高纯度2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制备方法 本发明涉及一种高纯度2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的制备方法。属于有机化工技术领域。
2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮，简称FAB，是制备抗焦虑药咪哒唑仑、氟他唑仑、氟二乙氨乙基安定的中间体。现有技术中，FAB可以由邻氟苯甲酰氯及对氯苯胺缩合制备，其反应式如下：产品的收率为50％，熔点为88—92℃，HPLC含量≤95％，质量达不到HPLC含量≥98％，熔点为94—97℃的作为中间体的要求。
本发明人经过反复实验后发现而实践证明，在此反应中，氯化锌的质量是决定反应收率及产品质量的关键因素。氯化锌在真空及脱水剂的作用下，可以在较低温度下脱水。通常，常压(＞180℃)脱水制得的氯化锌，呈暗灰色，为块状固体，不利于在反应条件下溶解，造成产品收率低，副产物多，并且后处理的酸化耗时较长。
因此，本发明的目的在于提供一种在氯化锌的作用下，高温缩合制备2-氨基-5-氯-2′-氟-二苯甲酮的方法，以提高FAB的收率和产品纯度，使之达到上述要求。
本发明采用以下技术方案：
FAB的制备方法，其特征在于：使用低温脱水的ZnCl2为试剂，以邻氟苯甲酰氯及对氯苯胺为原料，原料之配比(质量比)为：对氯苯胺/ZnCl2/邻氟苯甲酰氯＝1∶0.5～10∶1～10反应温度在100～350℃，反应时间在0.2～10小时。
所述的低温脱水的ZnCl2，是指温度在40～200℃之间，真空度在0.01mmHg～100mmHg，并在脱水剂存在的条件下制备的氯化锌，脱水在1～20小时完成。
脱水剂系指五氧化二磷、浓硫酸、浓磷酸、分子筛、KOH或硅胶等。
FAB的制备分为缩合、酸解、冰解、结晶、烘干无个步骤。缩合反应是关键步骤。
具体地，将对氯苯胺及邻氟苯甲酰氯按前述比例，在100～350℃间反应0.2～10小时，在此温度下，按前述比例加入低温脱水的氯化锌，并继续反应0.2～10小时，降温至60～160℃之间，加入稀硫酸，进行酸解，回流1小时，冷却后，将反应液倒入大量冰中，进行冰解，通过加入NaOH，调溶液为碱性，FAB便沉淀出来，经烘干后，得到FAB的粗品，用甲醇重结晶后，得到高纯度FAB。
氯化锌可以在真空及脱水剂的作用下，在较低温度下脱水，通常，常压高温(＞180℃)脱水制得的氯化锌，呈暗灰色，为块状固体，不利于在反应条件下溶解，造成产品收率低，副产物多，并且后处理的酸化耗时较长。
由邻氟苯甲酰氯与对氯苯胺，在氯化锌的作用下，高温缩合制备FAB，使用低温脱水处理的氯化锌，可以提高FAB的收率，由50％提高至70％，产品纯度由≤95％提高至≥98％，请参见产品质量比较表：
表1.产品质量对照表 项目 现有技术 本发明 熔点 88—92℃ 94—97℃ HPLC含量 ≤95％ ≥98％ 总收率 50％ 70％
下面结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：低温脱水氯化锌的制备：
将100克工业级氯化锌在真空下(5mmHg)，加热至160℃，在搅拌下保温6小时，蒸出的水分用适量的五氧化二磷吸收，得到约80克白色粉末状氯化锌。
实施例2：FAB的制备方法：
在2升的反应瓶中，加入邻氟苯甲酰氯280克，对氯苯胺100克，在200℃下，搅拌2小时，再加入150克无水氯化锌，反应2小时，冷却至150℃，再加入稀硫酸(20％)1升，回流1小时，冷至室温，倒入1千克冰中，用NaOH溶液调至弱碱性，FAB沉淀出来，过滤，用500ml水洗涤，烘干得粗品FAB，用300ml水加热溶解FAB粗品后，冷却结晶，过滤烘干，得到70克高纯度FAB。