R=或；
      当X2为‑ CH3时，X1取自‑H、、、、、或‑Br中的任意一种；
      当X2为‑H时，X1取自‑H、‑Br、‑Cl中的任意一种；
      X3取自‑H或中的任意一种；
X4取自‑H；
当R=，X1取自‑H，X2取自‑H时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自‑H，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑氯苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑三氟甲基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自‑Br，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自，X2取自‑CH3时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吗啉‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺；
当R=，X1取自‑Cl，X2取自‑H时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑氯噻唑‑5‑酰胺;
当R=，X1取自‑Br，X2取自‑H时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴噻唑‑5‑酰胺;
当R=，X3取自‑H，X4取自‑H时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢噻唑‑5‑酰胺;
当R=，X3取自，X4取自‑H时，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺。
 根据权利要求1所述N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。
 权利要求1所述N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
步骤1.  2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的制备
以2‑氨基‑4‑氯嘧啶和4‑(3‑氯苯基)哌嗪为原料，在叔胺催化剂和溶剂的存在下，在20～80℃下反应4～24小时，反应结束后过滤，收集有机相，有机相先用NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，以乙酸乙酯重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，于真空干燥箱中干燥，得到2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶，其结构式如式（Ⅱ）所示：

（Ⅱ）
步骤2. N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物的制备
以步骤1所得的2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ）与取代噻唑酸或取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯为原料，在催化剂和溶剂的存在下，在25～85℃下反应8～48小时，反应结束后，先用饱和Na2CO3溶液洗涤后收集有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相至有机相为中性，接着在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，采用硅胶柱层析法分离提纯，即得本发明N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物，其分子结构式如式（Ⅰ）所示。
 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤1中，2‑氨基‑4‑氯嘧啶和4‑(3‑氯苯基)哌嗪的摩尔比为1:0.33～3；所述步骤2中，2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ）与取代噻唑酸或取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的摩尔比为1: 0.33～3。
 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤1中，叔胺催化剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑乙基吗啉、N,N‑二甲基环已胺、N,N‑甲基二环已基胺、N‑甲基吗啉、N,N‑二乙基哌嗪或N,N‑二甲基哌嗪等中的一种或一种以上混合物；所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、吡啶、1,2‑二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N,N‑二甲基甲酰胺的一种或一种以上混合物。
 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，首先控制温度为‑5～5℃，在反应器中加入催化剂和溶剂，然后在搅拌下向反应器中加入含有取代噻唑酸取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌20～50min，然后在氮气保护下，滴加步骤1所得的2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ），并升温至25～85℃反应8～48小时。
 根据权利要求3或6所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，催化剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、4‑N,N‑二甲基吡啶、1‑羟基苯并三氮唑、6‑氯‑1‑羟基苯并三氮唑或1‑羟基‑7‑氮杂环苯并三唑中的一种或一种以上混合物；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1,2‑二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或一种以上混合物。
 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、丁酮、环已烷或正已烷中的一种或一种以上的混合溶剂。
 权利要求1所述N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺或其盐和制法与应用 
技术领域
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体涉及一类有机小分子N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。 
背景技术
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，而且我国每年因癌症而死亡的人数达100万人以上，且呈逐年上升趋势，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。目前对于癌症的治疗主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗等方法，其中化学药物治疗在癌症的治疗中占有举足轻重的地位。 
传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于细胞核DNA、RNA和微观蛋白等物质，大多数没有选择性，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。 
为了克服传统抗癌药物的这些显著不足，具有靶向特征的有机小分子抗癌新药的研究开发非常活跃，这类研究利用有机小分子抗癌新药中分子或结构位点的靶向性，达到显著提高抗癌药物的选择性、降低抗癌药物的毒性的目的。 
杂环化合物是一类具有生物活性的物质，由于其结构的特殊性，许多杂环结构单元如吗啉、哌嗪基、嘧啶环、噻唑和喹唑啉等已成为抗癌新药中不可或缺的结构单元，而且这些结构单元还能使抗癌新药具有靶向性。 
虽然国内、国外在利用杂环结构单元开发抗癌新药方面已有不少文献的报道，但是由于不同化学结构的杂环类化合物在体内不同组织中的分布和生物利 用度不尽相同，目前能够在抗癌药物中应用的有机小分子类靶向抗癌药物的种类有限，而且存在癌细胞的抑制效果不理想等问题。 
尽管目前报道的杂环类化合物在抑制癌细胞的异常增长和提高对癌细胞的选择性等方面显示出许多优点，但仍然有很多不尽人意之处。因此，利用杂环结构的多样性，进一步研究开发更多、效果更好的杂环类抗癌新药具有重大的意义。 
发明内容
本发明的目的在于针对现有的有机小分子类靶向抗癌药物其存在种类有限、癌症治疗效果仍不理想的问题，提供一种具有较好抗癌活性的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个目的是提供上述N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。 
本发明的另一个目的是提供上述N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。 
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的： 
一种N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式（Ⅰ）所示。 

式（Ⅰ）中，R= 
当X2为‑CH3时，X1取自‑H、 或‑Br中的任意一种； 
当X2为‑H时，X1取自‑H、‑Br、‑Cl中的任意一种； 
X3取自‑H或 中的任意一种； 
X4取自‑H。 
本发明还给出14种R的具体结构和相应N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物的名称，具体如下所示： 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自‑H，X2取自‑H，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自‑H，X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自 X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自 X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基) 哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自 X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑氯苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自 X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑三氟甲基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自‑Br，X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自 X2取自‑CH3，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吗啉‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自‑Cl，X2取自‑H，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑氯噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X1取自‑Br，X2取自‑H，该N‑(4‑(4‑(3‑ 氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X3取自‑H，X4取自‑H，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢噻唑‑5‑酰胺； 
上述式（Ⅰ）中，R= X3取自 X4取自‑H，该N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物命名为N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺。 
本发明还提供N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤： 
步骤1.2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的制备 
以2‑氨基‑4‑氯嘧啶和4‑(3‑氯苯基)哌嗪为原料，在叔胺催化剂和溶剂的存在下，在20～80°C下反应4～24小时，反应结束后过滤，收集有机相，有机相先用稀NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，以乙酸乙酯重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，于真空干燥箱中干燥，得到白色粉末即为2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶，2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的结构式如式（Ⅱ）所示。 

上述步骤1中，2‑氨基‑4‑氯嘧啶和4‑(3‑氯苯基)哌嗪的摩尔比为1:0.33～3。 
上述步骤1中，叔胺催化剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑乙基吗啉、N,N‑二甲基环己胺、N,N‑甲基二环己基胺、N‑甲基吗啉、N,N‑二乙基哌嗪或N,N‑二甲基哌嗪等中的一种或一种以上混合物。 
上述步骤1中，溶剂选自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、吡啶、1,2‑二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环己酮或N,N‑二甲基甲酰胺的一种或一种以上混合物。 
上述步骤1的化学反应方程式如下所示。 

步骤2.N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物的制备 
以步骤1所得的2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ）与取代噻唑酸取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯为原料，在催化剂和溶剂的存在下，在25～85°C下反应8～48小时，反应结束后，先用饱和Na2CO3溶液洗涤后收集有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相至有机相为中性，接着在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，采用硅胶柱层析法分离提纯，从而得到本发明N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示。 
上述步骤2中，2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ）与取代噻唑酸取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的摩尔比为1:0.33～3。 
上述步骤2中，首先控制温度为‑5～5℃，在反应器中加入催化剂和溶剂，然后在搅拌下向反应器中加入含有取代噻唑酸取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌20～50min，然后在氮气保护下，滴加 步骤1所得的2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ），并升温至25～85°C反应8～48小时。 
上述步骤2中，催化剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、4‑N,N‑二甲基吡啶、1‑羟基苯并三氮唑、6‑氯‑1‑羟基苯并三氮唑或1‑羟基‑7‑氮杂环苯并三唑等中的一种或一种以上混合物。 
上述步骤2中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1,2‑二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环己酮或N,N‑二甲基甲酰胺等中的一种或一种以上混合物。 
上述步骤2中，硅胶柱层析的流动相为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、丁酮、环己烷或正己烷等中的一种或一种以上的混合溶剂。 
上述步骤2的化学反应方程式如下所示。 

本发明的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其所述药学上可接受的有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、（甲）磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐等。 
本发明的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐经试验分析具有很好的抗肿瘤作用，具体应用的时候可以单独用于制备抗肿瘤药物，或者与可药用载体形成组合物制备抗肿瘤药物，如与可药用载体形成口服用组合物或非胃肠道给药组合物。 
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果： 
本发明制备的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物的显著优点是对肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel‑7402、胃癌细胞株SGC7901和鼻咽癌细胞株CNE2等四种癌细胞的生长都有较显著的抑制作用，因此，本发明制备的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物具有被开发成治疗肺癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌的抗癌新药的潜能。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。 
实施例1 N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺化合物 
本实施例N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺化合物的制备方法包括如下步骤： 
步骤1.2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的制备 
在100ml带有回流冷凝管、温度计的三口瓶中依次加入0.3885g（3mmol）2‑氨基‑4‑氯嘧啶、1.7685g（9mmol）4‑(3‑氯苯基)哌嗪、7.5ml N,N‑二甲基苄胺和50ml无水乙酸乙酯，在搅拌下，于80℃下反应4小时，期间以薄层色谱监测反应程度。反应结束后过滤，有机相先用1M的NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤直至有机相为中性，最后在有机相中加入无水MgSO4干燥过夜，过滤，将滤液浓缩后，以乙酸乙酯重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，真空干燥，得到白色粉末状物质即为2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶，重0.7504g，收率86.4%，2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的结构式如式（Ⅱ）所示，其1HNMR（CDCl3，300MHZ）：δ3.23‑3.27（t,4H）、δ3.74‑3.78（t,4H）、δ4.95（s,2H）、δ5.99‑6.01（d,1H）、δ6.79‑6.89（m,3H）、δ7.16‑7.21（t,1H）、 δ7.86‑7.88（d,1H）；ESI‑MS m/e：290.1（[M+H]+）、291.0（[M+2H]+）、292.0（[M+3H]+）、293.0（[M+4H]+）；元素分析：理论值C 58.03%、H 5.57%、N24.17%，测试值C 57.68%、H 5.59%、N 23.66%。 
步骤2.N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺的制备 
以100ml带有回流冷凝管、温度计的三口瓶为反应容器，在5℃下，加入0.0865g（0.5mmol）1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、0.0675g（0.5mmol）1‑羟基苯并三唑和50ml的1,2‑二氯乙烷，在搅拌下滴加含0.2145g（1.5mmol）4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑羧酸的二氯甲烷溶液反应20min，然后在氮气保护下，滴加0.1448g（0.5mmol）2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ），并升温到85℃反应8小时，期间以薄层色谱监测反应程度。 
反应结束后，先用饱和Na2CO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩后，采用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比8/2的二氯甲烷/乙醇混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得白色粉末，于50℃下真空干燥，即得N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺，重0.1372g，收率为66.2%,其结构式如式（Ⅲ）所示。 

本实施例N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺的 1H‑NMR（CDCl3，300MHz）：δ2.66‑2.73（d,3H）、δ3..27‑3.29（t,4H）、δ3.83‑3.89（s,4H）、δ6.28‑6.30（d,1H）、δ6.85‑6.89（m,3H）、δ7.17‑7.26（d,1H）、δ8.09（s,2H）、δ9.72（s，H）；ESI‑MS m/e：429.0（[M+H]+415.7）、 416.7（[M+2H]+）、417.7（[M+3H]+）、418.7（[M+4H]+）；元素分析：理论值C 55.00%、H 4.58%、N 20.27%、S 7.72%，测试值C 55.64%、H 4.49%、N 19.97%、S 7.48%。 
实施例2 N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺化合物 
本实施例N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺化合物的制备方法包括如下步骤： 
步骤1.2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶的制备 
在100ml带有回流冷凝管、温度计的三口瓶中依次加入1.9425g（15mmol）2‑氨基‑4‑氯嘧啶、0.9804g（5mmol）4‑(3‑氯苯基)哌嗪、4.5ml三亚乙基二胺和50ml的二氯甲烷，在搅拌下，于20℃下反应24小时，期间以薄层色谱监测反应程度。反应结束后过滤，有机相先用1M的NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤直至有机相为中性，最后在有机相中加入无水MgSO4干燥过夜，过滤，将滤液浓缩后，以乙酸乙酯重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，真空干燥，得到白色粉末状物质即为2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ），重1.0610g，收率73.4%。 
步骤2.N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺的制备 
以100ml带有回流冷凝管、温度计的三口瓶为反应容器，在0℃下，加入0.1512g（1.2mmol）二异丙基碳二亚胺、0.2034g（1.2mmol）6‑氯‑1‑羟基苯并三氮唑和50ml的N,N‑二甲基甲酰胺，在搅拌下滴加含0.2265g（1mmol）2‑吡啶‑3‑基‑4,5‑二氢‑1，3‑噻唑‑5‑甲酰氯的二氯甲烷溶液反应50min，然后在氮气保护下，滴加0.8685g（3mmol）2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶（Ⅱ），并升温到25℃反应48小时，期间以薄层色谱监测反应程度。 
反应结束后，先用饱和Na2CO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓缩后，采用硅胶柱层析法进行分离提纯，流动相为体积比9/1的环己烷/甲醇混合溶剂。收集含产物的组分，除去混合溶剂后得白色粉末，于50℃下真空干燥，即得N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4，5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺，重0.3064g，收率63.9%。其结构式如式（Ⅳ）所示： 

本实施例N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺的1H‑NMR（CDCl3，300MHz）：δ3.30‑3.33（t,4H）、δ3.89（s,4H）、δ6.31‑6.33（d,1H）、δ6.83‑6.90（m,3H）、δ7.18‑7.20（t,1H）、δ8.00‑8.03（m,2H）、δ3.82‑3.86（t，2H）、δ7.41‑7.45（m，2H）、δ8.16‑8.18（d，1H）、δ8.28‑8.31（m，1H）；ESI‑MS m/e：502.9（[M+Na]+）、503.9（[M+Na+H]+）、504.9（[M+Na+2H]+）、505.9（[M+Na+3H]+）；元素分析：理论值C 57.56%、H 4.59%、N 20.44%、S 6.68%，测试值C 57.16%、H 4.70%、N 20.26%、S 6.75%。 
实施例3 N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐对癌细胞的抑制作用 
本实施例采用肺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel‑7402、胃癌细胞株SGC7901 和鼻咽癌细胞株CNE2作为实验对象，以2‑胺基‑4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪)嘧啶、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑氯苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(4‑三氟甲基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑(吗啉‑2‑基)‑4‑甲基噻唑‑5‑酰胺N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑氯噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑溴噻唑‑5‑酰胺、N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢噻唑‑5‑酰胺和N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑2‑(吡啶‑3‑基)噻唑‑5‑酰胺为实验药物，对本发明N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物对癌细胞的抑制作用进行实验研究，具体操作如下所示。 
采用MTT显色法，取对数生长期的肺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel‑7402、胃癌细胞株SGC7901、鼻咽癌细胞株CNE2，用0.25%胰蛋白酶消化后，加入完全培养基和胰蛋白酶，并反复吹打制备成单细胞悬液。在计数板上计数后，以每孔5000个细胞接种于96孔板。于37℃、5%CO2培养箱中静置培养使细胞贴壁。24h后吸弃原来的培养基，用150μL PBS洗涤1次，加入100μL新鲜的含10%新生小牛血清的完全培养基，然后加入实验药物，同时以不加药的培养基液孔作为阴性对照，以只加培养液孔作为调零孔（不含癌细胞），分别培养72h后，吸出培养基和药液，用PBS洗涤1次，加入200μL培养基和20μL浓度为5mg·mL‑1的MTT液，继续培养4h，然后吸弃孔板中的液体，加入150μL DMSO 反复吹打，使蓝紫色结晶充分溶解；用酶联免疫检测仪以490nm波长处测定光吸收值（OD值），细胞存活率(%)=（试验组OD值/对照组OD值）×100%，细胞抑制率(%)=(1‑试验组OD值/对照组OD值)×100%。 
采用IC50值对N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物的抗癌活性评价结果如表1所示。通过在不同时间点测定的OD值，得到不同时间点的抑制率变化情况，画出变化曲线，以曲线到达平台期那个时间点作为最佳时间点，由时间曲线得出药物的最佳作用时间为36h。 
表1 N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物作用36小时后的IC50值 


从表1可以看出，本发明的N‑(4‑(4‑(3‑氯苯基)哌嗪‑1‑基)嘧啶‑2‑基)酰胺类化合物对肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel‑7402、胃癌细胞株SGC7901和鼻咽癌细胞株CNE2都显示出较好的抗癌活性。