反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法 本发明属于抗糖尿病新药Nateglinide的关键中间体反-4-异丙基环己基甲酸(Ⅰ)的合成方法。
目前有关反-4-异丙基环己基甲酸的合成的文献报道(Hisashi Shinkai,MasahikoNishikawa,Yusuke Sato et al,J.Med.Chem.1989,32,1436-1441),反应的过程如下式所示:
利用二氧化铂催化氢化枯茗酸(Ⅱ.4-异丙基苯甲酸),减压蒸馏分离出顺(反)4-异丙基环己基甲酸的混合物。然后将该混合酸甲酯化,在无氧、无水条件下,利用氢化钠在150℃进行异构化,该合成方法的理论产率约为50.5%(使用高效液相色谱分离),但是在实验室实际得到的产率低于24%。而且,该文献报道的由化合物Ⅱ合成反-4-异丙基环己基甲酸(Ⅰ)的方法共有四步。该合成方法步骤繁琐,混合物Ⅲ的分离以及异构化条件要求苛刻,难以工业化生产。
本发明的目的是提供一种反-4-异丙基环己基甲酸的合成方法,其步骤简单,条件容易控制,适于工业化生产,且产率较高,从而解决上述已有技术所存在的问题。
本发明的合成方法是:在高压釜中,每10g枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸,加入0.25g二氧化铂;常温下,通氢气,排空气,通氢气至压力为0.5-4MPa(最好为2-4MPa),搅拌,反复通氢气至氢气压不再下降(通常为2-10小时),终止反应;减压蒸去溶剂,得到无色液体(Ⅲ)。将Ⅲ溶于10-35%的无机碱(通常为氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化钾或氢氧化钠)水溶液(Ⅲ与无机碱的摩尔比为1∶3-1∶15;最好为1∶5-1∶103,50-150℃(最好为100℃)回流10-20(最好为15-20)小时,终止反应;冷却,用盐酸水溶液酸化反应液至pH=2,析出白色固体,过滤,白色固体用甲醇重结晶,得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃(文献报导为94℃),总产率为22-60%。
本发明的合成方法的反应过程如下式所示:
本发明以PtO2作催化剂,催化氢化化合物Ⅱ,生成Ⅲ(顺反异构体混合物),然后,不需要分离直接利用无机碱催化异构化,合成化合物Ⅰ。全合成步骤减少为二步,总产率为22-60%,反应条件容易控制。本发明的合成方法操作简单,容易进行工业化生产。
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:
在高压釜中,10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸,加入0.25g二氧化铂,通氢气,排空气,反复三次。通氢气至P(H2)=4MPa,搅拌,反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时),终止反应。减压蒸去溶剂,得到无色液体(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)该无色液体悬浮于25ml水中,加入9.3g(29.5mmol)氢氧化钡八水合物,充分搅拌,100℃回流12小时,终止反应,冷却,过滤,滤液用1mol/L的盐酸水溶液酸化至pH=2,析出白色固体,过滤,白色固体用甲醇重结晶,得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率60%。
实施例2:
用1MPa的压力进行氢化,氢化时间约5小时。其他条件同实施例1。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率60%。
实施例3:
加入18.6g(59mmol)氢氧化钡八水合物进行异构化。其他条件同实施例1。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率41%。
实施例4:
加入13.9g(44.1mmol)氢氧化钡八水合物进行异构化。其他条件同实施例1。得到目地产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率54%。
实施例5:
在高压釜中,10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸,加入0.25g二氧化铂,常温下,通氢气,排空气,反复三次。通氢气至P(H2)=4MPa,搅拌,反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时),终止反应。减压蒸去溶剂,得到无色液体(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)该无色液体溶于33ml 10%氢氧化钾(58.9mmol)水溶液中,充分搅拌,100℃回流18小时,终止反应,冷却,用1mol/L的盐酸水溶液酸化反应液至pH=2,析出白色固体,过滤,白色固体用甲醇重结晶,得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为58%。
实施例6:
其他条件同实施例5,异构化15小时。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为58%。
实施例7:
其他条件同实施例5,异构化10小时。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为52%。
实施例8:
将1g(Ⅲ)溶于26.4ml 10%的氢氧化钾(47.1mmol)水溶液中,其他条件同实施例5,进行异构化。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为55%。
实施例9:
将1g(Ⅲ)溶于16.5ml 10%的氢氧化钾(29.5mmol)水溶液中,其他条件同实施例5,进行异构化。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为30%。
实施例10:
在高压釜中,10g(61mmol)枯茗酸(Ⅱ)溶于100ml乙酸,加入0.25g二氧化铂,常温下,通氢气,排空气,反复三次。通氢气至P(H2)=4MPa,搅拌,反复通氢气至氢气压不再下降(约3小时),终止反应。减压蒸去溶剂,得到无色液体(Ⅲ)。取1g(5.9mmol)该无色液体溶于28.3ml 10%氧氧化钠(70.8mmol)水溶液中,充分搅拌,100℃回流20小时,终止反应,冷却,用1mol/L的盐酸水溶液酸化反应液至pH=2,析出白色固体,过滤,白色固体用甲醇重结晶,得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为47%。
实施例11:
其他条件同实施例10,异构化15小时。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为47%。
实施例12:
其他条件同实施例10,异构化10小时。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为22%。
实施例13:
将1g(Ⅲ)溶于23.6ml 10%的氢氧化钠(59mmol)水溶液中,其他条件同实施例10,进行异构化。得到目的产物(Ⅰ),mp=93-94℃,总产率为47%。
实施例14:
将1g(Ⅲ)溶于11.8ml 10%的氢氧化钠(29.5mmol)水溶液中,其他条件同实施例10,进行异构化。未得到目的产物(Ⅰ)。
目的产物(反-4-异丙基环己基甲酸)结构的确证:
熔点:93-94℃(文献报道为94℃)
FAB:M++1=171
H1-NMR:反-4-异丙基环己基甲酸与顺-4-异丙基环己甲酸的H1-NMR的特征化学位移分别为:反-4-异丙基环己基甲酸,δ=2.081(九重峰,甲醇作溶剂,C1-H);顺-4-异丙基环己甲酸,δ=2.34(五重峰,甲醇作溶剂,C1-H)。