制备泊沙康唑中间体.pdf

本发明涉及一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法，其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，结晶的式(IX)化合物本身及其在制备抗真菌剂中的用途。

权利要求书一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F， 
所述方法包括如下步骤： 
(1.1)使式(I)化合物： 

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl， 
在溶剂中与包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的亲核化合物反应，其中Ra、Rb和Rc相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基， 
以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)用促进消除反应的试剂处理得到的反应混合物以获得含式(II)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂： 

根据权利要求1的方法，其中包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的亲核化合物为格氏试剂，优选格氏化合物RaRbRcSi‑CH2MgX，其中X选自Cl、 Br和I，更优选格氏化合物RaRbRcSi‑CH2MgCl。 
根据权利要求1或2的方法，其中Ra、Rb和Rc独立地选自具有1‑6个碳原子，优选1‑4个碳原子，更优选1或2个碳原子的烷基残基，其中Ra、Rb和Rc尤其为甲基。 
根据权利要求1‑3中任一项的方法，其中在(1.1)中使用的溶剂为醚，优选甲基叔丁基醚(MTBE)。 
根据权利要求1‑4中任一项的方法，其中(1.1)中反应在‑50°C至+20°C，优选‑30°C至+10°C，更优选‑15°C至+5°C的温度下进行。 
根据权利要求1‑5中任一项的方法，其中(1.2)中处理在‑20°C至+70°C的温度下进行。 
根据权利要求1‑6中任一项的方法，其中(1.2)中使用的试剂为酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中若使用硫酸，则(1.2)中处理优选在40‑50°C的温度下进行。 
根据权利要求1‑7中任一项的方法，其进一步包括如下步骤： 
(2)使式(II)化合物与丙二酸酯R1OOC‑CH2‑COOR2反应以获得式(III)化合物： 

其中R1和R2独立地为任选合适取代的具有1‑5个碳原子的烷基； 
(3)还原式(III)化合物以获得式(IV)化合物： 

(4)用异丁酸酐酰化式(IV)化合物以获得式(V)化合物： 

(5)使式(V)化合物与选自Cl2、Br2和I2的卤素Hal2，优选I2在碱存在下在溶剂中反应以获得式(X)化合物： 

其中优选80‑95%，更优选85‑95%的化合物(X)分子以式(VI)顺式异构体存在： 

并且优选20‑5%，更优选15‑5%的化合物(X)分子以式(XI)反式异构体存在： 

(6.1)在溶剂，优选DMSO中加热式(X)化合物与1,2,4‑三唑碱金属盐，优 选钠盐，优选在DMPU(1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2(1H)‑嘧啶酮)不存在下，并且用碱处理得到的反应混合物以获得式(IX)化合物： 

(6.2)通过在合适溶剂中萃取从由(6.1)获得的反应混合物中分离式(IX)化合物。 
根据权利要求8的方法，其中在式(IX)化合物中，80‑95%，优选85‑95%的分子以式(VII)顺式异构体存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的分子以式(VIII)反式异构体存在： 

根据权利要求8或9的方法，其中在(2)中，R1和R2均为乙基。 
根据权利要求8‑10中任一项的方法，其中在(2)之后且在(3)之前，式(III)化合物通过在合适溶剂，优选环己烷中萃取而分离。 
根据权利要求8‑11中任一项的方法，其中在(3)中，LiBH4用作还原剂，其相对于化合物(III)优选以至多2摩尔当量的量使用。 
根据权利要求8‑12中任一项的方法，其中(3)中还原在合适溶剂中进行，所述溶剂优选包含水，优选选自水、醇及水和至少一种醇的混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、异丙醇以及水和异丙醇的混合物，最优选溶剂为水和异丙醇的混合物，其中溶剂优选包含1‑20体积%，更优选5‑15体积%的水。 
根据权利要求8‑13中任一项的方法，其中在(4)中，酰化在合适酶，优选Novo SP 435酶存在下在合适溶剂，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯中进行。 
根据权利要求8‑14中任一项的方法，其中在(4)之后且在(5)之前，使式(V)化合物至少部分结晶。 
根据权利要求8‑15中任一项的方法，其中在(6.2)中，溶剂为极性的水不溶混性溶剂，优选酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。 
根据权利要求8‑16中任一项的方法，其进一步包括如下步骤： 
(7)在(6.2)之后，至少部分结晶式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物。 
根据权利要求17的方法，其中式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物任选通过加入合适反溶剂而从溶剂中结晶，其中溶剂优选为在(6.2)中使用的溶剂或溶剂混合物，并且其中反溶剂优选为饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷或其两种或更多种的混合物。 
根据权利要求17或18的方法，其中获得至少部分结晶的式(IX)手性化合物： 

其中80‑95%，优选85‑95%的所述结晶化合物分子以式(VII)顺式异构体存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物分子以式(VIII)反式异构体存在： 

根据权利要求8‑16或17‑19中任一项的方法，其进一步包括如下步骤： 
(8)通过用无机或有机布朗斯台德酸在合适溶剂中处理而使式(IX)化合物转化为相应的盐，并且优选至少部分结晶相应的盐。 
结晶的式(IX)手性化合物或其盐： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，其中80‑95%，优选85‑95%的所述结晶化合物分子或其盐以式(VII)顺式异构体或其盐存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物分子或其盐以式(VIII)反式异构体或其盐存在： 

根据权利要求21的结晶手性化合物，其中Y1和Y2为F，其具有至少包含如下反射的X‑射线衍射图： 
衍射角°2θ[Cu K(α1)] 相对强度(%) 7,05 19 8,03 51 9,25 20 11,92 24 13,79 36 15,88 25 16,65 100 20,15 42 21,37 45 22,043724,049627,8020
 
其中100%指X‑射线衍射图中最大峰的强度。 
根据权利要求21的结晶手性化合物的HCl盐，其中Y1和Y2为F，其中85‑95%的所述盐分子以式(VII)顺式异构体的盐存在，并且15‑5%的所述盐分子以式(VIII)反式异构体的盐存在，其具有至少包含如下反射的X‑射线衍射图： 
衍射角°2θ[Cu K(α1)] 相对强度(%) 11,08 26 16,26 30 17,15 22 17,69 51 19,19 17 20,29 15 21,00 49 21,44 42 22,56 100 24,29 43 24,66 32 27,14 34 27,56 57
其中100%指X‑射线衍射图中最大峰的强度。 
优选至少部分结晶的手性化合物或其盐，其可通过或通过根据权利要求8‑20中任一项，优选权利要求20的方法获得，因为权利要求20从属于权利要求8‑16中任一项。 
根据权利要求21或22的式(IX)化合物或其盐，或根据权利要求23的盐，或根据权利要求24的化合物或其盐在制备抗真菌剂，优选下式中的用途： 

说明书制备泊沙康唑中间体 
本发明涉及手性化合物的制备，尤其是作为中间体可用于制备抗真菌剂，优选泊沙康唑的手性化合物的制备。 
背景技术
泊沙康唑(CAS登记号171228‑49‑2；CAS名称：2,5‑脱水‑1,3,4‑三去氧‑2‑C‑(2,4‑二氟苯基)‑4‑[[4‑[4‑[1‑[(1S,2S)‑1‑乙基‑2‑羟基丙基]‑1,5‑二氢‑5‑氧代‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基]苯基]‑1‑哌嗪基]苯氧基]甲基]‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑D‑苏‑戊糖醇)为由以下结构表示的三唑抗真菌药： 

泊沙康唑用于在免疫低下患者和/或患有其他抗真菌剂如两性霉素B(amphothericin B)、氟康唑或伊曲康唑难医治的疾病的患者和/或对这些抗真菌剂不耐受的患者中例如预防和/或治疗由念珠菌属(Candida)、毛霉菌属(Mucor)、曲霉菌属(Aspergillus)、镰刀菌属(Fusarium)或球孢菌属(Coccidioides)引起的侵入型真菌感染。 
制备泊沙康唑的重要中间体之一为式(IX)化合物： 

其中残基Y1和Y2均为F。因此，对制备此中间体的有利方法通常存在持续需求。 
根据已知的现有技术方法，制备根据式(IX)的手性化合物的常用原料为根据下式(II)的取代烯属化合物： 

其中L为合适离去基团如Cl、Br以及磺酸酯。 
然而，所述现有技术方法仅提供比较复杂的制备这些下文简写为Ar‑C(=CH2)‑CH2‑L的式(II)化合物，尤其是其中Y1和Y2均为F的化合物的方法。 
WO 94/25452公开了一种通过使相应的烯丙醇Ar‑C(=CH2)‑CH2‑OH与溴化试剂或磺酰化试剂反应获得Ar‑C(=CH2)‑CH2‑L的方法。而为了获得烯丙醇，文献中教导了几个程序。 
WO 94/25452所描述的一个程序从Ar‑C(=O)‑CH2‑L出发在三步方法中获得烯丙醇。第一步中，使Ar‑C(=O)‑CH2‑Cl与KOAc(乙酸钾)反应以获得Ar‑C(=O)‑CH2‑OAc，然后使其与CH3Ph3PBr(甲基三苯基溴化)以及NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)在THF(四氢呋喃)存在下反应得到Ar‑C(=CH2)‑CH2‑OAc。第三步中，Ar‑C(=CH2)‑CH2‑OAc进一步与KOH(氢氧化钾)反应最终获得Ar‑C(=CH2)‑CH2‑OH。除了该程序使用3个连续步骤，每步都须在单独反应容器中进行的事实之外，应注意尤其是对于第二步而言，反应产物不易与副产物氧化三苯膦分离。 
描述于P.Blundell等，Synlett 1994，第263‑265页的另一程序从Ar‑Br出发，其在第一步转化为格氏试剂，该格氏试剂又与(Cl‑CH2)2C=O(1,2‑二氯丙酮)反应而获得Ar‑C(OH)(CH2Cl)2，其在第二步用碳酸钾处理以获得环氧化物。此环氧化物随后又在第三步转化为Ar‑C(=CH2)‑CH2‑OH。除了生产烯丙醇的该程序包括3个步骤，每步都须在单独反应容器中进行的事实之外，已知来自Ar‑Br的格氏试剂如2,4‑二氟溴苯为潜在有害化合物。 
WO 95/16658A1提出了另一制备Ar‑C(=CH2)‑CH2‑L的程序，其从Ar‑C(=O)‑CH3出发。在伴有连续消除的格氏反应中，获得烯属化合物Ar‑C(＝CH2)‑CH3，然后使其自由基卤化以获得Ar‑C(=CH2)‑CH2‑L(其中 L=Cl、Br)。与上述两个程序相比，由于格氏反应和随后的消除在单独容器中进行的事实，此程序提供了一种尽管包括3个步骤但可仅在2个反应容器中进行的方法。然而，需看到此程序的主要缺点为自由基卤化得到不希望的烯丙基卤化物和乙烯基卤化物混合物的事实。 
因此，本发明的目的为提供一种制备式(IX)手性化合物的改进方法，其中通过优于所述现有技术方法的新型方法制备原料‑式(II)化合物。 
已发现所述原料可通过在仅一个单独反应容器中进行的方法以良好产率制备，其中该方法仅包括2个反应步骤。称为Peterson烯化的烯化概念可惊人地应用于制备上述烯丙基氯。根据首次描述于“D.J.Peterson，Carbonyl olefination reaction using silyl‑substituted organometalliccompounds；J.Org.Chem.(1968)33(2)，第780–784页”中的此烯化作用，α‑甲硅烷基碳负离子与酮或醛反应而生成β‑羟基硅烷，其可消除以生成烯烃。使用Peterson烯化的绝大部分已知实例在乙醚中进行，其由于安全方面而不能用于工业级方法。偶尔将四氢呋喃描述作为替代溶剂。 
如上所述，式(IX)化合物及其盐为制备抗真菌剂的重要中间体。由于若干原因，此类中间体以结晶化合物存在是有利的。然而，由文献已知的方法，式(IX)化合物及其盐，尤其是其中Y1和Y2均为F的式(IX)化合物未以至少部分结晶化合物获得。 
因此，本发明另一目的为提供一种其中式(IX)化合物及其盐，尤其是其中Y1和Y2均为F的式(IX)化合物以至少部分结晶化合物获得的方法。 
然而，本发明又一目的为提供以至少部分结晶化合物获得的式(IX)化合物及其盐，尤其是其中Y1和Y2均为F的式(IX)化合物。 
发明概述 
因此，本发明涉及一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F， 
所述方法包括如下步骤： 
(1.1)使式(I)化合物： 

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl， 
在溶剂中与包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的亲核化合物反应，其中Ra、Rb和Rc相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基， 
以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)用促进消除反应的试剂处理得到的反应混合物以获得含式(II)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂： 

根据特别优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其中获得式(IX)化合物或其盐： 

其含有式(VII)顺式异构体或其盐： 

作为与其式(VIII)反式异构体或其盐的混合物： 

其中优选80‑95%，更优选85‑95%的式(IX)化合物或其盐的分子以式(VII)顺式异构体或其盐存在，并且优选20‑5%，更优选15‑5%的式(IX)化合物或其盐的分子以式(VIII)反式异构体或其盐存在。 
本发明进一步涉及一种如下的方法：其中化合物(IX)以及由此化合物(VII)任选通过加入合适反溶剂而从溶剂中结晶，其中溶剂优选为极性的水不溶混性溶剂，优选酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃，并且其中反溶剂优选为饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷，或其两种或更多种的混合物。 
本发明还进一步涉及结晶的式(IX)手性化合物或其盐： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，其中80‑95%，优选85‑95%的所 述结晶化合物或其盐的分子以式(VII)顺式异构体或其盐存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物或其盐的分子以式(VIII)反式异构体或其盐存在： 

本发明又进一步涉及式(IX)化合物或其盐，尤其优选至少部分结晶的式(IX)化合物或其盐，优选结晶的式(IX)化合物或其盐在制备抗真菌剂，优选泊沙康唑中的用途： 

附图列表 
图1显示出根据实施例1获得的式(IXa)化合物的X‑射线粉末衍射图(XRD)。顺式:反式比，即式(VIIa)化合物:式(VIIIa)化合物的比例为9:1。图2显示出根据实施例2(a)获得的式(IXa)化合物的HCl盐的XRD。顺式:反式比，即式(VIIa)化合物的HCl盐:式(VIIIa)化合物的HCl盐的比例为9:1。 
图3显示出根据实施例2(b)获得的式(IXa)化合物的富马酸盐的XRD。顺式:反式比在实施例2(b)所示表中标明。 
图4显示出根据实施例2(b)获得的式(IXa)化合物的草酸盐的XRD。顺式:反式比在实施例2(b)所示表中标明。 
图5显示出根据实施例2(b)获得的式(IXa)化合物的酒石酸盐的XRD。顺式:反式比在实施例2(b)所示表中标明。 
在图1‑5中，以计数/秒(直线标度)测量的强度在y‑轴上呈现，而以2θ值(度)表示的位置在x‑轴上呈现。 
发明详述 
根据本发明，式(II)化合物，尤其是含式(II)化合物的反应混合物通过包括如下步骤的方法获得： 
(1.1)使式(I)化合物： 

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl， 
在溶剂中与包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的亲核化合物反应，其中Ra、 
Rb和Rc相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基， 
以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)用促进消除反应的试剂处理得到的反应混合物以获得含式(II)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂： 

步骤(1.1)和(1.2) 
本发明方法步骤(1.1)中，式(I)化合物包含残基Y1和Y2。根据本发明，Y1和Y2独立地为F或Cl。因此，Y1可为F或Cl，并且与Y1化学性质不相关，Y2可为F或Cl。优选Y1和Y2均为F或Cl。更优选Y1和Y2均为F。 
就本发明步骤(1.1)而言所使用的术语“离去基团L”指任意化学结构部分L，其在合适的反应条件下在键异裂中与具有电子对的化合物(I)分离。为此，本发明所用化合物(I)可包含任意合适离去的基团L。离去基团L优选分离之后为中性或阴离子性结构部分，更优选阴离子性结构部分。甚至更优选L为卤素，例如Cl、Br、I。根据本发明甚至更优选的实施方案，L为Cl。 
在步骤(1.1)中与化合物(I)反应的亲核化合物包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2。关于此残基的化学性质无特殊限制，只要获得下式β‑羟基硅烷中间体： 

本发明上下文中使用的术语“中间体”通常指包含于步骤(1.1)获得的反应混合物中且由步骤(1.1)反应物生成并在(1.2)中进一步反应的β‑羟基硅烷。本发明上下文中使用的术语“中间体”不排除可从(1.1)获得的反应混合物中分离出的β‑羟基硅烷。 
(1.1)中使用的亲核化合物可为包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的任意合适化合物，其在与化合物(I)反应时直接或间接地导致上述β‑羟基硅烷中间体的生成。包含于亲核化合物中的Ra、Rb和Rc相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基。本发明上下文中使用的术语“任选合适取代的芳基残基”指具有例如至多6个或至多12个碳原子的芳基残基。如果该芳基残基为取代的芳基残基，则碳原子数指相应的未取代芳基残基的碳原子数。本发明上下文中使用的术语“任选合适取代的烷基残基”指具有例如1‑20个，优选1‑10个碳原子的烷基残基。如果该烷基残基为取代的烷基残基，则碳原子数指相应的未取代烷基残基的碳原子数。 
根据本发明优选的实施方案，包含于亲核化合物中的Ra、Rb和Rc相同或不同且选自烷基残基，更优选具有1‑6个碳原子的非取代烷基残基，优选具有1‑4个碳原子的非取代烷基残基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，更优选具有1或2个碳原子的非取代烷基残基‑甲基或乙基，其中Ra、Rb和Rc尤其为甲基。 
(1.1)中使用的亲核化合物优选为格氏试剂。本发明上下文中使用的术语“格氏试剂”指任意合适的包含亲核残基RaRbRcSi‑CH2的亲核有机金属试剂。优选亲核化合物为格氏化合物RaRbRcSi‑CH2MgX，其中X为合适的阴离子性物，其优选选自Cl、Br和I。更优选格氏化合物为化合物RaRbRcSi‑CH2MgCl。 
作为(1.1)中使用的溶剂，任意溶剂或溶剂混合物都是可能的，优选格氏反应可在其中进行的溶剂或溶剂混合物。可能的溶剂例如为醚化合物如通常已知的乙醚和/或四氢呋喃(THF)。然而，在本发明上下文中已惊人地发现背景技术中就Peterson烯化而言讨论的溶剂，即乙醚和THF，可被甲基叔丁基醚(MTBE)代替。相比于化合物如乙醚和THF，此溶剂提供的主要优点为不生成过氧化物。因此，MTBE的使用特别适合于安全方面极端重要的工业级方法。因此，根据特别优选的实施方案，步骤(1.1)中使用的溶剂为MTBE。 
因此，根据优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其中在(1.1)中式(I)化合物为化合物(Ia)： 

其与亲核化合物(H3C)3Si‑CH2MgCl在MTBE作为溶剂中反应获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

关于(1.1)中反应进行的温度不存在特殊限制，只要获得的反应混合物允许(1.2)中反应。(1.1)中反应优选在‑50°C至+20°C，更优选‑40°C至+15°C，更优选‑30°C至+10°C，更优选‑20°C至+10°C，更优选‑15°C至+5°C的温度如‑15°C至‑10°C或‑10°C至‑5°C或‑5°C至0°C或0°C至+5°C的温度下进行。 
关于Peterson烯化的一般概念，文献教导了两步方法，其中在进行格氏反应之后进行溶剂变换。可参照Tetrahedron Letters 32(1991)，第7545‑7548页。已惊人地发现本发明步骤(1.1)之后无需溶剂变换，并且由(1.1)获得的中间体可用促进消除反应的合适试剂以显著简化的方法处理。 
因此，根据本发明，来自(1.1)的反应混合物在(1.2)中用促进消除反应的试剂处理以获得含式(II)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂： 

由于根据文献，Peterson烯化的第二步包括使用BF3*Et2O(三氟化硼醚合物)，本发明的另一主要优点为完全避免在该反应阶段中使用潜在有害化学品如BF3醚合物的事实。如上所讨论，如果在(1.1)中MTBE用作溶剂，则特别优选(1.1)之后在不变换溶剂下实施本发明方法。 
关于(1.2)中反应进行的温度不存在特殊限制，只要获得含式(II)化合物的反应混合物。(1.2)中处理优选在‑20°C至+70°C的温度下进行。优选的温度范围例如为‑20°C至‑10°C或‑10°C至0°C或0°C至+10°C或+10°C至+20°C或+20°C至+30°C或+30°C至+40°C或+40°C至+50°C或+50°C至+60°C或+60°C至+70°C。 
关于(1.2)中使用的促进消除反应的试剂不存在特殊限制，只要获得式(II)化合物，优选(1.1)之后无需溶剂变换。试剂优选为酸或两种或更多种酸的混合物。试剂更优选为无机酸或两种或更多种无机酸的混合物。特别优选使用硫酸。优选地，若硫酸用作试剂，则(1.2)在+40°C至+50°C的温度下进行。 
因此，根据优选实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其中在 (1.2)中来自(1.1)的反应混合物在不变换溶剂下用促进消除反应的硫酸处理而获得含化合物(IIa)作为式(II)化合物的反应混合物： 

因此，根据还更优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其包括如下步骤： 
(1.1)使式(Ia)化合物： 

与(H3C)3Si‑CH2MgCl在MTBE作为溶剂中反应以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)在不变换溶剂MTBE下，用促进消除反应的硫酸处理得到的反应混合物而获得含式(IIa)化合物的反应混合物： 

根据还更优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其包括如下步骤： 
(1.1)使式(Ia)化合物： 

与(H3C)3Si‑CH2MgCl在MTBE作为溶剂中在‑15°C至+5°C的温度下反应以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)在不变换溶剂MTBE下，在+40°C至+50°C的温度下用促进消除反应的硫酸处理得到的反应混合物而获得含式(IIa)化合物的反应混合物： 

由如上所述(1.2)中获得的反应混合物中所含化合物制备式(IX)化合物。关于从式(II)化合物到式(IX)化合物的各反应步骤的特定顺序不存在特殊限制。根据优选的反应步骤顺序，如上定义的本发明方法进一步包括如下步骤： 
(2)使式(II)化合物与丙二酸酯R1OOC‑CH2‑COOR2反应以获得式(III)化合物： 

其中R1和R2独立地为任选合适取代的具有1‑5个碳原子的烷基； 
(3)还原式(III)化合物以获得式(IV)化合物： 

(4)用异丁酸酐酰化式(IV)化合物以获得式(V)化合物： 

(5)使式(V)化合物与选自Cl2、Br2和I2的卤素Hal2，优选I2在碱存在下在溶剂中反应以获得式(X)化合物： 

(6.1)在溶剂，优选DMSO(二甲亚砜)中加热式(X)化合物与1,2,4‑三唑碱金属盐，优选钠盐，优选在DMPU(1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2(1H)‑嘧啶酮)不存在下，并且用碱处理得到的反应混合物以获得式(IX)化合物： 

(6.2)通过在合适溶剂中萃取从由(6.1)获得的反应混合物中分离式(IX)化合物。 
步骤(2) 
根据本发明步骤(2)，优选使式(II)化合物与丙二酸酯R1OOC‑CH2‑COOR2反应，其中R1和R2独立地为任选合适取代的具有1‑5个碳原子的烷基。碳原子数指未取代烷基残基的碳原子数。优选的烷基R1和R2具有1‑4个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基和叔丁基。甚至更优选烷基R1和R2具有1或2个碳原子，如甲基或乙基，特别优选乙基。甚至更优选烷基R1和R2为未取代的烷基。 
步骤(2)中，进一步优选使丙二酸酯R1OOC‑CH2‑COOR2与化合物(II)在合适强碱，优选碱金属强碱存在下反应，所述强碱允许来自丙二酸酯R1OOC‑CH2‑COOR2的相应阴离子–CH(COOR1)(COOR2)反应。优选钠作为碱金属。合适的碱例如为NaH或NaOH，优选NaOH。NaOH可以每种合适形式使用。根据优选的实施方案，NaOH以固体如片状NaOH形式使用。步骤(2)在其中进行的溶剂可根据例如上述强碱特定的化学性质选择。可能的溶剂例如为THF、DMSO等。根据本发明，优选DMSO。步骤(2)中反应进行的温度可依据溶剂和碱选择。优选的温度为0‑35°C，更优选25‑30°C。 
优选合适地从(2)中获得的反应混合物中分离(2)中反应产物‑式(III)化合物： 

根据优选的实施方案，该分离包括其中化合物(III)通过在合适溶剂中萃取而分离的步骤。在合适的溶剂中，根据本发明优选环己烷。 
由萃取获得的有机层可在一个或多个步骤中洗涤。作为洗涤试剂，待提及水以及碱性水溶液，例如碱金属碱如碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠的水溶液。 
步骤(3) 
根据本发明另一优选的实施方案，合适地还原由步骤(2)获得的式(III)化合物以获得式(IV)化合物： 

步骤(3)中还原可根据涉及任意合适还原剂的任意合适方法进行。根据本发明，优选使用氢化物还原剂。此类氢化物还原剂例如为硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化锂铝(LiAlH4)、氢化二异丁基铝(DIBAL)或三乙基硼氢化锂(LiEt3BH)。根据本发明优选的实施方案，在步骤(3)中使用LiBH4作为还原剂。 
根据现有技术，相对于式(III)化合物，须使用至少3摩尔当量的LiBH4。可参照WO 94/25452，第31页，"Preparation 5"部分。然而与现有技术的教导相反，相对于丙二酸酯化合物(III)，还原剂LiBH4可惊人地以低得多的过量使用。相对于式(III)化合物，本发明的改进方法使用至多2摩尔当量的LiBH4，其意味着相比于现有技术而言节省至少33%的还原剂。因此，尤其对于工业级方法，本发明提供经济和生态上的优势。因此，本发明涉及一种如上定义的方法，其中使用LiBH4作为还原剂，相对于化合物(III)，其优选以至多2摩尔当量的量使用。 
关于步骤(3)反应在其中进行的溶剂不存在特殊限制，只要获得式(IV)化合物。优选的溶剂选自水、醇及水和至少一种醇的混合物。优选的醇为甲醇、乙醇和异丙醇。因此，溶剂优选选自水、甲醇、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选水、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选水、异丙醇以及水和异丙醇的混合物。 
已惊人地发现，尤其对于步骤(3)中使用的最优选还原剂‑LiBH4，水和异丙醇的混合物为最有利溶剂。与水已知为分解氢化物还原剂的事实相反，发现本发明方法步骤(3)中水的存在有利。不欲受任何理论束缚，认为这可能是因为如下的事实：一定量水改善LiBH4试剂和/或其前体NaBH4和LiCl的溶解性，由此增加反应速率，并由此又过度补偿还原剂的分解。因此，根据其他实施方案，步骤(3)中使用的溶剂包含水，其中溶剂优选包含1‑20体积%，更优选5‑15体积%的水。 
步骤(3)中反应进行的温度可依据溶剂和还原剂选择。优选的温度为0‑40°C，更优选20‑35°C，更优选25‑30°C。 
优选合适地从(3)中获得的反应混合物中分离(3)中还原产物‑式(IV)化合物。根据优选的实施方案，该分离包括其中化合物(IV)通过在合适溶剂 中萃取而分离的步骤。在合适的溶剂中，根据本发明优选甲苯。 
步骤(4) 
根据本发明步骤(4)，优选用异丁酸酐酰化式(IV)化合物以获得式(V)化合物： 

(4)中酰化更优选在合适酶，优选Novo SP 435酶存在下在合适溶剂，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯中例如类似于WO 97/22710所述的方法进行。选择甲苯作为溶剂还由于无需额外溶剂而有益于萃取后处理。在乙腈作为溶剂的情况下，萃取后处理需要使用额外不溶混的溶剂。 
步骤(4)中酰化进行的温度可依据溶剂、酰化试剂以及酶选择。优选的温度为‑20°C至‑5°C，更优选‑15°C至‑10°C，更优选25‑30°C。 
获得的反应混合物优选进一步用合适碱如碳酸氢钠处理。 
根据本发明特别优选的实施方案，式(V)化合物合适地从反应混合物中结晶。因此，本发明还涉及一种如上定义的方法，其中在(4)之后且在(5)之前，使式(V)化合物至少部分结晶。结晶可根据任意可能的方法进行。根据优选的实施方案，式(V)化合物从正庚烷中结晶。 
步骤(5) 
根据本发明步骤(5)，优选使式(V)化合物与选自Cl2、Br2和I2的卤素Hal2，优选I2在碱存在下在溶剂中反应以获得式(VI)化合物： 

通常可在碱如吡啶存在下且在合适溶剂如乙腈、THF、EtOAc(乙酸乙酯)或CH2Cl2(二氯甲烷，DCM)中在‑20°C至+30°C的温度下进行步骤(5)中反应。可参照WO 94/25452A1，第16和35页。然而，在本发明上下文中，已发现反应合适地在乙酸乙酯作为溶剂中进行，其中碳酸氢钠用作碱。因此，本发明提供一种允许替代非无害性碱吡啶的方法。已进一步发现反应进行的温度优选低于0°C，更优选不高于‑5°C，甚至更优选不高于‑10°C。 
反应之后，任选合适猝灭之后，有机层可任选洗涤至少一次。猝灭可使用10%(w/v)亚硫酸钠水溶液进行。 
根据特别优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其中在步骤(5)中与式(XI)化合物‑相应反式异构体一起获得式(VI)化合物‑顺式异构体： 

式(VI)和(XI)化合物的该混合物指如下的式(X)化合物： 

根据本发明，在所述化合物(X)中，优选80‑95%，更优选85‑95%的分子以式(VI)顺式异构体存在，并且优选20‑5%，更优选15‑5%的化合物(X)分子以式(XI)反式异构体存在。 
因此，本发明还涉及如上定义的方法，其进一步包括如下步骤： 
(5)使式(V)化合物与选自Cl2、Br2和I2的卤素Hal2，优选I2在碱存在下在溶剂中反应以获得式(X)化合物： 

其中优选80‑95%，更优选85‑95%的化合物(X)分子以式(VI)顺式异构体存在，并且优选20‑5%，更优选15‑5%的化合物(X)分子以式(XI)反式异构体存在。 
式(X)化合物适于制备此处描述的式(IX)化合物。 
步骤(6.1) 
根据本发明步骤(6.1)，在合适溶剂中优选合适地加热式(X)化合物，即尤其是式(VI)化合物和式(XI)化合物与合适的1,2,4‑三唑盐。优选的1,2,4‑三唑盐为碱金属盐，特别优选钠盐。优选的溶剂为极性的非质子性溶剂如DMF(N，N‑二甲基甲酰胺)和DMSO，优选DMSO。 
在步骤(6.1)中将反应混合物加热到优选+70°C至+100°C，优选+80°C至+95°C，更优选+85°C至+90°C的温度。 
关于该类与三唑盐的反应，WO 94/25452教导了此加热须在1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2(1H)‑嘧啶酮(DMPU)存在下进行。可参照WO 94/25452第17页步骤(1)和第39页步骤(b)。与WO 94/25452中教导相反，已惊人地发现在步骤(6.1)中加热式(X)化合物可在DPMU不存在下进行。因此，根据本发明显著改进的方法，根据优选的实施方案提供简化的溶剂体系，其仅包含DMSO，即仅一种溶剂化合物，与WO 94/25452中教导的必须遵循的双化合物体系相反。 
由加热获得的混合物然后优选用合适碱处理以促进酯结构部分皂化。此类碱例如为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸盐。优选碱金属碱。碱优选以含水介质和/或醇介质加入。合适的醇为含1‑6个，优选1‑4个，更优选1‑3个，最优选1‑2个碳原子的醇。根据本发明，已发现优选的碱为氢氧化钠，优选以水溶液使用，在甲醇存在下。 
根据本发明，在步骤(6.1)中获得式(IX)化合物： 

其中优选80‑95%，更优选85‑95%的分子以式(VII)顺式异构体存在： 

并且优选20‑5%，更优选15‑5%的分子以式(VIII)反式异构体存在： 

根据现有技术，需在对应于本发明步骤(6.1)的反应步骤之后通过色谱法分离式(IX)化合物以及由此式(VII)化合物。可参照WO 94/25452第39页步骤(b)。因此，现有技术明确地教导须进行昂贵和费时的纯化，其使得已知方法对于其工业级应用显著不利。 
与现有技术的教导相反，已发现就本发明而言，如果进行步骤(6.1)和(6.2)中萃取的特定顺序，优选随后进行步骤(7)中结晶和/或步骤(8)中生成盐(如下文描述)，则无须进行此色谱法分离。因此，该改进代表优于现有技术方法的显著改进。 
步骤(6.2) 
根据本发明步骤(6.2)，合适地分离包含于由步骤(6.1)获得的混合物中 的如下化合物，优选通过在合适溶剂中萃取而进行， 
式(IX)化合物： 

尤其是式(VII)化合物： 

和式(VIII)化合物： 

根据本发明优选的溶剂为极性的水不溶混性溶剂。更优选溶剂为酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。 
通过萃取分离之后，可进行至少一个洗涤步骤。其中，可提及用氯化钠水溶液洗涤。 
因此，根据优选的实施方案，本发明涉及一种如上定义的方法，其包括如下步骤： 
(1.1)使式(Ia)化合物： 

与(H3C)3Si‑CH2MgCl在MTBE作为溶剂中反应以获得含下式β‑羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)在不变换溶剂MTBE下，用促进消除反应的硫酸处理得到的反应混合物而获得含式(IIa)化合物的反应混合物： 

(2)使式(IIa)化合物与丙二酸酯H3CH2COOC‑CH2‑COOCH2CH3反应以获得式(IIIa)化合物： 

(3)使用LiBH4作为还原剂在水和异丙醇混合物作为溶剂中还原式(IIIa)化合物以获得式(IVa)化合物，所述还原剂以相对于化合物(IIIa)为至多2摩尔当量的量使用： 

(4)在Novo SP 435酶存在下在甲苯作为溶剂中用异丁酸酐酰化式(IVa)化合物以获得式(Va)化合物： 

(5)使式(Va)化合物与I2在碳酸氢钠作为碱存在下在乙酸乙酯作为溶剂中反应以获得式(Xa)化合物： 

其中优选80‑95%，更优选85‑95%的化合物(Xa)分子以式(VIa)顺式异构体存在： 

并且优选20‑5%，更优选15‑5%的化合物(Xa)分子以式(XIa)反式异构体存在： 

(6.1)在DMSO作为溶剂中，加热式(Xa)化合物与1,2,4‑三唑钠盐，优选在DMPU(1,3‑二甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2(1H)‑嘧啶酮)不存在下，并且用氢氧化 钠处理得到的反应混合物以获得式(IXa)化合物： 

其中式(IXa)化合物中80‑95%，优选85‑95%的分子以式(VIIa)顺式异构体存在: 

并且20‑5%，优选15‑5%的分子以式(VIIIa)反式异构体存在: 

(6.2)通过用甲基四氢呋喃萃取而从由步骤(6.1)获得的反应混合物中分离式(IXa)化合物： 

根据本发明一个优选的实施方案，由步骤(6.2)获得的式(IX)化合物以 及由此式(VII)化合物在步骤(7)中合适地并至少部分结晶。因此，本发明还涉及一种如上定义的方法，其进一步包括如下步骤： 
(7)在(6.2)之后，至少部分结晶式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物。 
步骤(7) 
关于该结晶不存在特殊限制。根据本发明优选的实施方案，式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物从中结晶的溶剂为对上文萃取所讨论的已在步骤(6.2)中使用的溶剂。因此，步骤(7)的优选溶剂为极性的水不溶混性溶剂。更优选溶剂为酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酯或醚，更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。 
甚至更优选在步骤(6.2)之后不进行溶剂变换。因此，根据该优选的实施方案，式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物从由步骤(6.2)获得的混合物中结晶，而无需加入与步骤(6.2)使用的溶剂不同的其他合适溶剂。 
该结晶通常可根据任意合适方法进行。其中，可提及冷却由(6.2)获得的混合物，向由(6.2)获得的混合物中加入反溶剂，合适的化学反应，改变由(6.2)获得的混合物的pH，溶剂蒸馏或这些方法中两种或更多种的组合。 
根据另一优选的实施方案，步骤(7)中该结晶通过加入合适反溶剂进行。取决于(6.2)中使用的溶剂，通常可使用每种可能的反溶剂，只要该反溶剂允许降低溶解的式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物的溶解性，使得式(IX)化合物至少部分结晶。反溶剂优选为饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷或其两种或更多种的混合物。甚至更优选步骤(7)中使用的反溶剂选自环己烷、己烷、庚烷或其两种或更多种的混合物，尤其是庚烷。 
步骤(7)中结晶进行的温度通常根据使用的溶剂，优选反溶剂而调节。根据本发明优选的实施方案，反溶剂的加入在40‑70°C，优选45‑65°C，更优选50‑60°C的温度下进行。此后，优选连续地冷却得到的混合物至预设 温度，其中冷却可连续地或以两步或更多步而分步进行。根据本发明的实施方案，混合物最终冷却到‑15°C至0°C，优选‑10°C至0°C，更优选‑5°C至0°C的预设温度。如上所提及，冷却混合物至此温度可包括混合物在第一步中冷却到的至少一个温度范围，保持在此温度，并且然后进一步冷却至上述最终温度。例如，在第一步中混合物可冷却到的此温度范围为20‑35°C，优选25‑30°C。 
在结晶之后，优选将结晶的式(IX)化合物，尤其是结晶的式(VII)化合物和结晶的式(VIII)化合物从母液中例如通过合适过滤而分离，并且优选用合适洗涤试剂洗涤至少一次。优选的洗涤试剂为用于结晶的溶剂混合物和上述反溶剂。在该优选分离之后，优选在合适干燥条件下干燥结晶的式(IX)化合物，尤其是结晶的式(VII)化合物和结晶的式(VIII)化合物。优选在真空中干燥，其中温度优选为20‑50°C，更优选30‑45°C。 
根据本发明方法且如上所述，结晶的式(VII)手性化合物‑顺式异构体： 

以与其非对映形式‑结晶的式(VIII)化合物，即反式异构体的混合物获得： 

顺式异构体与反式异构体的摩尔比通常取决于整个工艺条件。根据本发明方法的优选工艺条件，在步骤(7)之后获得的结晶的式(IX)化合物含有80‑95%，优选85‑95%的顺式异构体(VII)，以及20‑5%，优选15‑5%的反式异构体(VIII)： 

因此，本发明还涉及如上定义的方法，其中获得至少部分结晶的式(IX)化合物： 

其中80‑95%，优选85‑95%的所述结晶化合物分子以式(VII)顺式异构体存在: 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物分子以式(VIII)反式异构体存在： 

根据现有技术，未教导制备结晶的式(IX)化合物，即优选含80‑95%， 更优选85‑95%的顺式异构体(VII)以及优选20‑5%，更优选15‑5%的反式异构体(VIII)的结晶混合物。可参照WO 94/25452第39页步骤(b)，其中公开了须进行通过柱层析法的昂贵和费时的纯化，其导致非至少部分结晶的化合物(IX)。然而，可认为根据本发明获得的化合物(VII)和(VIII)的混合物可类似地作为关键化合物用于其他反应，尤其是作为关键化合物用于制备抗真菌剂如尤其是泊沙康唑。 
因此，本发明还涉及一种结晶的式(IX)手性化合物或其盐： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，其中80‑95%，优选85‑95%的所述结晶化合物分子或其盐以式(VII)顺式异构体或其盐存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物分子或其盐以式(VIII)反式异构体或其盐存在： 

此处描述的其中Y1和Y2为F的结晶的式(IX)手性化合物优选显示出至少包含如下反射的如下X‑射线衍射图： 
衍射角°2θ[Cu K(α1)] 相对强度(%) 7,05 19 8,03 51 9,25 20 11,92 24 13,79 36 15,88 25 16,65 100 20,15 42 21,37 45 22,04 37 24,04 96 27,80 20
其中100%指X‑射线衍射图中最大峰的强度。 
基于优选含80‑95%，优选85‑95%的顺式异构体(VII)以及20‑5%，优选15‑5%的反式异构体(VIII)的结晶的式(IX)化合物，可制备结晶游离碱(IX)的合适盐。所有盐均可能。这些盐尤其可通过用至少一种合适无机酸和/或至少一种合适有机酸，优选至少一种合适无机布朗斯台德酸和/或至少一种合适有机布朗斯台德酸，任选在至少一种溶剂中处理式(IX)化合物及由此式(VII)化合物而制备。此类合适有机酸包括但不限于富马酸、草酸和酒石酸。合适无机酸包括但不限于盐酸。 
因此，本发明还涉及如上定义的方法，其进一步包括如下步骤： 
(8)通过用无机或有机布朗斯台德酸在合适溶剂中处理而使式(IX)化合物，尤其是式(VII)化合物和式(VIII)化合物转化为相应的盐，并且优选至少部分结晶相应的盐。 
其中，优选化合物(IX)的富马酸盐或草酸盐或酒石酸盐或盐酸盐。甚至更优选盐酸盐。 
根据本发明的合适溶剂为极性溶剂。更优选溶剂为酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如二烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如丙酮或甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酮用作溶剂。最优选溶剂为丙酮。 
该结晶通常可根据任意合适方法进行。其中，可提及冷却、加入反溶剂、溶剂蒸馏或这些方法中两种或更多种的组合。 
根据优选的实施方案，该结晶通过与酸一起或在加入酸之后加入合适反溶剂而进行。通常可使用每种可能的反溶剂，只要该反溶剂允许降低溶解的式(IX)化合物和由此式(VII)化合物的酸加成盐的溶解性，使得化合物(IX)和由此化合物(VII)的酸加成盐至少部分结晶。反溶剂优选为醚如MTBE或饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷。更优选反溶剂为MTBE。 
根据本发明另一优选的实施方案，由步骤(6.2)获得的式(IX)化合物和由此式(VII)化合物直接转化为此处描述的合适盐，即通过应用生成盐以及优选步骤(8)中所述至少部分结晶，而无需应用步骤(7)结晶。任选地，在(6.2)之后且在生成盐之前进行溶剂变换。 
还是在其中未进行步骤(7)的本发明此该实施方案中，优选化合物(IX)的富马酸盐或草酸盐或酒石酸盐或盐酸盐。甚至更优选盐酸盐。根据本发明的合适溶剂为极性溶剂。更优选溶剂为酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚如二烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮如丙酮或甲基异丁基酮，卤代溶剂如二氯甲烷，甲苯或这些溶剂中两种或更多种的混合物，更优选酮用作溶剂。最优选溶剂为丙酮。该结晶通常可根据任意合适方法进行。其中，可提及冷却、加入反溶剂、溶剂蒸馏或这些方法中两种或更多种的组合。根据优选的实施方案，该结晶通过与酸一起或在加入酸之后加入合适反溶剂进行。通常可使用每种可能的反溶剂，只要该反溶剂允许降低溶解的式(IX)化合物的酸加成盐的溶解性，使得化合物(IX)的酸加成盐至少部分结晶。反溶剂优选为醚如MTBE或饱和或不饱和烃如环己烷、己烷或庚烷。更优选反溶剂为MTBE。 
因此，本发明还涉及式(IX)手性化合物的结晶盐酸盐： 

其中Y1和Y2独立地为F或Cl，优选F，其中80‑95%，优选85‑95%的所述结晶化合物分子或其盐酸盐以式(VII)顺式异构体存在： 

并且20‑5%，优选15‑5%的所述结晶化合物分子或其盐酸盐以式(VIII)反式异构体存在： 

此处描述的其中Y1和Y2为F的式(IX)手性化合物的结晶盐酸盐优选显示出至少包含如下反射的如下X‑射线衍射图： 
衍射角°2θ[Cu K(α1)] 相对强度(%) 11,08 26 16,26 30 17,15 22 17,69 51 19,19 17 20,29 15 21,00 49 21,44 42 22,56 100 24,29 43 24,66 32 27,14 34 27,56 57
其中100%指X‑射线衍射图中最大峰的强度。 
本发明进一步涉及一种可通过或通过如上定义方法获得的优选至少部分结晶的手性化合物或其盐，所述方法优选包括步骤(1)‑(8)，甚至更优选包括步骤(1)‑(6.2)，然后为(8)。 
如上已提及，式(IX)化合物或其盐优选作为关键化合物用于制备抗真菌剂。式(IX)化合物或其盐及由此化合物(VII)或其盐可用于制备的优选抗真菌剂为泊沙康唑，即根据下式的化合物： 

因此，本发明还涉及一种制备抗真菌剂，优选泊沙康唑的方法，其中优选至少部分结晶的，优选结晶的式(IX)化合物或其盐及由此(VII)或其盐用作原料。 
根据本发明的任选实施方案，式(IX)化合物或其盐可在用于制备抗真菌剂，优选泊沙康唑之前合适地相对于顺式异构体(VII)或反式异构体(VIII)，优选顺式异构体(VII)而纯化。 
本发明通过如下实施例说明。 
实施例
实施例1：式(IX)化合物的制备 
(a)式(IIa)化合物的制备 
将3.8g Mg悬浮于20ml MTBE中。悬浮液的温度为55°C。然后，将来自先前批次的在MTBE中的0.5g格氏试剂(CH3)3Si‑CH2MgCl加入以干燥体系(如果在第一批次中未获得此格氏试剂，则可使用可以1.0M溶液从Sigma‑Aldrich市购的在乙醚中的(CH3)3Si‑CH2MgCl(CAS登记号：13170‑43‑9))，随后加入1.0ml氯甲基三甲基硅烷(CM‑TMS；CAS登记号：2344‑80‑1；市购于Sigma‑Aldrich)。将14ml CM‑TMS在43ml MTBE中的溶液在55°C的温度下于2小时内缓慢加入。混合物在55°C下搅拌2小时并且然后冷却至‑10°C的温度。随后加入在30ml MTBE中的10.0g市购式(Ia)化合物(CAS登记号：51336‑94‑8；市购于Sigma‑Aldrich)并且温度保持在0°C至‑10°C范围内。反应混合物在20%(w/v)的氯化铵水溶液中猝灭。获得的有机层用20%(w/v)的氯化铵水溶液洗涤。由此洗涤的有机层然 后用水洗涤。 
将11.0ml浓硫酸加入至有机层，并且温度保持在25‑30°C下。然后，反应混合物在45‑50°C的温度下搅拌3小时。随后将反应混合物冷却至20°C，加入25ml水，并且将有机层分离。将获得的有机层用9%(w/v)碳酸氢钠水溶液萃取，然后用水洗涤。经洗涤的有机层的溶剂通过减压蒸馏除去，并且获得油状式(IIa)化合物。产率为9.4g，对应于95%的理论值。 
(b)式(IIIa)化合物的制备 
将10.0g式(IIa)化合物(根据(a)获得的油状物)在搅拌下溶于20mlDMSO。然后加入3.2g片状NaOH以及24.0ml丙二酸二乙酯。得到的悬浮液在25‑30°C下搅拌5小时。随后加入100ml水，并且将得到的混合物搅拌30min。由此获得的溶液在25‑30°C下用80ml环己烷萃取。分层后将水层在25‑30°C下用40ml环己烷萃取。合并的有机层用5%(w/v)NaOH水溶液洗涤，随后用水洗涤。洗涤后，有机层的溶剂通过减压蒸馏除去，并且获得油状式(IIIa)化合物。产率为15.0g，对应于90.0%的理论值。 
(c)式(IVa)化合物的制备 
将10.0g式(IIIa)化合物(根据(b)获得的油状物)在25‑30°C和搅拌下溶于120ml异丙醇和13.0ml水。将得到的混合物冷却至0°C至‑5°C的温度。然后在0°C至‑5°C下加入2.3g氯化锂以及2.1g硼氢化钠。得到的悬浮液在25‑30°C下搅拌20小时。经搅拌的混合物的pH通过加入4N含水HCl调节为1(用校准的pH计测量)。然后加入20%(w/v)NaOH水溶液以将pH调节为10(用校准的pH计测量)。将得到的混合物搅拌1小时。然后排出下层水层。异丙醇从分离的有机层中蒸出并获得油状物。向油状物中加入100ml甲苯和100ml水，将产物萃取至甲苯层中。得到的甲苯层的溶剂通过减压蒸馏除去并且获得式(IVa)化合物油状物。产率为6.0g，对应于82.0%的理论值。 
(d)式(Va)化合物的制备 
将10.0g式(IVa)化合物(根据(c)获得的油状物)溶于80ml甲苯并冷却至‑15°C。然后加入7.4g碳酸氢钠、0.5g酶(Novo SP 435；南极念珠菌(Candidaantarctica)，Novozym 435，来自Novo Nordisk)以及7.9ml异丁酸酐。得 到的混合物在‑15°C下搅拌24小时。然后滤出固体并用5%(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，然后用水洗涤。得到的有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得油状希望产物。将该油状物在50‑60°C下溶于40ml正庚烷。将澄清溶液逐步冷却至10°C的温度。式(Va)化合物结晶为无色晶体。将获得的固体过滤并且湿滤饼用20ml正庚烷洗涤。滤饼然后在40°C下真空干燥并获得式(Va)化合物无色晶体。产率为9.2g，对应于70.0%的理论值。 
(e)式(Xa)化合物的制备 
将10.0g在(d)中获得的晶体在搅拌下溶于80ml乙酸乙酯。将得到的溶液冷却至‑15°C，并加入21.5g碘和7.0g碳酸氢钠。将获得的悬浮液在‑15°C下搅拌5小时。反应混合物在200ml 10%(w/v)的亚硫酸钠水溶液中猝灭。有机层用100ml 10%(w/v)的亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。由此获得的经洗涤有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得式(Xa)化合物油状物。产率为13.5g，对应于95.0%的理论值。 
(f)式(IXa)化合物的制备 
将10.0g式(Xa)化合物(根据(e)获得的油状物)在搅拌下溶于80mlDMSO。然后在25‑30°C下加入10g 1,2,4‑三唑钠盐，并将得到的反应混合物在85‑90°C下搅拌24小时。然后将混合物冷却至25‑30°C并加入25ml5%(w/v)氢氧化钠水溶液。然后将混合物在25‑30°C下搅拌3小时。加入100ml水并将产物萃取至150ml甲基四氢呋喃中。用10%(w/v)氯化钠水溶液洗涤由此获得的有机层，获得的有机层的溶剂随后通过减压蒸馏除去以获得式(IXa)化合物粗油状物。产率为6.0g，对应于86.0%的理论值。 
将10.0g该粗油状物在50‑60°C和搅拌下溶于100ml甲基四氢呋喃。然后在50‑60°C下在30min内加入300ml正庚烷。将混浊溶液冷却至25‑30°C并再搅拌30min。将得到的悬浮液冷却至0°C至‑5°C并搅拌2小时。过滤产物并用20ml正庚烷洗涤湿滤饼。经洗涤的产物在40°C下真空干燥以无色固体获得结晶的式(IXa)化合物。产率为7.0g，对应于70.0%的理论值。 
式(IXa)化合物以顺式:反式比为9:1的顺式异构体与相应反式异构体的混合物获得。 
实施例2：式(IX)化合物的盐的制备 
(a)盐酸盐的制备 
将10.0g实施例1(f)中获得的结晶前粗油状式(IXa)化合物在30‑40°C和搅拌下溶于200ml丙酮。将得到的溶液冷却至25‑30°C。然后在25‑30°C下于15min内加入在MTBE中的HCl(10重量%)。在搅拌混合物15min时固体结晶。然后在30min内缓慢加入200ml MTBE。将悬浮液冷却至0°C至‑5°C并搅拌2小时。过滤产物并用20ml MTBE洗涤湿滤饼。在70°C下真空干燥之后，以无色固体获得化合物(IXa)的HCl盐。产率为9.5g，对应于85.0%的理论值。 
式(IXa)化合物的HCl盐以顺式:反式比为9:1的顺式异构体与相应反式异构体的混合物获得。 
(b)有机酸盐的制备 
将上文实施例1(f)中获得的10.0g结晶的式(IXa)化合物(顺式:反式比=9:1)溶于20ml丙酮。在25‑30°C的环境温度下向得到的溶液中加入1.1摩尔当量的有机酸(草酸、DL‑酒石酸、富马酸)。将得到的混合物在25‑30°C下搅拌1小时。然后在15min内用滴液漏斗加入150ml MTBE。固体结晶。在25‑30°C下继续搅拌2小时。固体通过过滤分离，用20ml MTBE洗涤并在45°C下真空干燥。盐以无色固体获得。 
获得下列顺式:反式比： 
有机盐 熔点/°C 顺式:反式(1)%纯度(1)富马酸盐 267 >92:8 >98% 草酸盐 120 90:10 >98% 酒石酸盐 204 >93:7 >98%
(1)通过HPLC测定 
测定式(IXa)化合物的纯度以及顺式:反式比的HPLC方法： 


记录X‑射线衍射图的方法 
样品在零背景托架上在环境条件下以自旋模式分析。2θ值的一般精确度为约±0,2°2θ。因此，在标准条件下，在大多数X‑射线衍射仪上，8,6°2θ处出现的衍射峰可出现在8,4与8,8°2θ之间。 
仪器参数： 
XRD测量条件： 


入射束光学 

衍射束光学 

引用文献列表 
‑WO 94/25452A1 
‑WO 95/16658A1 
‑D.J.Peterson，Carbonyl olefination reaction using silyl‑substitutedorganometallic compounds；J.Org.Chem.(1968)33(2)第780–784页 
‑P.Blundell等，Synlett 1994，第263‑265页 
‑Tetrahedron Letters 32(1991)，第7545‑7548页 
‑WO 97/22710A1 。