2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途交叉引用
本申请要求2010年1月8日递交的美国临时申请号61/293,602的权益，其全文以引
用的方式并入本文中。
技术领域
本发明是关于2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶
型、结晶型及中间相型，其降低尿酸水平。
背景技术
痛风与在关节、肌腱、及周围组织中结晶并沉积的高水平的尿酸相关。痛风的特
征在于红肿、触痛、发热、及/或关节肿胀的反复发作。
发明内容
本文描述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型、中间相型及其他型：
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于在4.90、9.83、及25.29°2θ±0.1°2θ处的峰。在另一实
施方案中，此结晶多晶型的进一步特征在于至少两个在6.86、8.41、10.13、
17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ处的其他峰。在其他实施方案中，该结晶多晶型显示与
图1中所示的x-射线粉末衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。本文所述的
一相关方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型，其特征在于经由差示扫描量热法所测得的初始吸热点是在约62℃下。在另
一实施方案中，该结晶多晶型的特征在于与图2中所示的差示扫描量热图谱实质上
相同的差示扫描量热图谱。本文所述的另一相关方面是结晶多晶型A。本文所述的
一相关方面是固体医药组合物，其包含有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多
晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶
多晶型A，作为活性成分；及至少一种赋形剂或载剂。一种治疗或预防高尿酸血症
或由高尿酸水平所引起的疾病之方法，其包括对有此需要的个体投与有效量的特
征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热图谱的
结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型A。一种治疗或预防痛风的方法，其包括对有
此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、有效量的特征
在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型A。
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于在4.22、8.51、及16.95°2θ±0.1°2θ处的峰。在另一实
施方案中，此结晶多晶型的进一步特征在于在12.80°2θ±0.1°2θ处的峰。在其他实
施方案中，该结晶多晶型显示与图5中所示的x-射线粉末衍射图谱实质上相同的x-
射线粉末衍射图谱。本文所述的一相关方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型，其特征在于经由差示扫描量热法所测
得的初始吸热点是在约173℃下。在另一实施方案中，该结晶多晶型的特征在于与
图6中所示的差示扫描量热图谱实质上相同的差示扫描量热图谱。本文所述的另一
相关方面是结晶多晶型B。本文所述的一相关方面是固体医药组合物，其包含有效
量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热
图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型B，作为活性成分；及至少一种赋形剂
或载剂。一种治疗或预防高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包
括对有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、有效量
的特征在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型B。一种
治疗或预防痛风的方法，其包括对有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍
射图谱的结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、
或有效量的结晶多晶型B。
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于与图7中所示的x-射线粉末衍射图谱实质上相同的x-
射线粉末衍射图谱。本文所述的一相关方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型，其特征在于与图8中所示的差示扫描量
热图谱实质上相同的差示扫描量热图谱。本文所述的另一相关方面是结晶多晶型
B′。本文所述的一相关方面是固体医药组合物，其包含有效量的特征在于上述衍
射图谱的结晶多晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、
或有效量的结晶多晶型B′，作为活性成分；及至少一种赋形剂或载剂。一种治疗
或预防高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包括对有此需要的个
体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、有效量的特征在于上述差
示扫描量热图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型B′。一种治疗或预防痛风
的方法，其包括对有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多
晶型、有效量的特征在于上述差示扫描量热图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶
多晶型B′。
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于在6.9、10.1及22.6°2θ±0.1°2θ处的峰。在其他实施方
案中，该结晶多晶型的进一步特征在于至少两个在23.3、23.9、25.2、28.3或
29.0°2θ±0.1°2θ处的峰。在其他实施方案中，该结晶多晶型显示与图9中所示的x-射
线粉末衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。本文所述的另一相关方面是
结晶多晶型C。本文所述的一相关方面是固体医药组合物，其包含有效量的特征在
于上述衍射图谱的结晶多晶型或有效量的结晶多晶型C，作为活性成分；及至少一
种赋形剂或载剂。一种治疗或预防高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方
法，其包括对有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶
型、或有效量的结晶多晶型C。一种治疗或预防痛风的方法，其包括对有此需要的
个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型
C。
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于在10.3、17.8及25.2°2θ±0.1°2θ处的峰。在其他实施
方案中，该结晶多晶型显示与图10中所示的x-射线粉末衍射图谱实质上相同的x-射
线粉末衍射图谱。本文所述的另一相关方面是结晶多晶型D。本文所述的一相关方
面是固体医药组合物，其包含有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型或有
效量的结晶多晶型D，作为活性成分；及至少一种赋形剂或载剂。一种治疗或预防
高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包括对有此需要的个体投与
有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型D。一种治
疗或预防痛风的方法，其包括对有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射
图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型D。
本文所述的一方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型，其特征在于至少三个在10.5、22.9、23.2或24.6°2θ±0.1°2θ处的
峰。在其他实施方案中，该结晶多晶型显示与图11中所示的x-射线粉末衍射图谱
实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。本文所述的另一相关方面是结晶多晶型E。本
文所述的一相关方面是固体医药组合物，其包含有效量的特征在于上述衍射图谱
的结晶多晶型或有效量的结晶多晶型E，作为活性成分；及至少一种赋形剂或载
剂。一种治疗或预防高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包括对
有此需要的个体投与有效量的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、或有效量的
结晶多晶型E。一种治疗或预防痛风的方法，其包括对有此需要的个体投与有效量
的特征在于上述衍射图谱的结晶多晶型、或有效量的结晶多晶型E。
其他方面是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的固体
中间相型，其显示与图12、图13、图14、或图15中所示的x-射线粉末衍射图谱实
质上相同的x-射线粉末衍射图谱。其他实施方案是固体医药组合物，其包含有效
量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的任何上述固体中
间相型或其组合；及至少一种赋形剂或载剂。其他实施方案为治疗或预防高尿酸
血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包括投与有效量的任何上述固体中
间相型或其组合。另一实施方案为治疗或预防痛风的方法，其包括投与有效量的
任何上述固体中间相型或其组合。
另一方面是固体医药组合物，其包含有效量的至少两种上述2-(5-溴-4-(4-环丙
基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型或固体中间相型；及至少
一种赋形剂或载剂。
另一方面为治疗或预防高尿酸血症或由高尿酸水平所引起之疾病的方法，其包
括投与有效量的至少两种上述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸钠的结晶多晶型或固体中间相型；及至少一种赋形剂或载剂。
并入引用
本说明书中所述及的所有公开案及专利申请案全部以引用的方式并入本文中，
该引用的程度就如同已特定地及个別地将各个公开案或专利申请案以引用的方式
并入一般。
附图说明
本发明的新颖特征具体阐述于所附的权利要求书中。经由参考以下阐述利用本
发明原理的说明性实施方案的详细描述及附图，将会更佳地理解本发明特征及优
点。
图1显示多晶型A的说明性X-射线粉末衍射图谱。
图2显示多晶型A的说明性差示扫描量热图谱。
图3显示多晶型A的说明性红外线光谱。
图4显示多晶型A的说明性拉曼(Raman)光谱。
图5显示多晶型B的说明性X-射线粉末衍射图谱。
图6显示多晶型B的说明性差示扫描量热图谱。
图7显示多晶型B′的说明性X-射线粉末衍射图谱。
图8显示多晶型B′的说明性差示扫描量热图谱。
图9显示说明性X-射线粉末衍射图谱C。
图10显示说明性X-射线粉末衍射图谱D。
图11显示说明性X-射线粉末衍射图谱E。
图12显示中间相1的说明性X-射线粉末衍射图谱。
图13显示中间相1的说明性环形差示扫描量热图谱。
图14显示中间相2的说明性X-射线粉末衍射图谱。
图15显示中间相3的说明性X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
虽然本文已显示及描述本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员明显
的是，仅以举例方式提供此等实施方案。在不偏离本发明下，对于本领域技术人
员而言，现将出现诸多变化、改变、及取代。应了解，本文所述的本发明实施方
案的各种替代方案可用于实践本发明。预期以下权利要求书限定本发明的范畴，
且由此涵盖该等权利要求书的范畴內之方法及结构及其等效物。
本文使用的分段标题仅用于组织的目的，且不应被视为限制所述的标的物。本
申请案中所引用的所有文献或文献的部份，其包括(但不限于)专利案、专利申请
案、文章、书籍、手册及论文，将以全文引用的方式明确地并入本文中，以用于
任何目的。
本发明是关于2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多
晶型、结晶型及中间相型，其降低尿酸水平。
术语“多晶型A”是指显示与图1中所示者实质上相同的x-射线粉末衍射图谱、及
与图2中所示者实质上相同的差示扫描量热曲线的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶型。
术语“多晶型B”是指显示与图5中所示者实质上相同的x-射线粉末衍射图谱、及
与图6中所示者实质上相同的差示扫描量热曲线的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶型。
术语“多晶型B′”是指显示与图7中所示者实质上相同的x-射线粉末衍射图谱、及
与图8中所示者实质上相同的差示扫描量热曲线的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶型。
三种其他结晶型分別显示与那些图9、10及11中所示者实质上相同的x-射线粉末
衍射图谱C、D及E。
三种固体中间相型1、2及3分別显示与那些图12、14及15中所示者实质上相同
的x-射线粉末衍射图谱。
本发明也是关于一种治疗或预防疾病的方法，其包括投与有效量的呈结晶多晶
型A、结晶多晶型B、结晶多晶型B′、显示XRPD图谱C的结晶型、显示XRPD图谱
D的结晶型、显示XRPD图谱E的结晶型、固体中间相型1、固体中间相型2、固体
中间相型3或其组合的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠。
本发明也是关于一种固体医药组合物，其包含有效量的呈结晶多晶型A、结晶
多晶型B、结晶多晶型B′、显示XRPD图谱C的结晶型、显示XRPD图谱D的结晶
型、显示XRPD图谱E的结晶型、固体中间相型1、固体中间相型2、固体中间相型3
或其组合的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠，作为活性
成分。
也描述制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶
多晶型A、结晶多晶型B、结晶多晶型B′、显示XRPD图谱C的结晶型、显示XRPD
图谱D的结晶型、显示XRPD图谱E的结晶型、固体中间相型1、固体中间相型2、
固体中间相型3的方法。
在某些情况中，发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的结晶多晶型显示比该羧酸的固态非晶型更高的安定性。在某些情况中，2-(5-
溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型的提高的安定
性提供相比于由该羧酸的固态非晶型制得之医药剂型而言，降低既定剂型中所存
在的剂量可变性、减少最终医药产品中的杂质、并改善所调配剂型的储存期限的
医药剂型的制法。在某些实施方案中，本文所述的多晶型(例如，A型或B型或B′
型)(i)在加速条件(例如，40℃-75％RH)下，持续至少3个月，在加速条件(例如，
40℃-75％RH)下，持续至少4个月，在加速条件(例如，40℃-75％RH)下，持续至
少5个月，在加速条件(例如，40℃-75％RH)下，持续至少6个月，在加速条件(例
如，40℃-75％RH)下，持续至少9个月，在加速条件(例如，40℃-75％RH)下，持
续至少12个月；及/或(ii)在长期条件(例如，25℃-60％RH)下，持续至少12个月，
在长期条件(例如，25℃-60％RH)下，持续至少18个月，在长期条件(例如，25℃-
60％RH)下，持续至少24个月未显示降解(例如，低于0.01重量％、低于0.1重量
％、低于0.5重量％)。
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
本文描述降低尿酸水平的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸钠的各种多晶型、结晶型及中间相型(参见例如美国专利公开案
2009/0197825、美国专利公开案2010/0056464及美国专利公开案2010/0056465)。涉
及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的临床研究已详细描
述于国际专利申请案PCT/US2010/052958中。
多晶型A
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
多晶型A显示特征在于表1A或表1B所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图谱。在
某些实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸钠的多晶型，其包括至少3个表1A或1B中的峰(±0.1°2θ)。在某些实施方案
中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多
晶型，其包括至少4个表1A或1B的峰(±0.1°2θ)、至少5个表1A或1B的峰(±0.1°2θ)、
至少6个表1A或1B的峰(±0.1°2θ)、至少8个表1A或1B的峰(±0.1°2θ)、至少10个表1A
的峰(±0.1°2θ)、至少15个表1A的峰(±0.1°2θ)、至少20个表1A的峰(±0.1°2θ)、至少
25个表1A的峰(±0.1°2θ)、或至少30个表1A的峰(±0.1°2θ)。
在本文所提供的一实施方案中，该2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型A的特征在于在4.90、9.83、及25.29°2θ±0.1°2θ处的x-射
线粉末衍射图谱峰。在其他实施方案中，该多晶型A的进一步特征在于至少一个在
6.86、8.41、10.13、17.92、及23.10°2θ±0.1°2θ处出现的峰。在其他实施方案中，
该多晶型A的进一步特征在于至少两个在6.86、8.41、10.13、17.92、及
23.10°2θ±0.1°2θ处出现的峰。在其他实施方案中，该多晶型显示与图1中所示的x-
射线粉末衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。
多晶型B
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型B显示特征在于表2A或表2B所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基
硫基)乙酸钠的多晶型，其包括至少2个表2A或2B的峰(±0.1°2θ)。在某些实施方案
中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多
晶型，其包括至少3个表2A或2B的峰(±0.1°2θ)、至少4个表2A或2B的峰(±0.1°2θ)、
至少5个表2A的峰(±0.1°2θ)、至少6个表2A的峰(±0.1°2θ)、至少8个表2A的峰
(±0.1°2θ)、至少10个表2A的峰(±0.1°2θ)、至少12个表2A的峰(±0.1°2θ)、至少14个
表2A的峰(±0.1°2θ)、或至少16个表2A的峰(±0.1°2θ)。
表2
在本文所提供的一实施方案中，该2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型B的特征在于在4.22、8.51、及16.95°2θ±0.1°2θ处的x-射
线粉末衍射图谱峰。在另一实施方案中，该多晶型B的进一步特征在于在
12.80°2θ±0.1°2θ处出现的峰。在其他实施方案中，该多晶型显示与图5中所示的x-
射线粉末衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。
多晶型B′
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型B′显示特征在于图7中所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图谱。
多晶型C
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型C显示特征在于表3A或表3B中所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图
谱。在某些实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型，其包括至少3个表3A或3B的峰(±0.1°2θ)。在某些实施
方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型，其包括至少4个表3A或3B的峰(±0.1°2θ)、至少5个表3A或3B的峰
(±0.1°2θ)、至少6个表3A或3B的峰(±0.1°2θ)、至少8个表3A或3B的峰(±0.1°2θ)、至
少10个表3A的峰(±0.1°2θ)、至少15个表3A的峰(±0.1°2θ)、至少20个表3A的峰
(±0.1°2θ)、或至少25个表3A的峰(±0.1°2θ)。
表3
在本文所提供的一实施方案中，该2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型C的特征在于在6.9、10.1、及22.6°2θ±0.1°2θ处的x-射线
粉末衍射图谱峰。在其他实施方案中，该多晶型C的进一步特征在于至少一个在
23.3、23.9、25.2、28.3、及29.0°2θ±0.1°2θ处出现的峰。在其他实施方案中，该多
晶型C的进一步特征在于至少两个在23.3、23.9、25.2、28.3、及29.0°2θ±0.1°2θ处
出现的峰。在其他实施方案中，该多晶型显示与图9中所示的x-射线粉末衍射图谱
实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。
多晶型D
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型D显示特征在于表4A或表4B中所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图
谱。在某些实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型，其包括至少2个表4A或4B的峰(±0.1°2θ)。在某些实施
方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型，其包括至少3个表4A或4B的峰(±0.1°2θ)、至少4个表4A的峰(±0.1°2θ)、
至少5个表4A的峰(±0.1°2θ)、至少6个表4A的峰(±0.1°2θ)、至少8个表4A的峰
(±0.1°2θ)、至少10个表4A的峰(±0.1°2θ)、至少15个表4A的峰(±0.1°2θ)、或至少20
个表4A的峰(±0.1°2θ)。
表4
在本文所提供的一实施方案中，该2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型D的特征在于在10.3、17.8、及25.2°2θ±0.1°2θ处的x-射线
粉末衍射图谱峰。在其他实施方案中，该多晶型显示与图10中所示的x-射线粉末
衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。
多晶型E
在一实施方案中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
的多晶型E显示特征在于表5中所汇总的衍射图谱的x-射线粉末衍射图谱。在某些
实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙
酸钠的多晶型，其包括至少2个表5A或5B的峰(±0.1°2θ)。在某些实施方案中，本文
提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型，其
包括至少3个表5A或5B的峰(±0.1°2θ)、至少4个表5A或5B的峰(±0.1°2θ)、至少5个
表5A或5B的峰(±0.1°2θ)、至少6个表5A或5B的峰(±0.1°2θ)、至少8个表5A或5B的
峰(±0.1°2θ)、至少10个表5A的峰(±0.1°2θ)、至少15个表5A的峰(±0.1°2θ)、至少20
个表5A的峰(±0.1°2θ)、至少25个表5A的峰(±0.1°2θ)、或至少30个表5A的峰
(±0.1°2θ)。
表5
在本文所提供的一实施方案中，该2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的多晶型E的特征在于在10.5、22.9、23.2、及24.6°2θ±0.1°2θ处的
x-射线粉末衍射图谱峰。在其他实施方案中，该多晶型显示与图11中所示的x-射线
粉末衍射图谱实质上相同的x-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，本文所述的任何多晶型(例如A型)可任选包含(或混合或组
合)一定量的非晶型2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠。
在某些实施方案中，该多晶型(例如A型)或多晶型组合中的非晶型含量占该多晶型
或多晶型组合的少于50重量％、该多晶型或多晶型组合的少于25重量％、该多晶型
或多晶型组合的少于15重量％、该多晶型或多晶型组合的少于10重量％、或该多晶
型或多晶型组合的少于5重量％。
水合物
在某些实施方案中，本文提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠水合物。在某些实施方案中，本文所提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基
萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物为结晶。在其他实施方案中，该结
晶2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物包括摩尔比为
1∶1至1∶5的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠及水。在某
些实施方案中，该结晶2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
水合物包括摩尔比为1∶1.5至1∶3.5、或1∶1.8至1∶3、或1∶2至1∶2.8、或约1∶2、或约
1∶2.5的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠及水。在某些实
施方案中，本文提供一种包括至少5重量％水的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物。在某些实施方案中，本文提供一种包括至少9
重量％水、9至15重量％水、10至13重量％水、5至25重量％水或类似重量％的2-(5-
溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠水合物。
粒子大小
在某些实施方案中，本文提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基
硫基)乙酸钠的多晶型粒子(例如，结晶或包含结晶组分)。在一些实施方案中，本
文提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型(例
如，结晶或包含结晶组分)，其具有约5-50微米的粒子大小。在一些实施方案
中，平均粒子大小为至少10微米、15-50微米、15-35微米、35-45微米、35-40
微米、约40微米或其类似大小。在一些实施方案中，具有平均直径大于5或10
微米的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(例如，结晶或
包含结晶组分，诸如多晶型A)的粒子，相较于较小直径者，具有改善的安定性参
数。在一些实施方案中，本文提供或使用于本文描述的任何组合物或方法的是未
微细化的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型。
尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢障碍包括(但不限于)红细胞增多症、骨髓
组织异生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血
管疾病、冠心病、莱-尼(Lesch-Nyhan)综合征、凯利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)
综合征、肾病、肾结石、肾衰竭、关节发炎、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁
腺机能亢进、牛皮癬或类肉瘤病。
定义
本文使用的术语“个体”系指罹患失调症及类似症的个体，其包括哺乳动物及非
哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)任何哺乳动物类成员：人类、非人类灵
长类动物(如黑猩猩、及其他猩猩及猴物种)；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、
猪；家畜，如兔、狗、及猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠及豚鼠
等等。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟类、鱼类等等。在本文所提供的方法及
组合物的一实施方案中，该哺乳动物是人类。
本文使用的术语“有效量”、“治疗上有效量”或“医药上有效量”系指足以治疗或
预防特定疾病或病症的至少一种所投与的药剂或化合物之含量。结果可以为减少
及/或减轻疾病的征兆、症状、或原因，或任何其他所需的生物系统的改变。例
如，针对治疗用途的“有效量”是临床上显著减少疾病所需的包含如本文所披露的
化合物之组合物的含量。在任何个別情况下，适当的“有效”量可利用各种技术(如
剂量增加研究)来决定。
本文使用的术语“实质上相同”是指x-射线粉末衍射图谱或差示扫描量热图谱可
与那些本文所述者不同，但是落于本领域技术人员所考虑的实验誤差范围內。
“代表峰”是x-射线粉末衍射图谱的主峰。应注意，仅在可自多个衍射仪获得多
个XRPD图谱且可忽略粒子统计(XRPD图谱之间的再现性)及择优取向(XRPD图谱
之间的相对强度的一致性)的影响时，确定主峰。
“特征峰”是代表峰的子集，且是用于区分一种结晶多晶型或构型与另一种结晶
多晶型或构型。可经由评估哪些代表峰(如果存在)存在于化合物的一结晶多晶型
中，而不存在于该化合物的所有其他已知结晶多晶型中，确定特征峰。并非化合
物的所有结晶多晶型一定具有至少一个特征峰。
调节URAT-1活性
本发明也是关于一种经由使URAT-1与足以调节URAT-1活性之含量的如本文所
述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型
或中间相型接触来调节URAT-1活性的方法。调节可为抑制或激活URAT-1活性。在
某些实施方案中，本发明提供经由使URAT-1与足以抑制URAT-1活性之含量的如本
文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结
晶型或中间相型接触来抑制URAT-1活性的方法。在某些实施方案中，本发明提供
抑制溶液中的URAT-1活性的方法，其经由使该溶液与足以抑制该溶液中的URAT-1
活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙
酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接触。在某些实施方案中，本发明提供抑制细
胞中URAT-1活性的方法，其经由使该细胞与足以抑制该细胞中URAT-1活性之含量
的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶
型、结晶型或中间相型接触。在某些实施方案中，本发明提供抑制组织中URAT-1
活性的方法，其经由使该组织与足以抑制该组织中URAT-1活性之含量的如本文所
述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型
或中间相型接触。在某些实施方案中，本发明提供抑制血液中URAT-1活性的方
法，其经由使血液与足以抑制血液中URAT-1活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-
(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接
触。在某些实施方案中，本发明提供抑制血浆中URAT-1活性的方法，其经由使血
浆与足以抑制血浆中URAT-1活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接触。在某些实
施方案中，本发明提供抑制动物中URAT-1活性的方法，其经由使该动物与足以抑
制该动物中URAT-1活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接触。在某些实施方案
中，本发明提供抑制哺乳动物中URAT-1活性的方法，其经由使该哺乳动物与足以
抑制该哺乳动物中URAT-1活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接触。在某些实施方
案中，本发明提供抑制人类中URAT-1活性的方法，其经由使该人类与足以抑制该
人类中URAT-1活性之含量的如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三
唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型接触。
医药组合物
本文描述一种包含有效量之如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-
三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型的医药组合物。在某些实施方
案中，该等医药组合物包含有效量之如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型，及至少一种医药上
可接受的载剂。在某些实施方案中，该等医药组合物是用于治疗疾病。在某些实
施方案中，该等医药组合物是用于治疗哺乳动物的疾病。在某些实施方案中，该
等医药组合物是用于治疗人类的疾病。在某些实施方案中，该等医药组合物是用
于治疗或预防尿酸代谢的疾病。在某些实施方案中，该等医药组合物是用于治疗
或预防高尿酸血症。在某些实施方案中，该等医药组合物是用于治疗或预防痛
风。
投药模式、制剂及剂型
本文描述包含如本文所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸钠的多晶型、结晶型或中间相型的医药组合物。本文所述的化合物、化合
物型及组合物可根据标准医药实务单独或与医药上可接受的载剂、赋形剂或稀释
剂以医药组合物的形式组合投与。可经由任何可递送该等化合物至作用部位的方
法实现投药。该等方法包括(但不限于)经由以下途径递送：肠內途径(包括口腔、
胃或十二指肠喂食管、直肠栓剂及直肠灌肠剂)，非经肠途径(注射或输注，其包括
动脉內、心內、皮內、十二指肠內、髓內、肌肉內、骨內、腹腔內、鞘內、血管
內、静脉內、玻璃体內、硬膜外及皮下)，吸入、透皮、透粘膜、舌下、经颊及局
部(包括上表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻內、阴道)投药，然而最适宜
的途径可取決于(例如)接受者的病症及疾病。本领域技术人员将熟悉本发明化合物
及方法可使用的投药技术。仅举例而言，可经由(例如)手术过程中的局部输注、局
部施用(如乳膏或軟膏)、注射、导管、或植入物(该植入物是由(例如)多孔、无孔、
或胶状材料(包括薄膜，如硅橡胶薄膜或纤维)制成)，将本文所述的化合物、化合
物型及组合物局部投与至需要治疗的区域。也可经由在患病组织或器官的部位直
接注射进行投药。
本文所述的医药组合物可呈(例如)适于口服的形式，如錠剂、胶囊、丸剂、粉
剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适于非经肠注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或
乳液；适于局部投药的形式，如軟膏或乳膏；或适于直肠給药的形式，如栓剂。
该医药组合物可呈适于精确剂量的单次投与的单位剂型。该医药组合物将包括常
规的医药载剂或赋形剂及作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包括其他药
物或药剂、载剂、佐剂等。
该等制剂可方便地呈单位剂型存在，且可经由任何制药技术中的方法制备。所
有方法包括使本发明化合物或化合物型或其医药上可接受的盐、酯、前药或溶剂
化物(“活性成分”)与构成一或多种辅助成分的载剂组合的步骤。一般而言，该等制
剂经由使该活性成分与液体载剂或固体载剂微细粉末或两者均匀及緊密地组合，
且随后如果需要，使该产品成形为所需的制剂制得。用特定含量的活性化合物制
备不同医药组合物之方法是本领域技术人员已知或将显而易知。
剂量
所投与的医药组合物之含量首先将取決于待治疗的哺乳动物。在将医药组合物
投与人类个体的情况下，日剂量通常将由处方医師决定，且该剂量一般根据个別
患者的年龄、性別、饮食、体重、总体健康及反应、该患者症状的严重度、待治
疗的确切适应征或病症、待治疗的适应征或病症的严重度、投药时间、投药途
径、该组合物的处置、排泄率、药物组合、及处方医師的判断而变化。此外，投
药途径可根据病症及其严重度而变化。该医药组合物可呈单位剂型。在此剂型
中，该制剂是再分为含有适当量的活性组分的单位剂量，例如，达到所欲目的的
有效量。确定针对特定情况的适当剂量是在相关领域的技术范围內。为了方便起
见，如果需要的话，则可在该天期间将总日剂量分批投与。将根据主治医師(医生)
考虑如上所述的此等因素的判断，调整投药量及频率。因此，待投与的医药组合
物之含量可大幅变化。可以约0.001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天(以单次或
分次剂量投与)，或至少约0.1mg/kg体重/天的用量进行投药。一特定治疗剂量可包
括(例如)约0.01mg至约7000mg的化合物，或例如约0.05mg至约2500mg。在其他
实施方案中，一特定治疗剂量是选自约200mg、约300mg、约400mg、约500
mg、约600mg、或约700mg。单位剂量制剂中的活性化合物的含量可根据特定应
用在约0.1mg至1000mg、约1mg至300mg、或10mg至200mg之间变化或调整。
在其他实施方案中，一特定单位剂量是选自100mg、200mg或300mg。在某些情
况下，低于上述范围的下限之剂量水平是足够的，而在其他情况下，可在不会造
成任何有害的副作用下，使用更大的剂量，例如，经由将此等更大的剂量分成用
于一整天投药的若干小剂量。在该化合物并非唯一疗法的组合应用中，可投与较
少量的化合物且仍具有治疗或预防作用。
组合疗法
本文所述的化合物及化合物型可作为单一疗法或与另一疗法或其他疗法组合投
与。
仅举例而言，如果患者在接受如本文所述的化合物或化合物型之后所经历的副
作用之一为高血压，则可适当地投与与该化合物组合的抗高血压剂。或者，仅举
例而言，可经由投与佐剂增强如本文所述的化合物或化合物型的治疗效果(即，该
佐剂本身可能仅有最小的治疗效果，但是当与另一治疗剂组合时，对患者的整体
治疗效果将增强)。或者，仅举例而言，可经由投与如本文所述的化合物或化合物
型与也具有治疗效果的另一治疗剂(其也包括治疗方案)，增加患者所经历的疗效。
无论经治疗的疾病、失调症或病症，该患者所经历的整体疗效可简单地为该两种
治疗剂的加成或该患者可经历協同疗效。
在如本文所述的化合物或化合物型与其他治疗剂一起投与的情况下，其等无需
在与其他治疗剂相同的医药组合物中，因为不同的物理及化学特性，如本文所述
的化合物或化合物型可经由不同途径投与。例如，如本文所述的化合物或化合物
型可经口投与，以产生并保持其良好的血液水平，而该其他治疗剂可经静脉內投
与。投药模式及投药适当性的确定(若可能，在相同医药组合物中)为熟练的临床医
師所熟知。例如，可根据相关领域中已知的确定方案，进行最初投药，且随后基
于所观察到的效果，可由熟练的临床医師改变剂量、投药模式及投药时间。
本文所述的化合物、化合物型及组合物(及若适当时使用之其他化疗剂)可併行
(例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案內)、依次或分开投与，此取決于疾
病的性质、患者的病症、及待投与的其他化疗剂之实际选择。对于组合应用及用
途而言，本文所述的化合物、化合物型及组合物及该化疗剂不一定需同时或基本
上同时投与。因此，可先投与如本文所述的化合物、化合物型及组合物，接著投
与该化疗剂；或可先投与该化疗剂，接著投与如本文所述的化合物、化合物型及
组合物。在单一治疗方案期间，可重复此交替式投药。在评估经治疗的疾病及该
患者的病症之后，熟练的临床医師即可确定治疗方案期间的投药顺序、及各治疗
剂的重复投与次数。例如，可先投与该化疗剂(尤其若其为细胞毒性剂)，且随后以
投与如本文所述的化合物、化合物型及组合物继续治疗，在确定有利时，接著投
与该化疗剂，依此类推，直至完成该治疗方案。因此，根据经验及知识，医師可
根据个別患者的需要，随著治疗的进行，改变针对治疗的各投药方案。主治医師
在判断所投与的剂量下之治疗是否有效时，将考虑该患者的总体福利，及更明确
的征兆，如疾病相关症状的缓解。与疾病相关的症状(如疼痛)的缓解及总体健康状
況的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
可能的组合疗法的特定非限制性实例包括一起使用本文所述的化合物及组合物
与非布索坦(Febuxostat)、別嘌呤醇(Allopurinol)、丙磺舒(Probenecid)、磺吡酮
(Sulfinpyrazone)、氯沙坦(Losartan)、非诺贝特(Fenofibrate)、苯溴马隆
(Benzbromarone)、或PNP-抑制剂(如(但不限于)：氟洛地辛(Forodesine)、BCX-
1777或BCX-4208)。此名单不应被解释为封闭性，而应作为目前相关治疗领域中常
见的说明性实例。此外，组合方案可包括各种投药途径，其包括(但不限于)经口、
静脉內、眼內、皮下、皮肤及局部吸入投药。
疾病
本文描述一种在罹患疾病或失调症的个体中治疗该疾病或失调症的方法，其包
括对该个体投与有效量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的如本文所述的多晶型、结晶型或中间相型。
本发明延伸至本文所述的化合物及化合物型作为制备用于治疗疾病或失调症之
药物中的用途。
在某些实施方案中，该疾病或失调症是高尿酸血症。在某些情况中，高尿酸血
症的特征在于持续长时间高于正常的尿酸血液水平。在某些情况中，增加的血液
尿酸盐水平是由于尿酸生成增加(～10至20％)及/或尿酸的肾脏排泄减少(～80至
90％)。在某些情况中，高尿酸血症的原因可包括肥胖/体重增加、过量饮酒、过量
摄入饮食性嘌呤(如贝类、鱼子、扇贝、豌豆扁豆、豆类及红肉类食物，尤其內脏-
大脑、肾、肚、肝)、某些药物(其包括低剂量阿司匹林、利尿剂、烟酸、环孢素、
吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、某些高血压药物及某些癌症化疗剂、免疫抑制剂及细胞毒
性剂、特定的疾病状态(尤其是那些与高细胞更新率相关者，如恶性肿瘤、白血
病、淋巴瘤或牛皮癬)，且也包括高血压、血红蛋白疾病、溶血性贫血、镰状细胞
性贫血、各种肾病、骨髓增生性及淋巴组织增生性疾病、甲状旁腺机能亢进、肾
脏疾病、与胰岛素抗性及糖尿病相关的病症，及移植接受者，且可能为心脏病、
遗传酶缺陷、肾功能异常(例如，ATP更新增加，肾小球之尿酸盐过滤减少)及与铅
接触(铅中毒或“铅中毒性痛风”)。
在某些情况中，高尿酸血症为无症状性，尽管其与以下病症相关：痛风、痛风
性关节炎、尿路中的尿酸结石(尿石症)、軟组织中的尿酸沉积(痛风石)、肾脏中的
尿酸沉积(尿酸肾病)及肾功能受损，其可导致慢性及急性肾衰竭。
在其他实施方案中，该疾病或失调症是痛风，其为一种由沉积于身体组织中的
尿酸结晶所引起之病症。其经常与身体处理尿酸之能力的遗传性异常相关，但也
可因高嘌呤饮食而加剧。尿酸处理缺陷可导致血液中的尿酸水平升高，其引起关
节发炎(关节炎)反复发作、关节內部及周围的尿酸沉积、痛风石性痛风、痛风石形
成、肾功能降低、及肾结石。在美国，约300至500万人罹患痛风，其中男性比女
性多6至9倍(参见Sanders及Wortmann，“Harrison′s Principles of Internal Medicine”，
第16版，2005；食品及药物管理局(FDA)咨询委员会会议，Terkeltaub报告，2004
年6月；Terkeltaub，“Gout”，N Engl J Med.，349，1647-55，2003)。在某些情况
中，痛风是最常见的关节炎形式之一，约佔所有关节炎病例之5％。在某些情况
中，肾衰竭及尿石症发生于10至18％的罹患痛风的个体中，且源自该疾病的发病
率及死亡率的常见原因。
痛风与高尿酸血症相关。在某些情况中，针对任何既定的血浆尿酸盐浓度而
言，罹患痛风的个体比非痛风个体少排泄约40％尿酸。在某些情况中，尿酸盐水
平增加直至达到饱和点。在某些情况中，当达到饱和点时，发生尿酸盐结晶的沉
淀。在某些情况中，此等硬化的结晶沉积物(痛风石)在关节及皮肤中形成，造成关
节发炎(关节炎)。在某些情况中，沉积物在关节液(滑液)及/或关节衬(滑膜衬)中形
成。此等沉积物的常见区域为大脚趾、足部、踝关节及手(不常见的区域包括耳朵
及眼睛)。在某些情况中，受影响的关节周围之皮肤变成红色且有光泽，且受影响
的区域触痛且一摸就痛。在某些情况中，痛风发作的频率增加。在某些情况中，
未经治疗的急性痛风发作导致永久性关节损伤及残疾。在某些情况中，尿酸盐的
组织沉积导致急性炎症性关节炎、慢性关节炎、肾軟组织中的尿酸盐结晶沉积及
尿石症。在某些情况中，痛风性关节炎的发病率在血清尿酸盐水平为7至8.9mg/dL
的个体中增加5倍，且在水平＞9mg/dL(530μmol/L)的个体中增加多达50倍。在某
些情况中，罹患痛风的个体发展为肾功能不全及末期肾病(即，“痛风性肾病”)。在
某些情况中，痛风性肾病的特征在于慢性间质性肾病，其由于尿酸单钠之髓沉积
而加剧。
在某些情况中，痛风包括急性、单关节性、炎症性关节炎的疼痛发作、尿酸盐
结晶于关节中的沉积、尿酸盐结晶于肾軟组织中的沉积、尿石症(于尿路中的结石
形成)、及肾石病(肾结石的形成)。在某些情况中，在罹患癌症(尤其白血病)的个体
及那些罹患其他血液疾病(例如，红细胞增多症、骨髓组织异生等)者中出现继发性
痛风。
在某些情况中，痛风发作发展十分迅速，第一次发作经常在夜间发生。在某些
情况中，症状包括突发性严重关节疼痛及关节区域的极度触痛、关节肿胀及关节
周围之光亮的红色或紫色皮肤。在某些情况中，发作罕见地持续5至10天，且在发
作之间无症状。在某些情况中，特别是如果不对该疾病加以控制的话，发作变得
更加频繁且持续时间更长。在某些情况中，发作损伤受影响的关节，导致僵硬、
肿胀、活动受限及/或持续轻度至中度疼痛。
铅中毒或“铅中毒性痛风”由铅引起的高尿酸血症，是由于铅抑制小管尿酸盐传
输，并导致尿酸肾脏排泄减少而造成。在某些情况中，超过50％的罹患铅肾病之
个体患有痛风。在某些情况中，铅中毒性痛风的急性发作在膝盖中比在大脚趾中
发生更频繁。在某些情况中，肾病在铅中毒性痛风中比在原发性痛风中更频繁且
更严重。在某些情况中，治疗由以下步骤组成：避免个体进一步接触铅；使用螯
合剂移除铅；及控制急性痛风性关节炎及高尿酸血症。在某些情况中，铅中毒性
痛风的特征在于没有原发性痛风发作频繁。在某些情况中，铅相关性痛风发生在
絕经前婦女，这在非铅相关性痛风中不常发生。
在某些情况中，莱-尼(Lesch-Nyhan syndrome)综合征(LNS或尼亨综合征)影响约
100,000个活产兒中之一个。在某些情况中，LNS是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基
转移酶(HGPRT)之遗传缺陷所致。在某些情况中，LNS是X连锁隱性遗传病。在某
些情况中，LNS是在出生时存在于男嬰中。在某些情况中，该疾病导致在第一年
生活中出现严重的痛风、肌肉控制不佳、及中度智力发育迟缓。在某些情况中，
该疾病也造成在第二年生活中开始的自残行为(例如，咬嘴唇及手指、撞头)。在某
些情况中，该疾病也造成关节处之类痛风性肿胀及严重的肾脏问题。在某些情况
中，该疾病导致神经系统症状，包括面部表情扭曲、不自主扭动、及手臂及腿的
重复动作，类似于那些见于亨廷顿氏(Huntington′s)病者。罹患LNS的个体之预后较
差。在某些情况中，未经治疗的罹患LNS之个体的预期寿命系少于5年。在某些情
况中，经治疗的罹患LNS之个体的预期寿命系大于约40岁。
在某些情况中，高尿酸血症出现在罹患心血管疾病(CVD)及/或肾病的个体中。
在某些情况中，高尿酸血症出现在罹患以下疾病的个体中：高血压前期、高血
压、近端钠重吸收增加(increased proximal sodium reabsorption)、微量白蛋白尿、
蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇、高胰岛素血
症、高瘦素血症、低脂联素血症、周边动脉、頸动脉及冠状动脉疾病、动脉粥样
硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、內皮功能障碍、氧化应激、肾
素水平升高、內皮素水平升高、及/或C反应蛋白水平升高。在某些情况中，高尿
酸血症出现在罹患肥胖症(例如，中央肥胖症)、高血压、高血脂、及/或空腹血糖
受损的个体中。在某些情况中，高尿酸血症出现在罹患代谢综合征的个体中。在
某些情况中，痛风性关节炎显示急性心肌梗死的风險增加。在某些实施方案中，
对个体投与本文所述的化合物是用于降低与高尿酸血症相关的疾病或病症相关的
临床事件之可能性，其包括(但不限于)：高血压前期、高血压、近端钠重吸收增
加、微量白蛋白尿、蛋白尿、肾病、肥胖症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白
胆固醇、高胰岛素血症、高瘦素血症、低脂联素血症、周边动脉、頸动脉及冠状
动脉疾病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、肿瘤溶解综合征、內皮功能
障碍、氧化应激、肾素水平升高、內皮素水平升高、及/或C反应蛋白水平升高。
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或化合物型投与罹患需要用利尿剂
治疗的疾病或病症之个体。在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或化合物
型投与罹患需要用利尿剂治疗的疾病或病症之个体，其中该利尿剂造成尿酸盐在
肾潴留。在某些实施方案中，该疾病或病症是充血性心力衰竭或原发性高血压。
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或化合物型投与个体是用于改善行
动性或改善生活品质。
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或化合物型投与个体是用于治疗或
降低癌症治疗的副作用。
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或化合物型投与个体是用于降低順
鉑(cis-platin)的肾脏毒性。
在某些情况中，经由减少尿酸的生成来治疗痛风。在某些情况中，经由增加尿
酸的排泄来治疗痛风。在某些情况中，经由以下物质来治疗痛风：URAT 1、黄嘌
呤氧化酶、黄嘌呤脫氢酶、黄嘌呤氧化还原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、
尿酸转运体(URAT)抑制剂、葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂、GLUT-9抑制剂、溶质
载体家族2(易化葡萄糖转运体)、成员9(SLC2A9)抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)
抑制剂、OAT-4抑制剂、或其组合。一般而言，痛风治疗的目标是i)急性发作的减轻
疼痛、肿胀及持续时间，及ii)预防未来发作及关节损伤。在某些情况中，使用治疗
组合成功治疗痛风发作。在某些情况中，痛风是关节炎最可治疗形式中之一者。
i)治疗痛风发作。在某些情况中，可利用诸如乙酰胺基酚、类固醇、非类固醇
消炎药(NSAID)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或秋水仙碱的药物解決与痛风的急性
发作相关之疼痛及肿胀。在某些情况中，适当的药物在12至24小时內控制痛风，
且在数天后停止治疗。在某些情况中，药物与休息、多摄入液体、冰包、抬高及/
或保护受影响区域结合使用。在某些情况中，上述治疗无法避免反复发作且对尿
酸代谢异常的潜在疾病无疗效。
ii)预防未来发作。在某些情况中，将血清尿酸水平降低至低于饱和水平为预防
未来痛风发作的目标。在某些情况下，这是经由减少尿酸生成(例如，別嘌呤醇)或
用排尿酸剂(例如，丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆)增加尿酸排泄而实现。
在某些情况中，別嘌呤醇抑制尿酸形成，同时降低血清及尿中的尿酸水平，且
在2至3个月后，变得充分有效。
在某些情况中，別嘌呤醇是次黄嘌呤的结构类似物(不同之处仅在于位置7及8之
碳及氮原子的调换)，其抑制黄嘌呤氧化酶的作用，该酶负责次黄嘌呤至黄嘌呤，
及黄嘌呤至尿酸的转化。在某些情况中，別嘌呤醇被代谢形成对应的黄嘌呤类似
物，別黄嘌呤(氧嘌呤醇)，它也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂。在某些情况中，虽然別
黄嘌呤对于抑制黄嘌呤氧化酶更有效，但由于其口服生物可利用率为低，因此医
药上的可接受性较低。在某些情况中，已报告使用別嘌呤醇会产生因过敏、骨髓
抑制、肝炎、及血管炎所引起的致命反应。在某些情况中，副作用的发生率可达
到用该药物治疗之全部个体的20％。自引入別嘌呤醇之后的20年，针对尿酸代谢
疾病的治疗尚未取得显著进步。
在某些情况中，排尿酸剂(例如，丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆)增加尿酸排
泄。在某些情况中，丙磺舒造成肾小管之尿酸分泌增加，且在长期使用时，促使
身体保留尿酸盐。在某些情况中，25至50％之经丙磺舒治疗的个体无法使血清尿
酸水平降低至＜6mg/dL。在某些情况中，对丙磺舒之不敏感是由于药物不耐性、
伴随之水杨酸盐摄取及肾功能损害所致。在某些情况中，三分之一的个体发展出
对丙磺舒的不耐性。在某些情况中，投与排尿酸剂也造成尿结石、胃肠道阻塞、
黄疸及贫血。
成功的治疗目标是减少与急性痛风发作相关的疼痛及对受影响关节的长期损伤
(Emerson，“The Management of Gout”，N Engl J Med.，334(7)，445-451，1996)。
治疗目标包括提供快速且安全的止痛，预防进一步发作，预防形成痛风石及随后
之关节炎，且避免加剧其他医学病症。治疗之开始取決于高尿酸血症的根本原
因，如肾功能、饮食及药物。虽然痛风是可治疗的病症，但针对治疗急性及慢性
痛风之可获得的疗法有限，且许多不利影响与目前的治疗相关。痛风的药物治疗
包括疼痛控制、在急性痛风发作期间预防或减少关节发炎、及慢性长期治疗，以
维持降低的血清尿酸水平。
非类固醇消炎药(NSAID)是用于急性痛风的有效消炎药物，但经常与胃肠道
(GI)系统之刺激、胃及肠之溃疡、及偶尔肠出血相关(Schlesinger，“Management of
Acute and Chronic Gouty Arthritis Present State-of-the-Art”，Medications，64(21)，
2399-2416，2004；Pascual及Sivera，“Therapeutic advances in gout”，Curr Opin
Rheumatol.，Mar，19(2)，122-7，2007)。用于急性痛风的秋水仙碱是最常以錠剂
形式口服(每隔1至2小时，直至显著改善疼痛，或患者发展出GI副作用，如严重腹
泻、恶心及呕吐)，或经静脉內投与。短期提供的皮质类固醇可经口服或直接注射
至发炎的关节中。
可获得用于降低血液尿酸水平的药物，其经由抑制再摄取增加尿酸在肾的排泄
或经由阻断黄嘌呤氧化酶减少尿酸的生成。因为此等药物可能使发作加剧，一般
直到急性痛风性关节炎的发炎已消退后，才开始使用此等药物。如果已在发作之
前服用此等药物，则继续使用且仅在该发作已消除后调整。由于诸多具有高血液
尿酸水平之个体可能不会发展出痛风发作或肾结石，所以针对利用降尿酸药物的
长期治疗之决定因个体而异。
套组
本文所述的化合物、化合物型、组合物及方法提供用于治疗疾病及失调症(如那
些本文所述者)的套组。该等套组包括于容器中的本文所述的化合物、化合物型、
或组合物，及可任选包括教示根据本文所述的各种方法及途径使用该套组的说明
指南。此等套组也可包括信息，如科学文献参考资料、包装填入材料、临床试验
结果、及/或此等之概要等等，其指示或确定该组合物的活性及/或优点，及/或描
述剂量、投药、副作用、药物相互作用、或其他对医护提供者有用的信息。此信
息是基于各种研究结果，例如，使用包括活体內模型的实验动物的研究及基于人
类临床试验的研究。可将本文所述的套组提供、销售及/或推销給健康提供者，其
包括医師、护士、药剂師、处方人员等等。在某些实施方案中，也可将套组直接
销售給消费者。
在某些实施方案中，提供一种组合物或套组，其包括2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(例如，其多晶型，如A型)、双层低密度聚乙烯
塑料袋、及HDPE容器。在其他实施方案中，该组合物或套组另外包括箔袋(例
如，无水箔袋，如热密封型无水箔袋)。在某些实施方案中，该组合物或套组另外
包括干燥剂；在其他实施方案中，干燥剂为不需要及/或不存在。在某些情况下，
此包装提高2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(例如，A
型)的安定性。
本文所述的化合物、化合物型及医药组合物可用于诊断及作为研究试剂。例
如，该等化合物、化合物型及医药组合物可单独或与其他化合物组合地用作差异
及/或组合分析中的工具，以阐明细胞及组织內所表达的基因之表达模式。作为一
非限制性实例，将经一或多种化合物处理之细胞或组织內之表达模式与未经化合
物处理之对照细胞或组织作比较，分析所产生模式的基因表达的差异水平，其与
(例如)所檢测基因的疾病结合、信号路径、细胞定位、表达水平、大小、结构或功
能有关。此等分析可在受刺激或未受刺激的细胞中及在存在或不存在影响表达模
式的其他化合物下进行。
除用于人类治疗以外，本文所述的化合物、化合物型及医药组合物也可用于同
伴动物(例如，狗、猫)、珍稀动物及农场动物(例如，马)(其包括哺乳动物、啮齿动
物等等)的兽医治疗。
以下提供的实施例及制法进一步阐述及示例说明本发明化合物及制备此等化合
物的方法。应了解，以下实施例及制法的范围不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
I化合物的制法
实施例1：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的制法
根据先前描述的步骤(参见美国专利公开案2009/0197825)且如下所概述，制备
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠。
在10℃下，将氢氧化钠水溶液(1M，2.0mL，2.0mmol)历时5分钟滴加至含于
乙醇(10mL)中之2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(810
mg，2.0mmol)的溶液中。在10℃下，再搅拌该混合物10分钟。在真空中移除挥发
性溶剂至干燥，以获得呈固体的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸钠(850mg，100％)。
实施例2：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的制法
根据先前描述的步骤(参见美国专利公开案2009/0197825)且如下所概述，制备
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸。
途径i：
将氢氧化钠溶液(2M水溶液，33.7mL，67mmol，2当量)添加至含于乙醇(200
mL)中之2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-N-(2-氯-4-胺磺酰苯
基)乙酰胺(经由先前公开的步骤制备，参见US 2009/0197825；20g，34mmol)的悬
浮液中，且在回流下，加热该混合物4小时。添加木炭(10g)，在室温下，搅拌该
混合物12小时，并经由过滤移除木炭。用乙醇清洗该木炭数次，随后浓缩该滤
液。添加水(200mL)，且随后浓缩至约三分之一体积，以移除全部乙醇。添加水
(200mL)及乙酸乙酯(250mL)，强力搅拌该混合物15分钟，并移除该有机层。将水
层冷却至0℃，并经由用HCl(1N)处理酸化，形成浑浊油状沉淀物。用乙酸乙酯
(3x)萃取该混合物，并在硫酸钠上干燥合并的有机萃取物，并浓缩，以获得呈灰白
色固体的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(11.2g，82％)。
途径ii：
步骤A：1-环丙基萘
将溴化环丙基镁(150mL，0.5M四氢呋喃溶液)缓慢添加至在0℃下搅拌之含于
四氢呋喃(10mL)中之1-溴萘(10g，50mmol)及[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)
的溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物16小时。在减压下移除该溶剂，并添加
乙酸乙酯及氯化铵水溶液。萃取后，在硫酸钠上干燥该有机层，过滤并在减压下
浓缩。经由硅胶层析法纯化该残留物，以获得1-环丙基萘(6.4g，76％)。
步骤B：1-环丙基-4硝基萘
将亚硝酸钠(30mL)缓慢添加(历时2小时)至在0℃下搅拌之1-环丙基萘(6.4g，38
mmol)中。在0℃下，再搅拌该反应混合物30分钟，并缓慢倒入冰中。依序添加水
及乙酸乙酯。萃取后，用氢氧化钠水溶液(1％)及水清洗该有机层，在硫酸钠上干
燥，过滤并在减压下浓缩。经由硅胶层析法纯化该残留物，以获得1-环丙基-4-硝
基萘(5.2g，64％)。
步骤C：1-氨基-4-环丙基萘
在Pd/C(10％净含量，1.8g)的存在下，于氢气下搅拌含于乙醇(200mL)中之1-环
丙基-4-硝基萘(5g，23mmol)的溶液。摇晃该反应混合物过夜，在硅藻土上过滤，
并在减压下浓缩。经由硅胶层析法纯化该残留物，以获得1-氨基-4-环丙基萘(3.1
g，73％)。
步骤D：1-环丙基-4-异硫氰酰基萘
在0℃下，将硫光气(1.1g，9.7mmol)添加至含于二氯甲烷(50mL)中之1-氨基-
4-环丙基萘(1.8g，9.7mmol)及二异丙基乙胺(2当量)的搅拌溶液中。在0℃下，搅
拌该反应混合物5分钟，且随后添加HCl(1％溶液)水溶液。分离该有机层，用盐水
清洗，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下移除该溶剂。添加己烷，并过滤所得沉
淀物。蒸发该溶剂，以获得1-环丙基-4-异硫氰酰基萘(1.88g，86％)。
步骤E：5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇
在50℃下，搅拌含于DMF(20mL)中之盐酸氨基胍(3.18g，29mmol)、1-环丙
基-4-异硫氰酰基萘(3.24g，14mmol)及二异丙基乙胺(3当量)的混合物15小时。在
减压下移除该溶剂，添加甲苯，并再次蒸发该溶剂。添加氢氧化钠溶液(2M，30
mL)，并在50℃下，加热该反应混合物60小时。过滤该反应混合物，并用HCl(2M)
水溶液中和该滤液。再次过滤该混合物，并在减压下移除该溶剂。经由硅胶层析
法纯化该残留物，以获得5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(2.0g，
49％)。
步骤F：2-(5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯
在室温下，将2-氯乙酸甲酯(0.73mL，8.3mmol)历时5分钟滴加至含于DMF(40
mL)中之5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(2.24g，7.9mmol)及碳
酸钾(1.21g，8.7mmol)的悬浮液中。在室温下，搅拌该反应24小时，并缓慢倒入
经搅拌的冰冷水溶液中。经由真空过滤，收集该褐色沉淀物，并在P2O5的存在
下，于50℃及高真空下干燥16小时，以获得2-(5-氨基-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(2.24g，80％)。
步骤G：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯
将亚硝酸钠(2.76g，40mmol)添加至含于溴仿(10mL)中之2-(5-氨基-4-(1-环丙
基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(0.71g，2mmol)及氯化苄基三乙铵
(1.63g，6mmol)的溶液中。随后，添加二氯乙酸(0.33mL，4mmol)，并在室温下
搅拌该反应混合物3小时。将该混合物直接装载至充满二氯甲烷(DCM)之7英寸硅
胶管柱中。先用DCM洗脱该管柱，直至所有溴仿被洗脱，再用丙酮/DCM(5∶95)洗
脱，以获得2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(713
mg，85％)。
步骤H：2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
在0℃下，将含于水(10mL)中之氢氧化锂(98mg，4.1mmol)的溶液历时5分钟
滴加至含于乙醇(10mL)及THF(10mL)中之2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三
唑-3-基硫基)乙酸甲酯(1.14g，2.7mmol)的溶液中。在0℃下，另外搅拌该混合物
45分钟，随后，在0℃下，经由添加0.5N HCl溶液中和至pH 7。将所得混合物于真
空中浓缩至其初始体积的五分之一，随后，用水(～20mL)稀释，并经由添加0.5N
HCl酸化至pH 2至3，以获得粘性固体(如果该产物在酸化期间呈油状物出现，则建
议用二氯甲烷萃取)。经由真空过滤收集该褐色固体，并在P2O5的存在下，于50℃
及高真空下干燥16小时，以获得2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸(1.02g，93％)。
II各种多晶型、结晶型及中间相型的制法及分析
一般溶剂技术
溶剂：溶剂为HPLC級或ACS級。
蒸发：根据需要，将溶剂添加至经称重的固体中，并加热、搅拌及/或超声波处
理，以促进溶解。将所得溶液过滤至清洁容器中，并将其无盖(快速蒸发)或松盖
(缓慢蒸发)地置于在环境条件下的实验室通风柜中或在周围温度、高温或次周围温
度下的搅拌板上。蒸发样品，直至见不到溶剂，一般为蒸发至干燥。
浆液：经由将足够的固体添加至既定溶剂或溶剂混合物中，以使得存在过量固
体，来制备浆液。随后，在周围温度、高温或次周围温度下，于密封小瓶中搅拌
该混合物(除非它是蒸发浆液)。经由真空或正压过滤或溶剂倾析，单离该等固体。
将少量高溶解性溶剂加入低溶解性溶剂浆液中，以促进转化。经由关閉加热源，
缓慢冷却尋求增加固体产量及/或结晶开始的高温浆液。
研磨：用刮牙棒或刮刀刮擦/刮去产生油状物及/或凝胶的样品，以促进结晶。
多晶型A、B及B′
制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的三种多晶
型。
实施例3A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型A的制法
将去离子水(0.5mL)添加至非晶型2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-
基硫基)乙酸钠(1.00g，含有1.8重量％水)及乙酸乙酯(4mL)的搅拌悬浮液中，产生
双相混合物，并在室温下搅拌该混合物18小时。在真空下过滤所得浆液，并用乙
酸乙酯(2×10mL)清洗该等固体。在经氮气吹扫之18至20℃的真空中干燥该滤饼4.5
小时，以获得0.78g 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠，
其含有13.0重量％水(70.3％回收率，基于无水计)。将单离的固体指定为A型。
实施例3B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶
多晶型A的分析
X-射线粉末衍射
分析一Panalytical及一Inel XRPD图谱。该等x-射线粉末衍射图谱之间的再现性
及相对峰强度之一致性良好，其显示良好的粒子及取向统计。A型的XRPD图谱显
示于图1中；该XRPD图谱中的观测峰及代表峰显示于下表中：
A型的差示扫描量热图显示于图2中。
A型的红外线吸收光谱显示于图3中。
A型的拉曼光谱显示于图4中。
在各种条件下，测试2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
钠的A型，以测定其热力学安定性。在加速条件(40℃-75％RH)下，持续6个月未观
测到经封装之A型的降解。此外，在长期条件(25℃-60％RH)下，持续12个月未观
测到经封装之A型的降解。包装为HDPE容器中的热密封型无水箔袋內之双层低密
度聚乙烯塑料袋。A型的安定性结果显示优于固态非晶型游离酸的改良。
实施例4A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型B的制法
制法i：在45至50℃下，搅拌2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸钠(3.02g，A型)与水饱和性乙酸乙酯(6mL)的混合物16小时，产生双相混
合物，历时2小时将其逐渐冷却至室温，并再搅拌21小时，以获得均匀悬浮液。真
空过滤该悬浮液，用乙酸乙酯清洗，并在18至20℃之具有氮气吹扫的真空中干燥2
小时，以获得2.77g 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠，
其含有12.9重量％水(91.7％回收率，基于无水计)。
制法ii：在～50℃下，于水饱和性乙酸乙酯(0.5mL)中搅拌2-(5-溴-4-(4-环丙基
萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(A型)过夜，以将该等固体转化为油状物。
用刮牙棒刮擦该油状物，并在周围温度下搅拌。～3天后，光学显微术显示结晶固
体。经由倾析移除液体，并单离该等固体。
将单离的固体指定为B型。
实施例4B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型B的分析
X-射线粉末衍射
分析一Panalytical及一Inel XRPD图谱。该等x-射线粉末衍射图谱之间的再现性
及相对峰强度之一致性为良好，其显示良好的粒子及取向统计。B型的XRPD图谱
显示于图5中；该XRPD图谱中的观测峰及代表峰显示于下表中：
B型的差示扫描量热图显示于图6中。
实施例5A：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多
晶型B′的制法
在周围温度及真空下，干燥2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫
基)乙酸钠(含有12.9重量％水之B型)1至3天，以获得灰白色固体，其指定为B′型。
实施例5B：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠结晶多晶
型B′的分析
图7中所示的针对B′型之x-射线粉末衍射图谱是类似于B型，但该等图谱之间具
有非均匀峰移，其显示相同多晶型之不同溶剂化状态。B′型的差示扫描量热图显
示于图8中。
结晶多晶型2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的安定性
与该羧酸的固态非晶型相比，发现2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-
3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型显示提高的安定性。2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型之提高的安定性提供相比于由该羧酸
之固态非晶型制得的医药剂型而言，降低既定剂型中所存在的剂量可变性、减少
最终医药产品中的杂质、并改善所调配剂型的储存期限的医药剂型的制法。
独特的结晶x-射线粉末衍射图谱C、D及E
实施例6：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠产生三种其
他独特的结晶x-射线粉末衍射图谱-图谱C、D及E，如下制备：
图谱C：在～97％相对湿度下，自甲醇之快速蒸发。
图谱D：自乙醇/水之冷结晶。
图谱E：自2-丙醇/水之冷结晶。
实施例6A：显示独特的结晶x-射线粉末衍射图谱C的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠
将一部份A型溶于甲醇中，接著在97％相对湿度下快速蒸发。分析此物质之一
Bruker XRPD图谱，并经由评估二维散射图谱，评估择优取向及粒子统计的影响。
一致且无断点的连续环显示良好的粒子及取向统计。XRPD图谱C显示于图9中；
该XRPD图谱中之观测峰及代表峰显示于下表中：
实施例6B：显示独特的结晶x-射线粉末衍射图谱D的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-
1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的制法
使一部份A型于冷冻器中自乙醇/水(1/1)溶液结晶。分析此物质之一Bruker
XRPD图谱，并经由评估二维散射图谱，评估择优取向及粒子统计的影响。一致且
无断点的连续环显示良好的粒子及取向统计。XRPD图谱D显示于图10中；该
XRPD图谱中之观测峰及代表峰显示于下表中：
实施例6C：显示独特的结晶x-射线粉末衍射图谱E的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-
4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的制法
制法i：将一部份A型与乙醇及水(1/1)混合，以形成浆液，随后使其在冷室中经
历缓慢蒸发/快速蒸发。
制法ii：将一部份A型与异丙醇及水(9/1)混合，以形成浆液，使其自50℃缓慢冷
却，且随后于冷冻器中经历缓慢蒸发/快速蒸发。分析此物质之一Bruker图谱，并
经由评估二维散射图谱，评估择优取向及粒子统计的影响。一致且无断点的连续
环显示良好的粒子及取向统计。XRPD图谱E显示于图11中；该XRPD图谱中之观
测峰及代表峰显示于下表中：
中间相型1、2及3
实施例7A：显示中间相型1的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸钠
经由多种如下所概述的步骤单离之固体产生中间相物质，并指定为中间相1(中
间相显示具有较少反射之X-射线非晶型图谱，其显示固体之受限顺序)，其在
～4°2θ处显示强烈的宽广反射，但经由光学显微术未观察到双折射：
a)自甲醇、乙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基乙基酮+庚烷或水蒸发；
b)真空干燥A型；
c)在周围温度下，真空干燥A型及C型的混合物～23小时；
d)自乙腈浆液沉淀；
e)自于周围温度及冷室温(～2至8℃)下制备之含于2-丙醇中之A型及B′型的浆液
沉淀。
中间相型1的x-射线粉末衍射图谱显示于图12中。
中间相型1的环形差示扫描量热图显示于图13中。
实施例7B：显示中间相型2的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸钠
经由自2-丙醇/乙醇沉淀，制备中间相型2固体，且其在～3°2θ处显示强烈的尖峰
反射，及各种可能的弱宽广反射。
中间相型2的x-射线粉末衍射图谱显示于图14中。
实施例7C：显示中间相型3的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)
乙酸钠
经由在蒸气压力下蒸发，制备中间相型3固体。在～97％相对湿度下，蒸发二氯
甲烷及四氢呋喃溶液，首先产生油状物，其逐渐显示部分结晶，且最终硬化成凝
胶。
中间相型3的x-射线粉末衍射图谱显示于图15中。应注意，结晶固体信号可能被
凝胶遮蔽。
实施例8：卡尔费歇尔(Karl Fischer)水含量测定
使用Mettler Toledo DL39KF滴定仪，进行用于水含量测定的电量卡尔费歇尔
(KF)分析。在分析之前，进行空白滴定。在干燥氮气氛围下，制备样品；其中在
预干燥的小瓶中，将～1至13mg样品溶于约1mL无水Hydranal-Coulomat AD中。经
由隔膜，将全部溶液添加至卡尔费歇尔电量计中，并混合10秒。随后，经由发生
电极(其经由电化学氧化作用产生碘(2I-→I2+2e-))滴定该样品。重复处理样品；平
均值系如下显示，精确到百分比的十分之一。
卡尔费歇尔分析(重量％水)
|
A型
10.2％(两组的平均值)
B′型
2.3％
III仪器技术
实施例9：X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配备具有120°2θ范围的弯曲位置敏感檢测器之Inel XRG-3000衍射仪，收集
X-射线粉末衍射图谱。使用Cu Kα辐射之入射光束(40kV，30mA)，即时收集
0.03°2θ的解析度下的数据。在分析之前，分析硅标准物(NIST SRM 640c)，以确认
Si 111峰位置。经由将样品填充至薄壁玻璃毛细管中，制备用于分析的样品。在数
据采集期间，将各毛细管安装于测角仪头上并旋转。将单色仪狭缝设置为5
mm×160μm。
或者，使用Bruker D-8Discover衍射仪及Bruker′s General Detector
System(GADDS，v.4.1.20)来收集X-射线粉末衍射图谱。使用细焦点管(40kV，40
mA)、镜、及0.5mm双针孔准直器，产生Cu Kα辐射的入射微束。在分析之
前，分析硅标准物(NIST SRM 640c)，以确认Si 111峰位置。将样品填充在3μm厚
的薄膜之间，以形成可携式圆盘状样品。将所制备的样品装载入固定至平移台的
支架中。使用视訊摄像机及激光定位受关注的区域，以与透射几何形状中的入射
光束相交。扫描入射光束并使其光栅化，以优化取向统计。使用光束阻挡器，以
使入射光束的空气散射最少。使用距该样品15cm远的Hi-Star面积檢测器收集衍射
图案，且使用GADDS处理。使用0.04°2θ之步长，对该衍射图案的GADDS图中之
强度积分。经积分的图案显示以2θ为函数之衍射强度。
或者，使用Panalytical X′Pert Pro衍射仪来收集X-射线粉末衍射图谱。使用Optix
长细焦点源，形成Cu Kα辐射的入射光束。使用椭圆渐变型多层镜，透过样品将该
源之Cu KαX-射线聚焦至檢测器上。使用X′Pert Pro数据收集软件(v.2.2b)，收集并
分析数据。在分析之前，分析硅样品(NIST SRM 640c)，以确认Si 111峰位置。将
该样品夹在3μm厚的薄膜之间，在透射几何形状中分析，并旋转，以优化取向统
计。使用光束阻挡器，以使由空气散射所产生的背景最少。针对入射及衍射光束
使用索勒狭缝(Soller slits)，以使轴向发散最少。使用距该样品240mm远之扫描
位置敏感檢测器(X′Celerator)收集衍射图谱。
于表中列示至多约30°2θ之范围內的峰，然而取決于用于收集该数据之仪器及/
或固有的峰解析度，使用不同的舍入算法将各个峰精确至最近的0.1°或0.01°2θ。使
用PatternMatchTM 3.0.1自动确定该等表中沿x轴(°2θ)之峰的位置，并根据以上标准
精确至小数点后的一或两个有效数字。基于United States Pharmacopeia，USP 32，
NF 27，第1卷，第392頁，2009中所概述的建议，峰位置可变性是在±0.1°2θ以內。
用于计算d-间隔的波长是其为Cu-Kα1与Cu-Kα2波长的加权平均值。在
各d-间隔处，自USP建议计算与d-间隔估算值相关的可变性。
如果可获得多个衍射图谱，则可评估粒子统计(PS)及/或择优取向(PO)。源自单
一衍射仪上所分析的多个样品之XRPD图谱之间的再现性显示粒子统计已足够。源
自多个衍射仪的XRPD图谱之间的相对强度之一致性显示良好的取向统计。或者，
如果可获得基于单晶结构所算得之XRPD图谱，则可将观察到的XRPD图谱与其比
较。使用面积檢测器的二维散射图谱也可用于评估PS/PO。如果测得PS及PO的影
响皆可忽略，则该XRPD图谱是代表该样品的粉末平均强度，且可将主峰确定为代
表峰。
特征峰为代表峰的子集，且用于区分一种结晶多晶型与另一种结晶多晶型。经
由评估哪些代表峰(如果存在)存在于化合物之一结晶多晶型中，而不存在于该化合
物之所有其他已知结晶多晶型中(在±0.1°2θ的范围內)，确定特征峰。并非化合物
的所有结晶多晶型一定具有至少一个特征峰。
实施例10：差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计，进行差示扫描量热。使用NIST可
追踪铟金属，校准温度。将样品置于铝制DSC盘中，并准确记录重量。用盖子覆
盖该盘，且使该盖子卷曲。将称重的卷曲铝盘置于该室之参照物侧。在初始温度
下，平衡样品室，并在氮气吹洗下加热。为测量玻璃转变温度(Tg)，先在-30℃下
平衡该样品室，然后在氮气下以10℃/min的速率加热，循环三次，达90℃。在各
循环中，使该样品室冷却并在-30℃下平衡。随后，将该样品室以10℃/min加热至
250℃的最终温度。
实施例11：红外光谱法(IR)
在配备有Ever-Glo中/远IR光源、扩展范围的溴化钾(KBr)分光器、及氘化三甘
氨酸硫酸酯(DTGS)檢测器之Magna-IR傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计
(Thermo Nicolet)上，获取IR光谱。使用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)，进行波长确
认。使用漫反射附件(CollectorTM，Thermo Spectra-Tech)采样。样品制备由以下步
骤组成：将该样品与KBr物理混合，将该样品置于13mm直径的杯子中并使材料呈
水平。利用KBr粉末获取背景数据组。经由取该两个数据组的相互比例，且随后转
换为Kubelka-Munk单位，获得Log 1/R(R＝反射率)光谱。
实施例12：FT-拉曼光谱法(FT-Raman spectroscopy)
在配备有砷化铟镓(InGaAs)檢测器的FT-拉曼960光谱仪(Thermo Nicolet)上，获
取拉曼光谱。使用硫及环己烷进行波长确认。经由将样品置于玻璃管內并将该管
定位于镀金的管支架中，制备用于分析的各样品。用Nd:YVO4激光(1064nm激发
波长)照射该样品。