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1、(10)申请公布号 CN 102746207 A(43)申请公布日 2012.10.24CN102746207A*CN102746207A*(21)申请号 201210255170.5(22)申请日 2012.07.23C07D 207/273(2006.01)(71)申请人信泰制药（苏州）有限公司地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区星湖街218号生物纳米园C27幢(72)发明人袁建栋 郁光亮(54) 发明名称一种奥拉西坦的合成方法(57) 摘要本发明提供一种制备奥拉西坦的方法，该方法以2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯或2-（4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡。
2、咯烷-1-基）乙酸乙酯为原料与低分子卤代乙酸酯在非质子化溶剂中碱性条件下反应，再分别脱去保护基制得奥拉西坦。本发明的方法解决了现有技术中合成奥拉西坦过程中反应条件苛刻，副产物较多，产品及产率低的问题。本方法操作简单，设备要求低，产物纯度及收率高，特别适合工业化生产。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 6 页1/1页21.一种奥拉西坦的合成方法包括如下步骤：1）将式（I）所示的化合物与式（II）所示的化合物在非质子化溶剂中碱性条件下反应制得式（III）所示的化合物；2）；通过胺解反应脱去步骤1）制备得。
3、到的式（III）化合物中的R2保护基，制备得到式（IV）所示的化合物；3）在酸性条件下，醇溶剂中脱去步骤2）制备得到的式（IV）化合物中的R1保护基，制备得到奥拉西坦其中R1为叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；R2为C1-C6的烷基或苄基，X为卤素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；X为氟、氯、溴或碘。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的R1为叔丁基二甲基硅基。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的R2为乙基；X为溴。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1）中非质子化溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、。
4、四氢呋喃、二甲亚砜或庚烷；所述的碱为钠氢、正丁基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基锂。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2）中胺解试剂为氨水。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3）中酸性条件为盐酸。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤3）中的醇溶剂为甲醇或乙醇。权 利 要 求 书CN 102746207 A1/6页3一种奥拉西坦的合成方法技术领域0001 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种奥拉西坦的合成方法。背景技术0002 奥拉西坦（oxiracetam），化学名2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺，分子式C6H10N2O3，。
5、分子量158.16。奥拉西坦是一种可以促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺和脑代谢的化合物，老年人长期服用含有该化合物的药物，可明显改善组织机能，记忆力障碍，特别是对防治老年性痴呆的疗效显著。含此类化合物的药物也用于治疗老年性脑机能不全性精神综合症及精神行为紊乱。0003 目前已报道的奥拉西坦的合成技术中主要分为两种方式，一是制备吡咯烷酮线再与酰胺或酰胺盐或卤代乙酸乙酯合成制备得到奥拉西坦；二是直接将带有羟基的的吡咯烷酮或带羟基的丁酸酯与酰胺或酰胺盐或卤代乙酸乙酯合成制备得到奥拉西坦。但是现有技术中公开的这两种路线方式均具有十分大的弊端：美国专利US4173569A公开了一种奥拉西坦的合成方法，该路线是以。
6、4-氨基-3羟基-丁酸为起始原料，以三甲基硅基作为保护基团制备得到4-三甲基硅基氧基-2-氧代吡咯烷，在与溴乙酸乙酯缩合得到2-（4-三甲基硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，脱去三甲基硅基保护基团得到2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，最后胺解得到奥拉西坦，具体路线如下：该合成路线所涉及的中间体、都是液体，分离困难，并且这两个中间体均溶于水，不易纯化，后处理时需要减压蒸除大量的水份，使反应的难度增加，对设备的要求高，操作过程复杂。反应中以三甲基硅基作为保护基团先在酸性条件脱保护再胺解，这样导致产品在胺解时会发生水解反应，产生大量的酸难以分离纯化，只能靠反复过树脂柱，此过程。
7、需浓缩大量水，奥拉西坦在水中受热时间长必然会发生水解反应，导致终产品纯度差，不能满足药品使用的要求。0004 专利WO2005115978公开了一种合成2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺的方法，该路线中用4-氯-3-羟基-丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐在乙醇中回流反应制备说 明 书CN 102746207 A2/6页4得到奥拉西坦，具体路线如下：该反应路线简单，但是副反应特别多，收率低，有许多文献报道通过不同的手段去控制副反应，均没有理想的方法，最终产率仅在30%左右。并且得到的终产品必须通过活性炭脱色后反复上阴阳离子树脂除盐和部分带电荷的杂质，浓缩水至干后，再在有机溶剂如甲醇中反复重。
8、结晶得到满足药品标准的终产品，反应后处理复杂，不适合作为药品制备工艺在GMP条件下生产。0005 专利CN101885697B公开了一种制备奥拉西坦的方法，该方法用4-羟基-2-吡咯烷酮和2-卤代乙酰胺进行反应制备得到2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺，具体路线如下：该反应路线简单，但是反应条件苛刻，制备前需对4-羟基-2-吡咯烷酮进行碱处理，所述件处理需在无水体系中进行，因为水的存在会导致副反应，未且碱的用量也需要严格控制，过量的碱会导致大量副产物的产生。反应没有对4-羟基-2-吡咯烷酮中的羟基进行保护，导致产品纯度差、质量低，产率不高，约58%左右。0006 本发明提供一种奥。
9、拉西坦的制备方法，本方法反应操作简单，设备要求低，产物纯度及收率高，特别适合工业化生产。发明内容0007 本发明目的在于提供一种新的合成奥拉西坦的方法，解决合成奥拉西坦过程中反应条件苛刻，副产物较多，产品及产率低的问题。0008 为了解决上述问题，本发明提供了如下的合成路线制备奥拉西坦：说 明 书CN 102746207 A3/6页5具体步骤如下：1）将式（I）所示的化合物与式（II）所示的化合物在非质子化溶剂中，-5-10碱性条件下反应1-3小时，制得式（III）所示的化合物；其中R1为叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。R1优选为叔丁基二甲基硅基。0009 其中R2为C1-C6的烷基或苄基。
10、。R2优选为甲基、乙基、丙基、异丙基。R2更优选为乙基。0010 其中X为卤素。X为氟、氯、溴或碘。X更优选为溴。0011 上述反应中所述的非质子化溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或庚烷等；所述的碱包括但不限于钠氢、正丁基锂、双三甲基硅基胺基钠或双三甲基硅基胺基锂等。0012 其中式（II）所示的低分子卤代乙酸酯为市售普通溶剂，如2-溴乙酸乙酯可购自天津希恩思生化科技有限公司等；2-溴乙酸异丙酯可购自上海迈瑞尔化学技术有限公司等。0013 2）通过胺解反应脱去步骤1）制备得到的式（III）化合物中的R2保护基，制备得到式（IV）所示的化合物；。
11、步骤2）中的胺解反应采用本领域技术人员熟悉的方法，所述胺解试剂优选为氨水，式（IV）化合物在20-30下反应10-15小时再经浓缩制得。0014 3）在酸性条件下，醇溶剂中，脱去步骤2）制备得到的式（IV）化合物中的R1保护基，制备得到奥拉西坦；所述的酸性条件为盐酸，式（IV）化合物在20-30下反应1-3小时再经过滤、洗脱干燥制得目标产物。0015 所述的醇低级醇，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；优选甲醇或乙醇。0016 本发明提供了一种全新的合成奥拉西坦的方法解决了反应条件苛刻对设备要求高的困难，还避免了大量副产物的产生，大大提高了产品的纯度和产率，更适合工业化生产。0017 现。
12、有合成奥拉西坦的工艺，在最后精制奥拉西坦时，都使用了离子交换树脂除盐说 明 书CN 102746207 A4/6页6和杂质，由于使用树脂纯化的方式需要浓缩大量的水以获得固体形式的奥拉西坦，不仅操作复杂，而且在浓缩过程中，奥拉西坦容易水解成羧酸，纯化过程中又带入杂质，导致产品无法完全纯化。0018 发明人意外的发现，当R1保护基为叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基时，使用本发明的反应步骤，在反应步骤2）中先对式（III）化合物进行胺解后，获得的式IV化合物直接从反应液中以固体形式析出，反应产生的大部分杂质都能通过过滤直接除去，经检测式IV化合物纯度大于99%。发明人还意外的发现，由于步骤3）脱保。
13、护过程使用了醇为溶剂，在脱羟基保护的反应过程中，步骤2）中为除去的少量羧酸副产物和醇成酯，该酯化物质不能从醇溶液中析出，而目标产物奥拉西坦却可以直接从醇反应液中以固体形式析出，目标产物纯度经检测大于99%。整个工艺有效的避免了树脂纯化的复杂操作，更重要的是，避免了奥拉西坦在后处理过程中发生水解产生副产物的情况。0019 具体实施方式0020 除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的。0021 为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，。
14、对本发明作进一步的说明。0022 实施例1R1为叔丁基二甲基硅基4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷酮的制备将4-羟基-2-氧代吡咯烷酮101.1g（1.0mol）加入DMF500ml溶解，加入TBDMSCl 165.8g（1.1mol）、咪唑102.1g（1.5mol），反应18小时。反应液加入1500.0g水中，甲基叔丁基醚（1000ml3）萃取，1000ml水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后母液浓缩至干，残余物正庚烷结晶，过滤、干燥得4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷酮。0023 实施例2R1为叔丁基二苯基硅基4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷酮的制备将4-羟基-2-氧代吡咯烷酮200。
15、g（1.0mol）加入DMF500ml溶解，加入叔丁基二苯基氯硅烷300g（1.1mol）、咪唑190.5g（1.5mol），保持40下，反应10小时。反应液加入2000.0g水中，甲基叔丁基醚（1500ml3）萃取，1000ml水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后母液浓缩至干，残余物正庚烷结晶，过滤、干燥得4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷酮。0024 实施例3奥拉西坦的制备取实施例1中的产物4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷酮215.36g、2-溴乙酸乙酯200.4g溶于800ml THF中，5下缓慢滴加1.6M的HMDSLi四氢呋喃溶液750ml，滴完保持温度搅拌1个小时。TLC检测（展。
16、开剂二氯甲烷：甲醇=30:1，磷钼酸显色）反应完毕，加入900ml水，分去水层，有机层浓缩至干，残余物加入900ml乙酸乙酯，水洗1次。乙酸乙说 明 书CN 102746207 A5/6页7酯层浓缩至干,加入正庚烷600ml结晶，正庚烷100ml洗涤，干燥得2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，收率85%，高效液相检测显示纯度大于98%。0025 取上述产物2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯301.45g ，25边搅拌边缓慢加入1500ml 浓氨水中，反应10小时。TLC检测反应结束，乙酸乙酯（600ml 2）萃取，合并乙酸乙酯层，600ml饱。
17、和食盐水水洗1次，乙酸乙酯浓缩至干得2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺固体，收率92%，高效液相检测显示纯度大于99%。0026 取上述产物2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺270.45 g加入900ml 甲醇溶液中溶解,再加入4mol/L 盐酸甲醇50ml，25搅拌反应2小时，析出大量白色固体，过滤，200ml 甲醇洗，干燥得2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺，收率96%，高效液相检测显示纯度大于99%。0027 实施例4奥拉西坦的制备取实施例2中的产物4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷酮205.47g、2-溴乙酸异丙酯179.。
18、98g溶于800ml THF中，-5下缓慢滴加1.6M的HMDSLi四氢呋喃溶液750ml，保持温度搅拌3小时。TLC检测（展开剂二氯甲烷：甲醇=30:1，磷钼酸显色）反应完毕，加入900ml水，浓缩除去溶剂，残余物加入900ml乙酸乙酯，水洗2次、硫酸氢钠水溶液洗1次、水洗1次。乙酸乙酯层浓缩至干,加入正庚烷600ml结晶，正庚烷100ml洗涤，干燥得2-（4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸异丙酯，收率83%，高效液相检测显示纯度大于98%。0028 取上述产物2-（4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸异丙酯258.45g ，20边搅拌边缓慢加入1230ml 浓。
19、氨水中，反应15小时。TLC检测反应结束，乙酸乙酯（450ml2） 萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水450ml 洗1次，乙酸乙酯浓缩至干得2-（4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺固体，收率90%，高效液相检测显示纯度大于99%。0029 取上述产物2-（4-叔丁基二苯基硅基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺260.37 g加入850ml 甲醇溶液中溶解,再加入4mol/L 盐酸甲醇50ml，30搅拌反应1小时，析出大量白色固体，过滤，200ml 甲醇洗，干燥得2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺，收率95%，高效液相检测显示纯度大于99%。0030 实施例5奥拉西坦。
20、的制备取实施例1中的产物4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷酮232.15g、2-溴乙酸苄酯213.96g溶于800ml THF中，10下缓慢滴加1.6M的HMDSLi四氢呋喃溶液750ml，保持温度搅拌2小时。TLC检测（展开剂二氯甲烷：甲醇=20:1，磷钼酸显色）反应完毕，加入900ml水，浓缩除去溶剂，残余物加入900ml乙酸乙酯，水洗2次、硫酸氢钠水溶液洗1次、水洗1次。乙酸乙酯层浓缩至干,加入正庚烷600ml结晶，正庚烷100ml洗涤，干燥得2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸苄酯，收率84%，高效液相检测显示纯度大于98%。0031 取上述产物2-（4-叔丁基二。
21、甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸苄酯285.46g 说 明 书CN 102746207 A6/6页8，30搅拌下滴加入1200ml 浓氨水中，反应12小时。TLC检测反应结束，乙酸乙酯(450ml 2)萃取，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水450ml 洗1次，乙酸乙酯浓缩至干得2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺固体，收率90%，高效液相检测显示纯度大于99%。0032 取上述产物2-（4-叔丁基二甲硅氧基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酰胺265.32g加入900ml 甲醇溶液中溶解,再加入4mol/L 盐酸甲醇50ml，20搅拌反应3小时，析出大量白色固体，过滤，200ml 甲醇洗，干燥得2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷酮-1-基）乙酰胺，收率95%，高效液相检测显示纯度大于99%。0033 应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说 明 书CN 102746207 A。