制备链烯基取代二肟醚衍生物的方法 本发明涉及一种制备符合式I的链烯基取代二肟醚衍生物的方法，
式中：
R1是未取代的C1-C4烷基或C2-C4链烯基，C2-C4炔基或苯基取代的甲基；
R2，R4彼此独立地是氢或甲基；
R3，R5彼此独立地是氢或C1-C4烷基，三氟甲基或苯基；以及
X是-C(＝CHCH3)-COOCH3，
-C(＝CHOCH3)-COOCH3，
-C(＝NOCH3)-COOCH3，
-C(＝NOCH3)-CONHCH3或
-N(OCH3)-COOCH3。
在文献中式I的链烯基取代二肟醚衍生物被描述为令人感兴趣的农作物保护剂[参考WO-A 95/21153，WO-A 95/21154，WO-A 96/16030及WO-A 97/03057]。
如果具体应用这些出版物中描述的制备过程合成式I的链烯基取代二肟醚衍生物，就会遇到下列困难：
方案1所示的合成路线中侧链的成分A和含药效团的成分B是分别组建的，并在最后才合并在一起，由于成分A的可得性差，该合成路线是不成功的。例如，在方案A所示的路线中，A是不能得到的，因为反应前体具有强烈的闭环倾向(参考Tetrahedron Let.(1981)2557)。
方案1
A B WO-A 95/21153
WO-A 95/21154
WO-A 97/03057
WO-A 96/16030方案A
此外，从结构单元B开始连续地组建起侧链是可行地，但是这样做不利的是不得不连续采取大量的合成步骤。用这样的方法预期的总产率只能是中度的，而且过程非常冗长。
本发明的目的是提供一种经济的方法，该方法从容易获得的起始原料以高产率给出式I的链烯基取代二肟醚衍生物。
我们发现用开头提到的方法实现了这一目的，该方法包含使用碱和/或异构化催化剂重排式II的链烯基烷基衍生物，
式中取代基R1到R5和X如上所定义。
如方案2所示，可以从式IV的二肟单醚和式III的苄基衍生物以有利的方式获得式II的化合物。
方案2：
已经发现方案3所示的合成策略对具有肟醚酰胺药效团的化合物I特别是有利的。
方案3
通过用化合物IIIa使化合物IV烷基化，得到肟醚酯IIa，肟醚酯IIa可以转变成相应的酰胺IIb。在最后一步中，双键异构化，给出式I的肟醚酰胺。
以下将更详细地说明依照本发明的方法。
异构化可以在碱和/或异构化催化剂的存在下进行。
合适的碱是金属氢化物，诸如，例如氢化钠等，或者特别是碱金属醇盐，诸如，例如叔丁醇钾并优选甲醇钠或甲醇钾。
通常，基于起始原料II，碱以1到4，优选1到2的摩尔比使用。
除了碱以外或者替代碱，也可以使用异构化催化剂。
适合的异构化催化剂尤其是金属钯，或钯盐，例如氯化钯(II)或醋酸钯(II)。
异构化催化剂通常的使用浓度为0.1到5mol％。
适合的溶剂是例如，脂族或芳族烃，诸如甲苯，二甲苯，庚烷；脂族或环醚，诸如1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷；或者，特别是极性非质子溶剂，诸如乙腈，二甲亚砜，环丁砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
反应温度通常为20到120℃，并优选20-40℃。在钯催化反应的情况下，使用较高的温度为20到160℃，并优选80到140℃。
异构化反应的起始原料是式II的化合物，如方案2a所示，制备这些化合物优选通过路线A)从式IV的二肟单醚和式III的苄基衍生物开始，或者通过路线B)从式V的肟醚和式VI的羟胺开始。
方案2a：
反应A)是亲核取代反应，可以在常规反应条件下进行。苄基化合物III应认为是X如权利要求1所定义，L1是离去基团，诸如卤素，酸基，烷基磺酸基或芳基磺酸基且特别是氯或溴的化合物。式IV的二肟单醚的取代基R1到R5如权利要求1所定义。
在惰性溶剂，诸如醚，例如四氢呋喃或二噁烷，或者在极性非质子溶剂，例如丙酮，乙腈，二甲亚砜，环丁砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中有利于反应进行。
使用的碱通常是碳酸钠或碳酸钾，氢化钠，甲醇钠或叔胺。
反应温度通常为-20到80℃。
在合适的相转移催化剂的帮助下，反应也可以在两相体系(例如二氯甲烷/水)中进行。
反应混合物的后处理可以通过，例如萃取来进行。
在EP-A 348766，EP-A 363818和EP-A624155中公开了式III的苄基化合物。
制备起始原料IV和V的有利的路线如方案4所示。
步骤a)：
步骤a)的进行类似于US 4,707,484中描述的过程。
适合用作溶剂的是醇，诸如，例如甲醇，特别是水。在某些情形下，加入增溶剂可能是有益的，诸如，例如表面活性剂或乙二醇。
合适的碱特别是氢氧化钠和氢氧化钾，基于乙酰乙酸酯B，通常碱使用量为等摩尔量或过量最多10mol。
应理解亚硝酸盐是指，例如，碱金属亚硝酸盐，特别是亚硝酸钠，基于乙酰乙酸酯B，亚硝酸盐的通常使用量为等摩尔量或过量最多30mol％。
通常，反应温度不应该超过40℃，因为否则的话可能发生不希望的副反应。因此在水中，反应优选在-20到40℃下进行，特别是在0到15℃下进行。
在10到48小时后，反应混合物通常变为澄清。然后用酸，诸如，例如，盐酸或硫酸调节pH为0到5，优选1到3。
用常规方法进行后处理，例如萃取。为了纯化，例如，可以用碱将肟转变为相应的盐并用酸再沉淀。
反应中所用的乙酰乙酸酯B可以按照Tetrahedron(1985)4633(参见方案5)的描述制备。
方案5：
符合式A(其中R2到R5如权利要求1所定义且L1是卤素，酸基，烷基磺酸基或芳基磺酸基)的链烯基烷基化合物是已知的，或者它们可以按照文献中给出的方法合成(Z.Org.Khim.(1997)486；Bull.Chem.Soc.Jpn.(1980)2586；J.Am.Chem.Soc.(1984)2211；J.Am.Chem.Soc.(1960)1886；DE-A 19 556 66；DE-A 33 173 56；EP-A271212；Tetrahedron Let.(1986)6027；Tetrahedron Let.(1994)1371和2679；J.Fluorine Chem.(1997)67；Helv.Chim.Acta(1951)1514；Organomet.Chem.(1985)395)。
步骤b)：
烷基化反应通常在惰性有机溶剂的存在下进行。适合的溶剂具体是，脂族或芳族烃，诸如，例如甲苯，二甲苯，庚烷或环己烷；脂族或环醚，诸如，例如1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃或二噁烷。优选使用极性非质子溶剂：酮，诸如，例如丙酮，腈，诸如，例如乙腈，酰胺，诸如，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或脲，诸如四甲基脲。
所用的烷基化试剂通常是卤化物，优选氯化物或溴化物；硫酸酯，优选硫酸二甲酯；磺酸酯，优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
优选碱或烷基化试剂的量为化合物V的等摩尔量的一倍到两倍。
反应的进行通常在无机碱的存在下，诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾，或是在碱金属醇盐的存在下，诸如甲醇钠或叔丁醇钾。
反应温度通常介于0℃和50℃之间，优选0℃和40℃之间，特别是在室温。
可以利用，例如萃取进行后处理。
为了除去剩余量的烷基化试剂，譬如用氨溶液洗涤反应批料可能是有益的。
步骤c)：
羟胺以酸加成盐的形式或游离碱形式使用，有可能通过加入强碱从盐中释放出后者。
优选使用羟胺的酸加成盐。所有常见的酸都适合用于制备酸加成盐。以下仅仅提到一些酸当作例子：羧酸，诸如乙酸或丙酸，二羧酸，诸如乙二酸或丁二酸等，无机酸，诸如磷酸或碳酸，特别是盐酸或硫酸。
如果使用羟胺的酸加成盐，加入碱以结合反应释放出的酸通常是有益的。发现，在许多情况下，pH3到7特别是4到6对肟化是有益的。在这些pH范围之外可能发生副反应如闭环反应。
通常，加入1到2.5摩尔当量的碱。适合的碱尤其是吡啶，三烷基胺，氢氧化钠，乙酸钠和甲醇钠。如果使用乙酸钠，通常加入冰醋酸。
相反，当然也有可能以游离碱形式使用羟胺，并使用上面提到的酸中的一种调整到上面提到的pH值范围。
适用的溶剂是，例如前面步骤中所描述的溶剂。此外，羧酸，诸如乙酸，或水/吡啶混合物也是适合的。特别合适的是醇，诸如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇，以及它们与水和/或吡啶的混合物。
反应温度通常是-20到50℃，优选0到40℃并且特别是20到25℃。
反应混合物的后处理优选采用萃取进行，如前面步骤所描述的那样。为了彻底地除去碱，先用稀酸水溶液然后用水洗涤粗产品可能有好处。
在方案2a中所示的路线B)的进行可以类似于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1986，903中描述的过程。肟醚V的制备已在前面描述。式VI的羟胺公开于EP-A 244786。
制备实例
制备中间体IV和V
实施例1
制备5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-肟
在10℃，将溶有200g 2-乙酰基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(制备：参见Tetrahedron(1985)4633)的2000ml 10％强度的氢氧化钾水溶液与85g亚硝酸钠混合，然后在23℃搅拌混合物18个小时。随后在冰冷却下逐滴加入1000ml 10％强度的硫酸，使内部温度保持在10℃以下。然后在10℃搅拌混合物直到停止放出CO2。为了后处理，用甲基叔丁基醚萃取混合物，合并的有机相用3N氢氧化钠水溶液萃取，并用20％强度的硫酸调节碱性相至pH1。然后用二氯甲烷萃取它们，萃取液用硫酸钠干燥且减压除去溶剂。这样得到142g黄色油状标题化合物，该油状物静置即结晶。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.8(1H)；4.6(1H)；3.3(2H)；2.4(3H)；1.8(3H)
制备单肟醚V
实施例2
制备5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)
141g从实施例1得到的5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-肟溶解于750ml丙酮中，然后与165.5g碳酸钾混合。然后逐滴加入145g硫酸二甲酯溶于100ml丙酮形成的溶液，并在23℃搅拌混合物4小时。随后减压除去溶剂，残余物溶于甲基叔丁基醚/水，并反复用甲基叔丁基醚萃取水相。合并的有机相用15％强度的氨溶液和水洗涤并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。这样得到141g黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.77(1H)；4.57(1H)；4.0(3H)；3.2(2H)
实施例3
制备5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-乙基肟)
285.7g从实施例1得到的5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-肟溶解于750ml丙酮中，并与335.8g碳酸钾混合。然后逐滴加入溶于300ml丙酮中的362g硫酸二乙酯，并在23℃搅拌混合物2小时。随后减压除去溶剂，残余物用甲基叔丁基醚/水溶解并反复用甲基叔丁基醚萃取水相。合并的有机相用15％强度的氨溶液和水洗涤并用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。这样得到355.4g黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝4.8(1H)；4.6(1H)；4.3(2H)；3.2(2H)；2.4(3H)；1.7(3H)；1.3(3H)
制备二肟单醚IV
实施例4
制备5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟
将283.4g 5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)溶于800ml甲醇的溶液逐滴加入到140.6g氯化羟铵溶于400ml水和216.7g吡啶所形成的溶液中，混合物在23℃搅拌3个小时。然后减压除去溶剂并将残余物倒入冰水中。随后用20％强度的硫酸调节pH至1，并抽滤沉淀的产物，用甲基叔丁基醚溶解并用水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相并减压除去溶剂。这样得到266g无色固态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝9.3(1H)；4.8(1H)；4.6(1H)；4.0(3H)；3.3(2H)
实施例5
制备5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-乙基肟)-2-肟
按照实施例4的方法，211.3g氯化羟铵溶于400ml水和240g吡啶的溶液与342.4g 5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-乙基肟)溶于800ml甲醇的溶液反应。这样得到305g淡黄色固态的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝9.4(1H)；4.8(1H)；4.6(1H)；4.2(2H)；3.3(2H)；2.1(3H)；1.8(3H)；1.3(3H)
式II的化合物
实施例6
制备2-甲氧亚氨基-2-[2-(2-甲氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-4-烯基氨氧甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺
将141g 30％强度的甲醇钠的甲醇溶液加入到133.2g 5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟(实施例4)溶于150mlDMF形成的溶液中，混合物在23℃搅拌30分钟。随后逐滴加入246g(2-溴甲基苯基)甲氧基亚氨基乙酸甲酯(制备：参看EP-A 254426)溶于400ml DMF的溶液(温度上升至最高50℃)，并在23℃搅拌混合物1小时。然后逐滴加入607g40％强度的甲胺水溶液并在23℃搅拌反应液1小时，随后倒入冰水/正戊烷中。接着搅拌混合物1小时，产品进行抽滤，用水和少量正戊烷洗涤，并减压干燥。产量：216g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝6.7(1H)；5.05(2H)；4.7(1H)；4.5(1H)；4.0(3H)；3.95(3H)；3.3(2H)
实施例7
制备3-甲氧基-2-[2-(2-甲氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-4-烯基氨氧甲基)-苯基]丙烯酸甲酯
将112.2g 30％强度的甲醇钠的甲醇溶液加入到11.5g从实施例4中得到的5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟在55ml DMF中的溶液中，混合物在23℃搅拌30分钟。随后逐滴加入21.3g 2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(制备：参看EP-A 178826)溶于400ml DMF的溶液(温度上升至最高35℃)，反应液在23℃搅拌1小时，随后倒入冰水/正戊烷中。接着搅拌混合物1小时，产品进行抽滤，用水和少量正戊烷洗涤，并减压干燥。产量：16.7g标题化合物为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝5.1(2H)；4.7(1H)；4.5(1H)；3.9(3H)；3.8(3H)；3.7(3H)；3.3(2H)
实施例8
制备2-[2-(2-乙氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-4-烯基氨氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺
97.8g 30％强度的甲醇钠的甲醇溶液，加入到100g从实施例5得到的5-甲基己-5-烯-2，3-二酮3-(O-乙基肟)2-肟溶于150mlDMF形成的溶液中，混合物在23℃搅拌30分钟。随后逐滴加入171g(2-溴甲基苯基)甲氧基亚氨基乙酸甲酯(制备：参看EP-A 254426)溶于400ml DMF的溶液(温度上升至最高50℃)，并在23℃搅拌混合物1小时然后逐滴加入421g 40％强度的甲胺水溶液并在23℃搅拌反应液1小时，随后倒入冰水/正戊烷中。接着搅拌混合物1小时，产品进行抽滤，用水和少量正戊烷洗涤，并减压干燥。产量：196g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝1.25(3H)；1.7(3H)；2.0(3H)；2.85(3H)；3.3(2H)；4.0(3H)；4.2(2H)
式I的化合物(异构化步骤)
实施例9
制备2-甲氧亚氨基-2-[2-(2-甲氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-3-烯基氨氧甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺
34.7g甲醇钠固体置于250ml DMF中并在23℃搅拌该混合物3小时，然后逐滴加入120g从实施例6得到的酰胺溶于250ml DMF的溶液(温度上升至最高30℃)。接着混合物在23℃搅拌12小时，然后与实施例6一样进行后处理。这样得到108g无色固体的标题化合物，根据NMR，GC和HPLC分析，该固体中含有大约10％的起始原料(实施例6)。
1H NMR(CDCl3，ppm)；δ＝6.7(1H)；5.7(1H)；5.0(2H)；3.9(3H)；2.9(3H)
实施例10
制备3-甲氧基-2-[2-(2-甲氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-3-烯基氨氧甲基)苯基]丙烯酸甲酯
将4.9g甲醇钠固体加入到16.7g从实施例7得到的3-甲氧基-2-[2-(2-甲氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-4-烯基氨氧甲基)苯基]丙烯酸甲酯中，然后在23℃搅拌混合物1小时。类似于实施例6进行后处理。用环己烷/甲基叔丁基醚(9∶1)在硅胶柱上进行色谱纯化，得到7.1g无色固态的标题化合物。
IR(cm-1)：1697，1624，1256，1100，860，771
M.p.：48-52℃
实施例11
制备2-[2-(2-乙氧亚氨基-1，4-二甲基亚戊-3-烯基氨氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺
48.4g甲醇钠固体置于400ml DMF中并在23℃搅拌该混合物3小时，然后逐滴加入174g从实施例8得到的酰胺溶于250ml DMF的溶液。接着混合物在23℃搅拌18个小时，然后与实施例6类似进行后处理。这样得到154g无色固态标题化合物，根据NMR，GC和HPLC分析，该固体含大约12％的起始原料(实施例8)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：δ＝6.7(1H)；5.7(1H)；5.1(2H)；4.2(2H)；3.95(3H)