由N-碳酰苯胺制备4-硝基二苯胺的方法 本发明涉及一种在碱，如氢氧化钠和极性有机溶剂的存在下，通过N-碳酰苯胺与硝基苯的反应，以高选择性和转化率来制备4-硝基二苯胺(以下称作“4-NDPA”)的方法。按照本发明制备的4-硝基二苯胺可用作通过常规氢化来制备4-氨基二苯胺(以下称作“4-ADPA”，它是一种抗氧化剂的中间体)的原料。
用于制备目前市售4-ADPA的方法主要划分为两种方法：第一，Monsanto法是一种将氯苯硝化得到对氯硝基苯，然后与N-甲酰苯胺反应的方法。所得产物然后通过常规方式氢化成4-ADPA。但该方法的问题在于，在反应过程中，例如由氯产生腐蚀性废水，和一定量的有机和无机废液，它们需要很耗费的处理。第二，可以提及Ouchi法。在该Ouchi法中，二苯胺与亚硝酸钠反应形成N-亚硝基二苯胺，然后进行Fischer-Hepp重排。在此之后，中和所得产物，然后以常规方式氢化成4-ADPA。但后一方法的问题在于，由于亚硝化作用而产生一定量的有害废液。
除了以上方法，已知通过苯胺的头尾偶联(参见，美国专利4760186)或对亚硝基二苯基羟基胺地氢化来制备4-ADPA。但这些方法的问题在于，它们不经济且4-ADPA产率低。
近年来，已经提出了使用氢的亲核芳族取代反应的方法，以替代会产生成问题的有害物质的已有技术方法。这些方法之一是在碱，如四甲基氢氧化铵(以下称作“TMA(OH)”)的存在下，通过苯胺与硝基苯的反应来制备4-NDPA和4-亚硝基二苯基胺。按照这些替代方法，可明显减少所产生的废物量，而且可使环境有害物质的产生最小化，参见，美国化学学会会志，1992，114(23)，9237-8；美国专利5117063、美国专利5253737、美国专利5331099、美国专利5453541、美国专利5552531和美国专利5633407。但这些方法的缺点在于，使用了较昂贵的TMA(OH)，而且所用的TMA(OH)难以回收。此外，这些方法的另一问题在于，苯胺在硝基苯的邻位进行反应时，产生作为副产物的2-硝基二苯胺(以下称作“2-NDPA”)和吩嗪，从而降低了产物的纯度。
此外，使用NASH反应的其它已知方法包括一种在碱，如TMA(OH)的存在下，通过苯胺与偶氮苯的反应来制备4-ADPA的方法。参见，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1994，59(19)，5627-5632；美国专利5382691、美国专利5618979、欧洲专利726889、WO 95/12569、和日本专利9504546。
本发明采用了NASH反应。还有，本发明采用N-酰苯胺来替代苯胺作为原料。因此，本发明是一种通过硝基苯与N-酰苯胺的反应来制备4-NDPA的方法。本发明的优点在于，它采用较廉价的碱性碱而没有产生副产物，但在使用苯胺时的邻位反应则有问题。
本发明涉及一种用于制备4-NDPA的方法，其中在碱的存在下，使用N-酰苯胺中的碳酰苯胺作为原料与硝基苯反应得到4-NDPA。4-NDPA主要用作通过氢化来制备4-ADPA的原料，而4-ADPA是一种抗氧化剂的中间体。本发明的优点在于，它采用易得自脲和苯胺的N-碳酰苯胺作为原料，并且采用氢氧化钠之类的碱，同时选择性地以高产率得到4-NDPA。
关于苯胺与硝基苯反应的已有技术在分离4-NDPA时有问题，因为在硝基苯邻位上的反应产生2-NDPA和吩嗪副产物。然而，只要按照本发明使用N-碳酰苯胺作为原料，就会由于酰胺结构的空间位阻作用而极大地减少在硝基苯邻位上反应得到的副产物。
此外，按照本发明，将反应气氛例如变换成氧气，或控制碱和反应温度可消除已有技术方法的问题，即，偶氮苯和氧化偶氮苯的产生，这样可提高对4-NDPA的选择性。
本发明的优点在于，可通过使用一种碱，如碱金属或碱土金属，以高产率得到4-NDPA。此外，在本发明中，由于没有产生腐蚀性废水，如包含氯的废水，因此可消除腐蚀反应器的因素。此外，由于反应产率不明显受水的影响，因此无需单独使用干燥剂，或安装蒸馏设备。这降低了生产成本。
本发明涉及一种合成4-NDPA的方法，其中将作为原料的N-碳酰苯胺溶解在极性有机溶剂中，将碱加入所得溶液中，然后将该混合物与硝基苯反应形成4-NDPA。用于本发明的溶剂要根据N-碳酰苯胺的溶解度、其与碱的混溶性等来选择。这种溶剂的例子包括，但不限于，极性有机溶剂，如二甲亚砜(以下称作“DMSO”)、二甲基甲酰胺(以下称作“DMF”)、N-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、苯胺和类似物。在这些溶剂中，DMSO、DMF、和N-甲基-2-吡咯烷酮表现出优异的反应性。尤其是，使用DMSO时产率最高。
溶剂与硝基苯的体积比为约100∶1-约1∶1，优选约30∶1-约1∶1。所用碱的例子包括，但不限于，有机或无机碱，如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、叔丁醇钾(t-BuOK)、四甲基氢氧化铵、氢化钠(NaH)、氢化钙(CaH2)和类似物。除了上述的碱，也可使用碱金属或碱土金属之类的碱。在这些碱中，氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠表现出高反应性和产率。碱与N-碳酰苯胺的摩尔比为约1∶10-约10∶1，优选约2∶1-约6∶1。
硝基苯与N-碳酰苯胺的摩尔比为约0.5∶1-约20∶1，硝基苯的用量越高，则反应速率越快且相同时间内的反应产率越高。但如果硝基苯的量超过所需量，就会产生氧化偶氮苯副产物而降低对4-NDPA的选择性。反应温度为约20-约150℃，优选约50-约80℃。如果反应温度低于约20℃，反应速率变慢。如果反应温度高于约150℃，会增加产生副产物。
为了去除反应溶液中在反应开始或进行时所产生的水，进行真空蒸馏操作，或使用干燥剂。用作干燥剂的物质，例如包括无水碳酸钾、无水硫酸钠、无水硫酸镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、分子筛和类似物。但由于本发明方法并不明显受反应过程中水量的影响，因此在使用干燥剂和进行蒸馏之间没有明显的产率差异。反应可在氮气或氧气气氛下或空气中进行。在氮气气氛下，会产生副产物，如偶氮苯、氧化偶氮苯和类似物，而在氧气气氛下，则抑制副产物的产生，从而提高了对4-NDPA的选择性。
实施例
以下实施例仅用于说明本发明，无论如何不用于限定本发明的范围。
在以下实施例中，反应物和产物采用核磁共振(NMR)光谱和气相色谱质谱联用仪来分析鉴定。此外，使用气相色谱来分析反应物和产物以确定按照以下条件的其定量分析值：
毛细管柱：ULTRA 2(交联的5％Ph Me硅氧烷)50毫米×0.2毫米×0.331μm
载气：氮气
压头：18psig
炉：100℃(2分钟)至280℃，β＝10℃/分钟
检测器和温度：FID(280℃)
分流比：50∶1
补充气体流速：38毫米
对于每种产物的定量分析，使用芘作为内标物。通过将内标物的气相色谱因子用于面积比上，可以计算出产物与作为反应物的N-碳酰苯胺的摩尔比。
实施例1
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，装入1.77克(8.34毫摩尔)N-碳酰苯胺、10毫升(78.0毫摩尔)硝基苯、0.8克(33.3毫摩尔)氢化钠和20毫升DMSO，然后在氧气气氛下，于60℃下搅拌所得混合物4小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物，表明4-NDPA的产率为99％摩尔(8.29毫摩尔，1.78克)。
实施例2
该实施例说明改变碱的种类对4-NDPA产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，装入1.5克(7.07毫摩尔)N-碳酰苯胺、5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯、28.3毫摩尔氢氧化钠作为碱和30毫升DMSO，然后在氧气气氛下，将所得混合物在80℃下反应3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。重复以上试验数次，其中根据下表1所列改变碱的种类。分析结果在表1中给出。
表1碱的种类 4-NDPA的产率(％摩尔)氢氧化钠 91氢化钠 88氢氧化钾 79叔丁醇钾 40氢氧化钙 ＜1氢化钙 0
实施例3
该实施例说明改变碱的量对产物产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，将1.5克(7.0毫摩尔)N-碳酰苯胺和5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯溶解在30毫升DMSO中。然后，将下表1所示量的氢氧化钠(作为碱)加入溶液中，然后在氧气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。重复以上试验3次，每次根据下表2所列改变碱的量。分析结果在表2中给出。
表2碱的量* 4-NDPA的产率(％摩尔)1 372 774 96
*碱的量以氢氧化钠与N-碳酰苯胺的当量比表示。
实施例4
该实施例说明干燥剂对产物产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的包含2.0克碳酸钾作为干燥剂的100毫升三颈烧瓶中，将1.5克(7.07毫摩尔)N-碳酰苯胺、5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯和1.1克氢氧化钠溶解在30毫升DMSO中。然后在氧气气氛下，将所得混合物在80℃下反应3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。同样，重复以上试验2次，用2.0克分子筛4A作为干燥剂或没有干燥剂。分析结果在表3中给出。
表3干燥剂 4-NDPA(％摩尔)无 91碳酸钾 96分子筛4A 93
实施例5
该实施例说明改变反应温度对产物产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的包含2.0克碳酸钙作为干燥剂的100毫升三颈烧瓶中，将1.5克(7.07毫摩尔)N-碳酰苯胺、5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯和1.1克氢氧化钠溶解在30毫升DMSO中。然后在氧气气氛下，将所得混合物在80℃下反应3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。重复以上试验，其中根据下表4所列改变反应温度。分析结果在表4中给出。
表4反应温度 4-NDPA(％摩尔)80℃ 9650℃ 62室温 5
实施例6
该实施例说明改变反应溶剂的种类对4-NDPA产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，将1.5克(7.07毫摩尔)N-碳酰苯胺、5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯和1.1克氢氧化钠溶解在30毫升DMSO中。然后在氧气气氛下，将所得混合物在80℃下反应3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。重复以上试验数次，其中根据下表5所列改变溶剂的种类。分析结果在表5中给出。
表5反应溶剂的种类 4-NDPA(％摩尔)DMSO 91N-甲基-2-吡咯烷酮 42DMF 30硝基苯 ＜1
实施例7
该实施例说明改变反应气氛对所得副产物的量和种类的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，装入1.77克(8.34毫摩尔)N-碳酰苯胺、4毫升(39.0毫摩尔)硝基苯、0.8克氢氧化钠和20毫升DMSO，然后在氧气气氛下，将所得混合物在60℃下反应2小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA和副产物。使用氮气气氛替代氧气气氛来重复以上试验。分析结果在下表6中给出。
表6气氛4-NDPA(％摩尔) 氧化偶氮苯(％摩尔) 偶氮苯(％摩尔)氧气90 ＜1 未测得氮气71 28 1
实施例8
该实施例说明改变硝基苯的量对4-NDPA产率的影响。
在配有冷凝器和搅拌器的100毫升三颈烧瓶中，将1.77克(8.34毫摩尔)N-碳酰苯胺、硝基苯、和0.8克(33.3毫摩尔)氢化钠溶解在20毫升DMSO中，然后在氧气气氛下，将所得混合物在60℃下反应2小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物以确定4-NDPA。重复以上试验数次，其中根据下表7所列改变硝基苯的量。分析结果在下表7中给出。
表7硝基苯/N-碳酰苯胺(摩尔/摩尔) 4-NDPA(％摩尔)1.2 472.3 794.7 909.4 99
对比例
该对比例说明，在使用苯胺替代N-碳酰苯胺作为原料时，4-NDPA的产率下降。
在配有冷凝器和搅拌器的包含2克碳酸钾作为干燥剂的100毫升三颈烧瓶中，将1.3克(14.0毫摩尔)苯胺、5毫升(48.7毫摩尔)硝基苯、和1.1克(27.5毫摩尔)氢氧化钠溶解在30毫升DMSO中，然后在氧气气氛下，将所得混合物在60℃下反应3小时。在反应开始时，加入100毫克芘作为内标物。在用乙酸乙酯萃取所得反应溶液之后，通过气相色谱来分析所得产物，表明4-NDPA和偶氮苯的产率分别为2.7％(0.038毫摩尔，81毫克)和8.6％(1.20毫摩尔，219毫克)。
按照本发明的方法的优点在于，使用了较廉价的碱性盐，且4-硝基二苯胺的选择性和转化率高，同时没有产生对环境有害的腐蚀性反应副产物。
尽管已说明了本发明的优选实施方案，但本领域熟练技术人员应该理解，在不背离所附权利要求所公开的本发明范围和主旨的情况下，可以进行各种改进、添加和替换。