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1、(10)申请公布号 CN 102887898 A(43)申请公布日 2013.01.23CN102887898A*CN102887898A*(21)申请号 201210370890.6(22)申请日 2012.09.28C07D 471/14(2006.01)(71)申请人四川省宜宾五粮液集团宜宾制药有限责任公司地址 644104 四川省宜宾市宜宾罗龙工业集中区滨江东路1号(72)发明人冉刚 石兆勇 沈莲秀 任智勇丁方 邓全红(54) 发明名称一种分离提纯奈韦拉平的方法(57) 摘要本发明公开了一种分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于，包括的步骤为：将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶。
2、解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平一次结晶物料；将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平二次结晶物料；将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再降温结晶，即得提纯的奈韦拉平产品。该方法工艺简单可控，成本低廉，产品品质高，便于实现工业化生产。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页。
3、 说明书 4 页1/1页21.一种分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于，包括的步骤为：将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平一次结晶物料；将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平二次结晶物料；将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再降温结晶，即得提纯的奈韦拉平产品。2.根据权利要求1所述的分离提纯奈韦拉平的方法，其特征。
4、在于，包括以下步骤：（1）将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为4-12，保温2-12小时，抽滤，制得奈韦拉平一次结晶物料；（2）将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为5-10，保温1-12小时，抽滤，制得奈韦拉平二次结晶物料；（3）将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，升温至。
5、65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为5-10，保温1-12小时，抽滤，烘干，即得提纯的奈韦拉平产品。3.根据权利要求1或2所述的分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于：所 述奈韦拉平粗产品与有机溶剂的重量比为1:10-1:25；奈韦拉平一次结晶物料与有机溶剂的重量比为1:10-1:25；奈韦拉平二次结晶物料与有机溶剂的重量比为1:10-1:25。4.根据权利要求1或2所述的分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积分数为95%的乙醇，所述脱色剂为药用活性碳。5.根据权利要求2所述的。
6、分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于：蒸馏过程中，蒸馏温度为35-65，蒸馏所需压力为-0.05MPa至-0.1MPa。 权 利 要 求 书CN 102887898 A1/4页3一种分离提纯奈韦拉平的方法技术领域0001 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种分离提纯奈韦拉平的方法。背景技术0002 奈韦拉平，又名奈韦那平、萘韦拉平等，英文名称Nevirapine，化学名称为11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并3，2-B：2，3-E1，4二氮杂革-6-酮，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。1996年9月美国FDA批准上市，商品。
7、名为维乐命（Viramune），现已多国上市。0003 化学结构式为：0004 0005 分子式：C15H14N4O，分子量：266.30006 奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)；奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。1998年在美国被批准扩大适应症，可用于治疗12岁以下的儿童；1999年研究证实能有效预防新生儿从母体垂直感染HIV。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，可单用或与其它抗逆转录病毒。
8、药物AZT、DDI及3TC联用治疗成人HIV感染者及AIDS患者。0007 奈韦拉平的结晶是合成过程中的关键技术，目前已知专门用于制备奈韦拉平的结晶方法主要有：0008 方法一：0009 美国专利（US5569760）描述了以奈韦拉平粗品用乙醇溶解后直接降温结晶的方法，但由于该工艺条件得到目标产品纯度和产率均不高（约44%69%），实际生产应用受到很大限制。0010 方法二：0011 文献奈韦拉平及其吡啶并二氮杂卓类似物的合成研究对奈韦拉平的结晶工艺中溶剂的影响做了研究，采用重结晶方法，分别加入甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂验证对奈韦拉平结晶的影响，结晶产品收率仅为36.0%，收率低，不利于工。
9、业生产。0012 方法三：0013 中国专利（CN102127077A）报道奈韦拉平粗品以氯仿和乙酸乙酯作为溶剂进行结晶，10.0g奈韦拉平粗品溶于20ml氯仿，加热溶解后再加入60ml乙酸乙酯加热回流，自然冷却结晶得到奈韦拉平，收率97.8%，HPLC含量99.4%；该方法中使用到二类溶剂氯仿，对于药品的友好性受到影响，不利工业化生产。说 明 书CN 102887898 A2/4页4发明内容0014 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中存在的不足，提供一种成本低廉、工艺简单可控的分离提纯奈韦拉平的方法，该方法解决了奈韦拉平结晶产品纯度和收率不高的问题，便于实现工业化。0015 为了达到上。
10、述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于，包括的步骤为：将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平一次结晶物料；将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平二次结晶物料；将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再降温结晶，即得提纯的奈韦拉平产品。0016 本发明优选的技术方案包括以下步骤：。
11、0017 （1）将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为5-10，保温1-12小时，抽滤，制得奈韦拉平一次结晶物料；0018 （2）将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为5-10，保温1-12小时，抽滤，制得奈韦拉平二次结晶物料；0019 （3）将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色。
12、剂，升温至65-80，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再以1-20/hr速度降温至体系温度为5-10，保温1-12小时，抽滤，烘干，即得提纯的奈韦拉平产品。0020 优选地，所述奈韦拉平粗产品与有机溶剂的重量比为1:10-1:25；奈韦拉平一次结晶物料与有机溶剂的重量比为1:10-1:25；奈韦拉平二次结晶物料与有机溶剂的重量比为1:10-1:25。0021 优选地，所述有机溶剂为体积分数为95%的乙醇，所述脱色剂为药用活性碳。0022 优选地，蒸馏过程中，蒸馏温度为35-65，蒸馏所需压力为-0.05MPa至-0.1MPa。0023。
13、 本发明的一个重要特征在于充分利用结晶原理，保持奈韦拉平处于充分过饱和状态，在结晶温度变化梯度条件下形成稳定晶核，从而得到质量稳定的结晶产品。0024 本发明的另一个重要特征在于采用分步结晶的方法使结晶过程均衡，将混杂在产品中的杂质以稳定的比例分步去除，从而保证结晶过程得到的产品质量及收率稳定。0025 本发明的另一个重要特征在于充分利用了溶剂量对结晶过程的影响，保持稳定的溶剂比例关系，保证结晶工艺操作过程的稳定性。0026 综上所述：本发明提供的分离提纯奈韦拉平的方法通过分布结晶的方法，并且每次结晶过程中加入有机溶剂充分溶解后，再蒸馏出部分有机溶剂，保持奈韦拉平始终处于充分饱和状态，形成稳定。
14、的晶核，从而保证结晶过程得到的产品质量及收率稳定；本发明提说 明 书CN 102887898 A3/4页5供的这种以奈韦拉平粗品为原料、药用乙醇为溶剂，并采用三步结晶法的全新结晶技术工艺简单可控，成本低廉，产品品质高，便于实现工业化生产。具体实施方式0027 下面结合实施例对本发明进行详细的描述，但它们不是对本发明的进一步限制。0028 实施例10029 将142g奈韦拉平粗产品（折干重93.4g，纯度为94%）中加入1868g 95%乙醇和4.7g药用活性炭，升温至65，保持1.5小时，趁热抽滤，并用177g热95%乙醇洗涤滤饼，再在40、真空度为-0.05MPa条件下浓缩出乙醇1400g，。
15、再以15/hr速度缓慢降温至体系温度为5，保温2h，抽滤得118g黄色固体，即得奈韦拉平一次结晶物料；将制得115g奈韦拉平一次结晶物料（折干重85.1g，纯度为98.5%）中加入1291.0g 95%乙醇和2.9g药用活性炭，升温至65进行二次结晶过程，保温1.5小时，趁热抽滤，并用210g热95%乙醇洗涤滤饼，再在40、真空度为-0.05MPa条件下浓缩出乙醇890g，再以15/hr速度缓慢降温至体系温度为5，保温5h，抽滤得104g淡黄色固体，即奈韦拉平二次结晶物料；将制得的100g奈韦拉平二次结晶物料（折干重81.3g，纯度为99.4%）中加入813g的95%乙醇和1.9g药用活性炭，。
16、升温至65进行第三次结晶过程，保温1.5小时，趁热抽滤，并用190.0g热95%乙醇洗涤滤饼，再在40、真空度为-0.08MPa条件下浓缩出乙醇410g，再以10/hr速度缓慢降温至体系温度为5，保温5h，抽滤，所得固体烘干后检测，再进行粉碎和包装，最后得到纯度99.81%的奈韦拉平产品71.5克，收率为76.2%。0030 实施例20031 将210g奈韦拉平粗产品（折干重140g）中加入3100g 95%乙醇和7.0g药用活性炭，升温至71，保持2小时，趁热抽滤，并用286g热95%乙醇洗涤滤饼，再在50、真空度为-0.06MPa条件下浓缩出乙醇2536g，再以10/hr速度缓慢降温至体系。
17、温度为8，保温12h，抽滤得183g黄色固体，即得奈韦拉平一次结晶物料；将制得180g奈韦拉平一次结晶物料（折干重123g）中加入2210g95%乙醇和4.2g药用活性炭，升温至75溶解后进行二次结晶过程，保温2小时，趁热抽滤，并用250g热95%乙醇洗涤滤饼，再在50、真空度为-0.05MPa条件下浓缩出乙醇1405g，再以10/hr速度缓慢降温至体系温度为10，保温12h，抽滤得158g淡黄色固体，即奈韦拉平二次结晶物料；将制得的155g奈韦拉平二次结晶物料（折干重114.5g）中加入1550g 95%乙醇和2.6g药用活性炭，升温至75进行第三次结晶过程，保温2小时，趁热抽滤，并用280。
18、g热95%乙醇洗涤滤饼，再在50、真空度为-0.08MPa条件下浓缩出乙醇750g，再以10/hr速度缓慢降温至体系温度为7，保温12h，抽滤，所得固体烘干后检测，再进行粉碎和包装，最后得到99.86%的奈韦拉平产品107.8克，收率为77.0%。0032 实施例30033 将350g奈韦拉平粗产品（折干重238g）中加入5950g 5%乙醇和10g药用活性炭，升温至80，保持3小时，趁热抽滤，并用450g热95%乙醇洗涤滤饼，再在65、真空度为-0.06MPa条件下浓缩出乙醇4750g，再以18/hr速度缓慢降温至体系温度为12，保温7h，抽滤得285g黄色固体，即得奈韦拉平一次结晶物料；将。
19、制得280g奈韦拉平一次结晶物料（折干重208g）中加入4160g95%乙醇和7.1g药用活性炭，升温至80进行二次结晶过说 明 书CN 102887898 A4/4页6程，保温3小时，趁热抽滤，并用600g热95%乙醇洗涤滤饼，再在65、真空度为-0.08MPa条件下浓缩出乙醇3160g，再以5/hr速度缓慢降温至体系温度为8，保温1h，抽滤得240g淡黄色固体，即奈韦拉平二次结晶物料；将制得的238g奈韦拉平二次结晶物料（折干重191.1g）中加入2860g 95%乙醇和4.3g药用活性炭，升温至80进行第三次结晶过程，保温3小时，趁热抽滤，并用380g热95%乙醇洗涤滤饼，再在65、真空度为-0.08MPa条件下浓缩出乙醇1340g，再以5/hr速度缓慢降温至体系温度为10，保温1h，抽滤，所得固体烘干后检测，再进行粉碎和包装，最后得到99.88%的奈韦拉平产品169.1克，收率为71.05%。0034 虽然结合具体实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但并非是对本专利保护范围的限定。在权利要求书所限定的范围内，本领域的技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改或调整仍受本专利的保护。说 明 书CN 102887898 A。