用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法.pdf

用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，涉及一种多氟苯甲醇的制备方法。首先按照多氟苯甲酸的羧基∶金属氯化物盐∶硼氢化钠∶叔胺＝1∶(0.15－1.2)∶(0.5－2)∶(0.15－1.2)倍摩尔量量取；然后将上述量取的多氟苯甲酸、金属氯化物盐、硼氢化钠和叔胺加入溶剂搅匀后组成还原体系，在0℃－溶剂沸点的温度范围内进行多氟苯甲酸的还原反应，然后分离所期望的产物并纯化获得多氟苯甲醇，产率为70－90％。本发明工艺简单、生产成本低、产品收率和纯度高，适用于工业化规模生产。

权利要求书
1.  用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：首先，按照多氟苯甲酸的羧基∶金属氯化物盐∶硼氢化钠∶叔胺＝1∶(0.15-1.2)∶(0.5-2)∶(0.15-1.2)倍摩尔量量取；然后，将上述量取的多氟苯甲酸、金属氯化物盐、硼氢化钠和叔胺加入溶剂搅匀后组成还原体系，在0℃-溶剂沸点的温度范围内进行多氟苯甲酸的还原反应；最后，分离所期望的产物并纯化，获得多氟苯甲醇，产率为70-90％。

2.  根据权利要求1所述的用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：所述的金属氯化物盐是锂、镁、钙、钛、铁、钴、镍、锌、铝或锡的氯化盐。

3.  根据权利要求1所述的用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：所述的金属氯化物盐是氯化亚铁(FeCl2)、氯化锌(ZnCl2)、氯化铝(AlCl3)或氯化锡(SnCl4)。

4.  根据权利要求1所述的用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：所述的叔胺是三乙胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二甲基苯胺或N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。

5.  根据权利要求1所述的用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：所述的硼氢化钠的用量是多氟苯甲酸的羧基摩尔量的0.5-1倍。

6.  根据权利要求1所述的用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法，其特征在于：所述的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。

说明书用硼氢化钠将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法
技术领域
本发明涉及一种多氟苯甲醇的制备方法，具体是多氟苯甲酸在硼氢化钠和金属氯化盐催化下制备多氟苯甲醇的方法，属精细化工产品的制备。
背景技术
多氟苯甲醇如五氟苄醇、2，3，5，6-四氟苄醇、2，3，5，6-四氟对甲苄醇、2，3，5，6-四氟对二苄醇等是农药、医药等精细化学品的重要中间体，具有广泛的应用。
(m＝1，2；n＝5，4，3；p＝0，1)
              (R＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3)
因此，多氟苯甲醇的经济有效的合成方法是一个重要的课题。该类化合物大多数是通过多氟苯甲酸的直接或间接的还原而得到：

(m＝1，2；n＝5，4，3；p＝0，1)(R＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3)
通常，在有机合成中只有用还原能力最强的四氢铝锂才能顺利将羧基直接还原成羟甲基。如五氟苄醇的合成就是用四氢铝锂还原五氟苯甲酸获得的(郑长土等人，“中国医药工业杂志”，2003年，第34卷第6期，第310-312页)。

又如美国专利US4370346。

由于四氢铝锂是一种昂贵的试剂，它的使用造成生产成本的大幅上升，因此用较低价的硼氢化钠来代替昂贵的四氢铝锂一直是精细化工行业追求的目标。但硼氢化钠的还原能力低于四氢铝锂，一般无法直接将羧基还原成羟甲基。如四氟对苯二甲酸用硼氢化钠还原需用添加硫酸二甲酯作为催化剂(EP1247792)，

由于硫酸二甲酯是一种剧毒的试剂，因此该方法难以实际应用。有下面的两项专利报道了将其先转化为更易被还原的酰氯后再用硼氢化钠还原。

但使用SOCl2会产生大量的硫酸和氯化氢，既污染环境又强烈腐蚀设备。而且酰氯在生产中不易处理，因此有专利(冯亚青等的ZL03129998.9和王东朝等的ZL200310121742.1)和报道(唐渝等人，“有机化学”，2005年，第25卷第9期，第1125-1128页)将其进一步转化为更易处理的酯后，再用硼氢化钠还原。
冯亚青等，ZL03129998.9；王东朝等，ZL200310121742.1：

唐渝等，有机化学，2005，25(9)，1125：

但合成路线因此变得更长，增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是公开一种工艺简单、成本低廉的用硼氢化钠将多氟苯甲酸直接还原成相应的多氟苯甲醇的合成方法。
为了达到上述目的，我们研究发现并开发出一种可以用硼氢化钠在无机金属氯化物盐存在下将多氟苯甲酸还原为多氟苯甲醇的方法。即在无机金属氯化物盐的共存下用硼氢化钠将多氟苯甲酸的羧基直接还原成羟甲基。该方法既不需要使用昂贵的四氢铝锂，也不需要使用剧毒的硫酸二甲酯，更不需要将多氟苯甲酸转化为酰氯或者酯。从而避免了使用SOCl2后产生的污染环境和腐蚀设备问题，和转化成酯造成合成工艺路线长和生产成本高的弊病，获得的产率(70-90％)较高。

(m＝1，2；n＝5，4，3；p＝0，1)(R＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3)
在上述通式中，苯环上至少含一个羧基，即1≤m≥2；苯环上含一个或者不含R基团，即p＝0或p＝1((R＝H或CH3或CH2CH3或CH2CH2CH3)；其他取代基为氟原子。各取代基的相对位置不限。
具体步骤如下：
首先按照多氟苯甲酸的羧基∶金属氯化物盐∶硼氢化钠∶叔胺＝1∶(0.15-1.2)∶(0.5-2)∶(0.15-1.2)倍摩尔量量取；然后将上述量取的多氟苯甲酸、金属氯化物盐、硼氢化钠和叔胺加入溶剂搅匀后组成还原体系，在0℃-溶剂沸点的温度范围内进行多氟苯甲酸的还原反应；最后分离所期望的产物并纯化，获得多氟苯甲醇，产率为70-90％。
在本发明的还原体系中，至少含有一种金属氯化物盐。这些金属氯化物盐的金属元素列举为：锂、镁、钙、钛、铁、钴、镍、锌、铝、锡等。最好是：铁、锌、铝、锡的氯化物盐，即氯化亚铁(FeCl2)、氯化锌(ZnCl2)、氯化铝(AlCl3)、氯化锡(SnCl4)。金属氯化盐的用量因还原底物多氟苯甲酸的不同而有所不同。
硼氢化钠的用量因还原底物多氟苯甲酸的不同而有所不同，最好是还原底物多氟苯甲酸的羧基摩尔量的0.5-1倍。
在本发明的还原体系中，至少含有一种叔胺。叔胺是：三乙胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二甲基苯胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
本发明涉及的还原反应在常规用量的普通溶剂中进行。最好在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类；或乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚等醚类中。
本发明涉及的还原反应在室温、冷却和加热的条件下都可以进行。通常是在0℃-溶剂沸点的范围内进行。
本发明的优点如下：
1.由于本发明是在无机金属氯化物盐和叔胺共存下，用硼氢化钠将多氟苯甲酸的羧基直接还原成羟甲基，该方法既不需要使用昂贵的四氢铝锂，也不需要使用剧毒的硫酸二甲酯，更不需要将多氟苯甲酸转化为酰氯或者酯，因此避免了使用SOCl2后产生的污染环境和腐蚀设备问题，缩短了合成工艺路线，具有工艺简单、生产成本低、产品收率和纯度高的优点。
2.由于本发明的方法获得的多氟苯甲醇产率达70-90％，因此适用于工业化规模生产，具有可贵的经济效益。
具体实施例
以下为本发明的一些具体实施例，但本发明不仅仅局限于以下实施例。本发明所用的原料多氟苯甲酸可以为市售产品，或按照相应的文献，如综述论文(郑长土等人，“中国医药工业杂志”，2003年，第34卷第6期，第310-312页)中所述的已知方法自行制备。
实施例1
带有冷凝装置的100ml三颈瓶中分别加入50ml乙醇，4mmol ZnCl2，4mmolN，N-二甲基苯胺，8mmol NaBH4，10mmol五氟苯甲酸。搅匀后升温至回流温度，反应24h。减压除去溶剂后，加4ml10％H2SO4，搅拌，加碱中和至中性，过滤，用CH2Cl2萃取滤液2次，合并有机相，用饱和氯化钠洗有机相后，干燥，除溶剂，减压蒸馏得产物白色固体为五氟苯甲醇，产率86％。
mp：34～37℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.82(s，2H，-CH2)。
实施例2
带有冷凝装置的100ml三颈瓶中分别加入50ml四氢呋喃、10mmol AlCl3、10mmol三乙胺，20mmol NaBH4、10mmol2，3，5，6-四氟对二苯甲酸。搅匀后室温反应36h。减压除去溶剂后，加4ml10％H2SO4，搅拌，加碱中和至中性，过滤，用CH2Cl2萃取滤液2次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相后，干燥，除溶剂后得产物2，3，5，6-四氟对二苯甲醇，收率71％。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：3.40(s，4H，-CH2)。
实施例3
使用FeCl2和N，N-二甲基苄胺为催化剂、甲醇为溶剂、还原2，3，5，6-四氟苯甲酸。反应条件、方法和反应物的用量同实施例1相同，得产物2，3，5，6-四氟苯甲醇，产率82％。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：7.05(m，1H，Ar-H)，4.68(s，2H，，-CH2)，3.3(s，br，1H，OH)。
实施例4
使用SnCl4和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺为催化剂、二氧六环为溶剂、还原2，3，5，6-四氟对甲基苯甲酸。反应条件、方法和反应物的用量同实施例2相同，得产物2，3，5，6-四氟对甲基苯甲醇，产率70％。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ(ppm)：4.75(d，2H，-CH2，J＝2)，3.43(q，3H，-CH3)。
对比例1
除了未使用ZnCl2和N，N-二甲基苯胺为催化剂外，其余反应条件、方法和反应物的用量均同实施例1相同，经过薄层析监测发现，原料五氟苯甲酸基本未反应。
对比例2
除了未使用AlCl3和三乙胺为催化剂外，其余反应条件、方法和反应物的用量均同实施例2相同，经过薄层析监测发现，原料2，3，5，6-四氟对二苯甲酸基本未反应。
对比例3
除了未使用FeCl2和N，N-二甲基苄胺为催化剂外，其余反应条件、方法和反应物的用量均同实施例3相同，经过薄层析监测发现，原料2，3，5，6-四氟苯甲酸基本未反应。
对比例4
除了未使用SnCl4和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺为催化剂外，其余反应条件、方法和反应物的用量均同实施例4相同，经过薄层析监测发现，原料2，3，5，6-四氟对甲基苯甲酸基本未反应。