聚醚—聚酯两嵌段共聚物及其制备方法和应用 本发明涉及一种聚醚—聚酯两嵌段共聚物，及其制备方法和将其作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
理想的药物控释载体应具备：足够高的载药量；有抗巨噬细胞吞噬能力，保护药物免遭生理环境的破坏；具有主动靶向性，即对病变细胞具有靶向性。而目前，用作可生物降解的聚合物是药物控释载体的材料，如聚乙醇酸、聚乳酸，往往不能达到如上的理想条件，这类粒子载体类控释载体进入体内后，很快被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，使之无法达到理想的控释的效果。近来，有人用聚环氧乙烷改性形成聚醚-聚酯两嵌段共聚物，使粒子表面形成亲水保护层，而使控释载体具有抗巨噬细胞吞噬能力，在血液中循环的时间延长，但这样做的结果使载药粒子仅具有被动靶向性，且载药量偏低，末解决对病变细胞的主动靶向性问题。
鉴于现有技术的以上缺点，本发明的目的是提供一种新型的聚醚—聚酯两嵌段共聚物，其端基带有可反应性的官能团。
本发明的另一个目的是提供一种聚醚—聚酯两嵌段共聚物地制备方法。
本发明目的还在于，将本发明的聚醚—聚酯两嵌段共聚物作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种聚醚—聚酯两嵌段共聚物，其结构式如下：
R1—(A)n-CH2CH2O—(B)n-H
其中A代表聚醚的结构单元：-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(CH3)-O-，
B代表聚酯的结构单元：-C(O)-CH(CH3)-O-、-C(O)-CH2-O-、
-C(O)-(CH2)d-CH2-O-、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚酐的结构单元，
R1代表羟基、氨基、羧基、氰基、醛基，
式中n＝10～500 m＝10～500。
优选的聚醚段的结构单元为-CH2-CH2-O-，-CH2-CH(CH3)-O-，或两者混合；优选的B代表-C(O)-CH(CH3)-O-；优选的R1代表羧基、氰基。
本发明提供一种合成聚醚—聚酯两嵌段共聚物的制备方法，包括：
a.将将聚醚的单体如环氧乙烷、环氧丙烷或两者混合物溶于溶剂如四氢呋喃、二氧六环，浓度1～30％，加入乙氰钾引发聚合，反应温度0～40℃，制得端基分别为氰基和羟基的聚醚；
b.将上述的聚醚和聚酯单体：如丙交酯或己内酯和少量辛酸亚锡加入反应瓶中，在20～200℃下反应，经处理得产物。
本发明的方法也可将a.所述聚醚溶于100ml 45％的NaOH水溶液中反应，温度0～80℃，制得端基分别为羧基和羟基的聚醚；继续b.反应，再用甲酸酸化得产物。
本发明还提供聚醚—聚酯两嵌段共聚物，作为可生物降解的具有主动靶向性药物控释载体的应用。
上述的聚醚—聚酯两嵌段共聚物，以聚醚为软段，提高了材料的亲水性从而降低了巨噬细胞对微球的识别能力，以聚酯为硬段，同时聚醚链末段为具有活性的羧基、氰基、羟基、氨基，它可与某些抗体、糖类、多肽等相连，利用它们对特定细胞特殊的亲和性使载药体具有病变细胞的主动靶向性。例如：将与抗体相连的端基为反应性基团聚醚—聚酯两嵌段共聚物和未与抗体相连的端基封端的聚醚—聚酯两嵌段共聚物分别包覆细胞毒素药物：如杜克西拉明等，进行体外缓释实验，结果表明：连有抗体的载体粒子，细胞的增殖被抑制，即这种连有抗体的载体粒子具有良好的主动靶向性。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将2克环氧乙烷用CaSO4干燥分馏，蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶注入60ml四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应48小时后，加入3克丙交酯的四氢呋喃溶液20ml，继续反应8小时，用过量甲醇沉淀得固体初产品，初产品经水洗纯化后，得带端氰基的聚环氧乙烷和聚乳酸两嵌段共聚物(Mn＝8000)
IR：υCO 1664cm-1 υCN 2160cm-1 υC-O 1100cm-1
1HNMR：3.6ppm，5.2ppm，2.5ppm
显然，本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换，丙交酯可用己内酯、乙交酯等替换，其产物具有类似的性能。
实施例2
将1.5克环氧丙烷用CaSO4干燥分馏，蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶注入80ml二氧六环及0.5N的KCH2CN二氧六环溶液10ml。室温搅拌反应48小时后，加入2.3克己内酯，继续反应8小时，过量甲醇沉淀得固体初产品，初产品经水洗纯化后，得带端氰基的聚环氧丙烷和聚己内酯两嵌段共聚物(Mn＝9000)。
IR：υC-O 1100cm-1 υCO1664cm-1
1HNMR：3.6ppm，4.05ppm，1.5ppm，2.5ppm，，2.2ppm
显然，本例中反应物环氧丙烷可用环氧乙烷替换，己内酯可用原酸酯、磷酸酯、乙交酯等替换，其产物具有类似的性能。
实施例3
(1)将8克环氧乙烷用CaSO4干燥后分馏，蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入60ml四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。室温搅拌反应72小时后过滤，滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为：
NCCH2—(CH2CH2O)n—H
IR： υCN 2160cm-1，υOH 3360cm-1 υCO 1100cm-1
1HNMR：2.45ppm，1.95ppm，3.6ppm；Mn＝5,000
(2)将5克NCCH2—(CH2CH2O)n—H溶于100ml45％的NaOH水溶液中，80℃下搅拌反应5小时。用氯仿萃取水中的聚醚，然后用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为：
NaOOC—CH2—(CH2CH2O)n—H
1HNM：2.43ppm 3.6ppm IR 1500cm-1
(3)将1克NaOOC—CH2-(CH2CH2O)n—H、1.5克丙交酯和0.01克辛酸亚锡加入反应瓶中，抽真空置换氮气三次后密封。在140℃下反应15小时，冷却，加氯仿溶解，用过量甲醇沉淀得固体初产品，初产品水洗纯化后，再用甲酸在常温下酸化，用过量乙醚沉淀得纯的带端羧基的聚环氧乙烷和聚乳酸两嵌段共聚物。
IR：υC＝O 1664cm-1
1HNMR：3.6ppm 5.2ppm 1.6ppm 2.50ppm
显然，本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换，丙交酯可用己内酯、乙交酯等替换，其产物具有类似的性能。
实施例4
(1)将8克环氧乙烷用CaSO4干燥后分馏，蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入50mL四氢呋喃及0.5N的KCH2CN四氢呋喃溶液10ml。60℃搅拌反应72小时后过滤，滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为：
NCCH2—(CH2CH2O)n—H
IR：υCN 2160cm-1，υOH 3360cm-1，υCO 1100cm-1
1HNMR：2.45ppm，1.95ppm，3.6ppm；Mn＝5,000
(2)将5克NCCH2—(CH2CH2O)n—H溶于100ml 45％的NaOH水溶液中，
100℃下搅拌回流3小时。用氯仿萃取水中的聚醚，然后用过量乙
醚沉淀得固体初产品。初产品用乙醇重结晶得纯品。结构式为：
NaOOC—CH2—(CH2CH2O)n—H
(3)将1克NaOOC—CH2—(CH2CH2O)n—H、1.5克己内酯和0.01克辛酸亚锡加入反应瓶中，抽真空置换氮气三次后密封。在120℃下反应18小时，冷却，加氯仿溶解，用过量甲醇沉淀得固体初产品，初产品水洗纯化后，再用甲酸在常温下酸化，用过量乙醚沉淀得纯的带端羧基的聚环氧乙烷和聚己内酯两嵌段共聚物。
显然，本例中反应物环氧乙烷可用环氧丙烷替换，己内酯可用乙交酯等替换，其产物具有类似的性能。
实施例5
(1)将8克环氧丙烷和环氧乙烷用CaSO4干燥后分馏，蒸入充满氮气的安瓿瓶中。然后向此安瓿瓶内注入100ml二氧六环及0.5N的KCH2CN二氧六环溶液20ml。50℃搅拌反应72小时后过滤，滤液用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品以乙醇重结晶得纯品。结构式为：
(2)将5克上述聚醚溶于100ml45％的NaOH水溶液中，80℃下回流8小时。用氯仿萃取水中的聚醚，然后用过量乙醚沉淀得固体初产品。初产品用乙醇重结晶得纯品。
(3)将1克上述聚醚、1.5克己内酯和0.01克辛酸亚锡加入反应瓶中，抽真空置换氮气三次后密封。在150℃下反应12小时，冷却，加氯仿溶解，用过量甲醇沉淀得固体初产品，初产品水洗纯化后，再用甲酸在常温下酸化，用过量乙醚沉淀得纯的带端羧基的聚醚和聚己内酯两嵌段共聚物。