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1、(10)申请公布号 CN 102887900 A(43)申请公布日 2013.01.23CN102887900A*CN102887900A*(21)申请号 201210217024.3(22)申请日 2006.12.2860/826,720 2006.09.22 US60/828,590 2006.10.06 US200680056438.5 2006.12.28C07D 487/04(2006.01)A61K 31/519(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)(71)申请人药品循环公司地址美国加利福尼亚州(72)发明人 L.霍尼伯格 E。
2、.维尔纳 Z.潘(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 72001代理人梁谋 李进(54) 发明名称布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂(57) 摘要本发明公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,Btk)形成共价键的化合物。本发明也描述了Btk的不可逆抑制剂。本发明还公开了所述化合物的制备方法。本发明也公开了包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。(30)优先权数据(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明。
3、书76页 附图7页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 76 页 附图 7 页1/1页21. 一种具有以下结构式的化合物:或其药学上可接受的盐。2. 一种药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗B细胞增殖性疾病的药物中的用途。4. 权利要求3的用途,其中所述B细胞增殖性疾病选自淋巴瘤、骨髓瘤或者白血病。权 利 要 求 书CN 102887900 A1/76页3布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂0001 本申请为分案申请,原案申请的申请日为2006年1。
4、2月28日,申请号为200680056438.5(PCT/US2006/049626),发明名称为“布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂”。0002 相关申请0003 本申请要求于2006年9月22日申请的、名称为“INHIBITORS OF BRUTONS TYROSINE KINASE(布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂)”的美国临时申请号60/826,720的权益;以及于2006年10月6日申请的、名称为“INHIBITORS OF BRUTONS TYROSINE KINASE(布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂)”的美国临时申请60/828,590的权益,两个申请均通过引用结合到本文中。技术领域0004 本文描述的。
5、是化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物、以及使用这些化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。背景技术0005 布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,Btk),一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。0006 Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物(Kurosaki,Curr Op Imm,2000,276-281;Schae。
6、ffer和Schwartzberg,Curr Op Imm2000,282-288)。另外,Btk在众多其它造血细胞信号传导途径中起作用,例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll like receptor,TLR)和细胞因子受体介导的TNF-产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcRI)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等(2003),JournalofBiologicalChemistry 278:26258-26264;N.J.Horwood等(2003),The JournalofExp。
7、erimental Medicine 197:1603-1611;Iwaki等(2005),JournalofBiologicalChemistry 280(48):40261-40270;Vassilev等(1999),JournalofBiologicalChemistry 274(3):1646-1656;Quek等(1998),Current Biology 8(20):1137-1140。0007 发明概述0008 本文描述布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,Btk)的抑制剂。本文也描述Btk的不可逆抑制剂。进一步描述Btk的不可逆抑制剂,其与Btk上的。
8、半胱氨酸残基形成共价键。本文进一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与所述不可逆抑制剂形成共价键而与Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶,本文称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。本文也描述用于合成这些不可逆抑制剂的方法,使用这些不可逆抑制剂治疗疾病(包括Btk的不可逆抑制作用给罹患该病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。还描述药物制剂,其包说 明 书CN 102887900 A2/76页4含Btk的不可逆抑制剂。0009 本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物,及其药物可。
9、接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中,也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个所代表的结构的化合物的异构体和化学保护形式。0010 一方面,本文提供式(D)化合物。式(D)如下:0011 式(D)0012 其中:0013 La是CH2、O、NH或S;0014 Ar是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;0015 Y是任选取代的基团,选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基;0016 Z是C(O)、OC(O)、NHC(O)、C(S)、S(O)x、OS(O)x、NHS(O)x,其中x是1或2;0017 R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷。
10、基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基和取代的C2-C6杂环烷基;或0018 R7和R8结合在一起形成键;0019 R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);和0020 其药物活。
11、性代谢物、或药物可接受的溶剂化物、药物可接受的盐、或药物可接受的前体药物。0021 在任意的和所有的实施方式中,取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如,在一些实施方式中,La是CH2、O或NH。在进一步的一些实施方式中,La是O或NH。在再进一步的一些实施方式中,La是O。0022 在一些实施方式中,Ar是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中,Ar是6元芳基。在再进一步的一些实施方式中,Ar是苯基。0023 在一些实施方式中,x是2。在进一步的一些实施方式中,Z是C(O)、OC(O)、NHC(O)、S(O)x、OS(O)x或NHS(O)x。在再进一步的一些实施方式中,Z是C(O。
12、)、NHC(O)或S(O)2。说 明 书CN 102887900 A3/76页50024 在一些实施方式中,R7和R8独立地选自H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基和取代的C1-C4杂烷基;或者R7和R8结合在一起形成键。在进一步的一些实施方式中,R7和R8中的每一个是H;或者R7和R8结合在一起形成键。0025 在一些实施方式中,R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C。
13、3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在进一步的一些实施方式中,R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再进一步的一些实施方式中,R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在更再进一步的一些实施方式中,R6是H、取代或未取代的C1-C4。
14、烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基氨基)、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在一些实施方式中,R6是H、取代或未取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基,含有1个或2个N原子)或C1-C4烷基(5元或6元杂环烷基,含有1个或2个N原子)。0026 在一些实施方式中,Y是任选取代的基团,选自烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。在进一步的一些实施方式中,Y是任选取代的基团,选自:C1-C6烷基;C1-C6杂烷基;4元、5元、6元或7元环烷基。
15、;以及4元、5元、6元或7元杂环烷基。在再进一步的一些实施方式中,Y是任选取代的基团,选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、5元或6元环烷基、以及5元或6元杂环烷基,其含有1个或2个N原子。在更再进一步的一些实施方式中,Y是5元或6元环烷基、或者含有1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基。在一些实施方式中,Y是4元、5元、6元或7元环烷基环;或者Y是4元、5元、6元或7元杂环烷基环。0027 对于各个变量,上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是:本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员进行选择,以便提供化学上稳定的、且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成。
16、的化合物。0028 一方面,本文提供选自以下的化合物:0029 1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物5);1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰乙烯(化合物6);1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(化合物8);1-(4-(4-氨基-3-。
17、(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9);N-(1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10);1-(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11);1-(S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12);1-(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-。
18、1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-(S)-3-(4-氨说 明 书CN 102887900 A4/76页6基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14);和(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并3,4-d嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)。0030 在进一步的方面中,提供药用组合物,其包括治疗有效量的至少任意一种本文提供的化合物或其药物可接受的盐、药物活性代谢物、药物可接受的前体药物或药物可接受的溶剂化物。在某些实施方式中,本文提供的组合物还包括药物。
19、可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。0031 本文提供配制用于通过适当的途径和方式给药的药用组合物,该药用组合物包含有效浓度的本文提供的一种或多种化合物、或其药物有效衍生物,其释放有效量用于治疗、预防或改善由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症的一种或多种症状。所述有效量和浓度对于改善本文公开的任一种疾病、障碍或病症的症状是有效的。0032 在某些实施方式中,本文提供的是药用组合物,其包含:i)生理可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂;和ii)本文提供的一种或多种化合物。0033 一方面,本文提供通过给予本文提供的化合物来治疗患者的方法。在一些实施方式中,本。
20、文提供用于抑制患者的酪氨酸激酶例如Btk的活性或者用于治疗患者的从酪氨酸激酶例如Btk的抑制中获益的疾病、障碍或病症的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的、本文提供的至少任一种化合物或其药物可接受的盐、药物活性代谢物、药物可接受的前体药物或药物可接受的溶剂化物。0034 另一方面,本文提供的是使用本文公开的化合物来抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性或者治疗从布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症。0035 在一些实施方式中,将本文提供的化合物给予人。0036 在一些实施方式中,将本文提供的化合物口服给予。0037 在其它实施方式中,用本文提供的化合物来配制用于抑制酪氨。
21、酸激酶活性的药物。在进一步的其它实施方式中,用本文提供的化合物来配制用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的药物。0038 本文提供制造品,包括:包装材料;本文提供的化合物或组合物或其药物可接受的衍生物,它们置于包装材料内并且有效地抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性;和使用说明书,说明书上注明所述化合物或组合物或其药物可接受的盐、药物活性代谢物、药物可接受的前体药物或药物可接受的溶剂化物用于抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性。0039 另一方面,是被抑制的酪氨酸激酶,包括布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶同源物或其Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物,它们与具有以下结构的抑制剂共价结合:0040 说 明 书。
22、CN 102887900 A5/76页70041 其中表示抑制剂和酪氨酸激酶之间的连接点。在进一步的实施方式中,所述抑制剂与酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基共价结合。0042 在进一步方面中,本文提供的是通过给予有需要的受治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化合物的组合物、从而抑制所述受治疗者的布鲁顿酪氨酸激酶的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一些实施方式中,有需要的受治疗者罹患自身免疫性疾病,例如炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Stills disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(。
23、Hashimotos thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ords thyroiditis)、格雷夫斯病(Gravesdisease)、类风湿性关节炎综合征( syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(Guillain-Barrsyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addisons disease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliac disease)、古德帕斯彻综合征(Goodpastures syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(R。
24、eiterssyndrome)、高安动脉炎(Takayasus arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegeners granulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病( disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。0043 在其它实施方式中,有需要的受治疗者罹患异种免疫性病症或疾病,例如移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎(atopic dermatitis)。0044 在某些实施方式中,有需要的受治疗者罹患炎性疾病,例。
25、如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。0045 在进一步的实施方式中,有需要的受治疗者。
26、罹患癌症。在一个实施方式中,所述癌症是B细胞增生性疾病,例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓说 明 书CN 102887900 A6/76页8瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方式中,如果受治疗者罹患癌症,则除了上面。
27、提到的化合物之一以外,还将抗癌药给予所述受治疗者。在一个实施方式中,该抗癌药是促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂,例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002。0046 在进一步的实施方式中,有需要的受治疗者罹患血栓栓塞性疾病,例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。0047 在进一步。
28、方面中,本文提供的是通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的至少一种化合物的组合物以治疗自身免疫性疾病的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一个实施方式中,所述自身免疫性疾病是关节炎。在另一个实施方式中,所述自身免疫性疾病是狼疮。在一些实施方式中,所述自身免疫性疾病是炎性肠病(包括克罗恩病(Crohns disease)和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森。
29、病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。0048 在进一步方面中,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的至少一种化合物的组合物以治疗异种免疫性病症或疾病的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一些实施方式。
30、中,所述异种免疫性病症或疾病是移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎。0049 在进一步方面中,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的至少一种化合物的组合物以治疗炎性疾病的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一些实施方式中,所述炎性疾病是哮喘、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃。
31、炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。说 明 书CN 102887900 A7/76页90050 再一方面,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的至少一种化合物的组合物以治疗癌症的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一个实施方式中,所。
32、述癌症是B细胞增生性疾病,例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方式中,如果受治疗者罹患癌症,则除了上面提到的化合物之一以外,还将抗癌药给予所述受治疗者。在一个实施方式中,该抗癌药是促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂,例如U0126、PD98059、PD184。
33、352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002。0051 另一方面,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的至少一种化合物的组合物以治疗血栓栓塞疾病的方法,其中所述化合物的结构为式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中的任一个。在一些实施方式中,所述血栓栓塞疾病是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。0052 在进一步方面中,本文提供通过给予有。
34、需要的受治疗者一种包含治疗有效量的化合物的组合物以治疗自身免疫性疾病的方法,其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在一个实施方式中,所述化合物与激活型的布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物不可逆地抑制与其以共价键连接的布鲁顿酪氨酸激酶。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。0053 在进一步方面中,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的化合物的组合物以治疗异种免疫性病症或疾病的方法,其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在一个实施方式中,所述化合物与激活型的布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在进一步。
35、或替代的实施方式中,所述化合物不可逆地抑制与其以共价键连接的布鲁顿酪氨酸激酶。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。0054 在进一步方面中,本文提供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的化合物的组合物以治疗炎性疾病的方法,其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在一个实施方式中,所述化合物与激活型的布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物不可逆地抑制与其以共价键连接的布鲁顿酪氨酸激酶。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。又一方面,本文提供通过给予有需要的受治疗者一。
36、种包含治疗有效量的化合物的组合物以治疗癌症的方法,其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在一个实施方式中,所述化合物与激活型的布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物不可逆地抑制与其以共价键连接的布鲁顿酪氨酸激酶。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。另一方面,本文提说 明 书CN 102887900 A8/76页10供通过给予有需要的受治疗者一种包含治疗有效量的化合物的组合物以治疗血栓栓塞疾病的方法,其中所述化合物与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶形成共价键。在一个实施方式中,所述化合物与激活型的布鲁顿酪氨酸激酶形成共价键。在。
37、进一步或替代的实施方式中,所述化合物不可逆地抑制与其以共价键连接的布鲁顿酪氨酸激酶。在进一步或替代的实施方式中,所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。0055 另一方面,是调节(包括不可逆地抑制)哺乳动物的Btk或其它酪氨酸激酶活性的方法,其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与本文描述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键而与Btk共享同源性,该方法包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物。另一方面,是调节(包括不可逆地抑制)哺乳动物的Btk活性的方法,该方法包括给予该哺乳动物至。
38、少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物。另一方面,是用于治疗依赖Btk的或者Btk介导的病症或疾病的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物。0056 另一方面,是用于治疗炎症的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的化合物。0057 又一方面,是用于治疗癌症的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的化合物。癌症的类型可以包括但不仅限于胰腺癌和其它实体或。
39、血液肿瘤。0058 另一方面,是用于治疗呼吸系统疾病的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的化合物。该方面的进一步实施方式中,所述呼吸系统疾病是哮喘。该方面的再进一步实施方式中,所述呼吸系统疾病包括但不仅限于成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、二氧化碳过度通气法(isocapnic hyperventilation)、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮。
40、喘。0059 另一方面,是用于预防类风湿性关节炎和骨关节炎的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的化合物。0060 另一方面,是用于治疗皮肤炎症反应的方法,该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的化合物。这些皮肤炎症反应包括例如皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮和瘢痕化。另一方面,是用于减少皮肤、关节或其它组织或器官的牛皮癣损害的方法,该方法包括给予哺乳动物有效量的具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)结构的第一化合物。0061 另一方面,是式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的化合物在制备用于治疗动物的炎性疾病或病症的药物中的用途,其中Btk或其它酪氨酸激酶的活性涉及疾病或病症的病理和/或症状,其中所述其它酪氨酸激酶因具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与本文描述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键而与Btk共享同源性。该方面的一个实施方式中,所述酪氨酸激酶蛋白是Btk。该方面的另一个或进一步的实施方式中,所述炎性疾病或病症是呼吸系统疾病、心血管疾病或增生性疾病。说 明 书CN 102887900 A10。