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1、(10)申请公布号 CN 103209967 A(43)申请公布日 2013.07.17CN103209967A*CN103209967A*(21)申请号 201180055096.6(22)申请日 2011.09.292010-221620 2010.09.30 JPC07D 241/24(2006.01)A61K 9/08(2006.01)A61K 9/19(2006.01)A61K 31/4965(2006.01)A61P 31/12(2006.01)A61P 31/16(2006.01)(71)申请人富山化学工业株式会社地址日本东京(72)发明人高仓惠子 中松奈美香竹岛佐纪子 中岛隆喜。
2、(74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038代理人吴宗颐(54) 发明名称6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐(57) 摘要填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。(30)优先权数据(85)PCT申请进入国家阶段日2013.05.16(86)PCT申请的申请数据PCT/JP2011/072329 2011.09.29(87)PCT申请的公布数据WO2012/043696 JA 2012.04.05(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书21页 附图3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要。
3、求书1页 说明书21页 附图3页(10)申请公布号 CN 103209967 ACN 103209967 A1/1页21.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。2.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物的晶体。3.6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无定形物。4.注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。5.权利要求4所述的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为晶体。6.权利要求4所述的注射制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物为无定形物。7.权利要求4或5所述的注射制剂，。
4、还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。8.冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐。9.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为晶体。10.权利要求8所述的冻干制剂，其中，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐为无定形物。11.权利要求8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类。12.含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：（1）冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；（2）升温冷冻体的工序；（3）再次冷却冷冻体的工序。
5、；和（4）进行冷冻干燥的工序。13.权利要求12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度为-20-5的范围。权 利 要 求 书CN 103209967 A1/21页36- 氟 -3- 羟基 -2- 吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐技术领域0001 本发明涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（以下称为“化合物A”）的葡甲胺盐、含有该盐的注射制剂及其制备方法。背景技术0002 近年来，H1N1流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。0003 目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦（Laninamivir）和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在。
6、以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。0004 人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。0005 另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异（专利文献1）。0006 化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用（专。
7、利文献2）。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。0007 本发明人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。0008 另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火。
8、工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究（非专利文献1）。0009 现有技术文献0010 专利文献0011 专利文献1:日本专利第3413406号公报0012 专利文献2:国际公开第00/10569号小册子0013 非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年发明内容0014 发明要解决的课题说 明 书CN 103209967 A2/21页40015 谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。0016 解决课题的手段0017 本发明人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现：0018 （1）化合物A的葡甲胺盐（以下称为“盐A”）。
9、中存在无定形和晶体；0019 （2）盐A相对于水的溶解度高；0020 （3）盐A的无定形相对于水的溶解速度、盐A的晶体相对于水的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解速度显著地快；0021 （4）填充有盐A的无定形、盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。0022 即，通过冷冻干燥盐A的水溶液，可制备盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的无定形的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。0023 通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射。
10、制剂。0024 另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。0025 作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。0026 本发明人等进行了深研究后，结果发现：通过在冷冻干燥中控制一次冷冻后的升温时的温度（晶析温度）的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该。
11、晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。0027 本发明人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本发明。0028 另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形（Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews，第48卷，第29页，2001年）。0029 但是，对于本发明的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本发明的盐A的冻干制剂与化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂相比，溶解性优异，稳。
12、定性极为良好。0030 通过本发明的制备方法，可制备出优异的盐A晶体的冻干制剂。该冻干制剂易于确保无菌性、易于除去不溶性异物，是利用价值高的注射剂。0031 即，本发明如下所述。0032 1.盐A或其水合物。盐A或其水合物相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。0033 2.盐A或其水合物的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。0034 3.盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。0035 4.含有盐A或其水合物的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。0036 5.含有盐A或其水合物的晶体的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。说 明 书CN 103209967 A3/2。
13、1页50037 6.含有盐A或其水合物的无定形的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。0038 7.上述4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该注射制剂的溶解性优异。0039 8.含有盐A的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。0040 9.含有盐A的晶体的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。0041 10.含有盐A的无定形的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。0042 11.上述8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该冻干制剂的溶解性优异。0043 12.含有盐A的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：（1）冷却含有化合物A和葡甲胺的水溶液。
14、，制备冷冻体的工序；（2）升温冷冻体的工序；（3）再次冷却冷冻体的工序；和（4）进行冷冻干燥的工序。通过该制备方法，可制备出晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。0044 13.上述12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度在-20-5的范围。通过将冷冻体的到达温度设定在-20-5的范围，可制备出更优异的盐A晶体的冻干制剂。0045 发明效果0046 本发明的盐A相对于水的溶解性优异，作为注射制剂的原药有用。0047 另外，填充有本发明的盐A的制剂，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的注射制剂有用。0048 进而，本发明的盐A的制备方法，作为溶解性和稳定性优异。
15、、且外观良好的盐A的晶体的冻干制剂的制备方法有用。具体实施方式0049 以下详细说明本发明。0050 化合物A可以按照例如专利文献2中记载的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。本发明也包括该化合物。0051 本发明的盐A和含有该盐的注射制剂可以按照例如下述的制备方法制备。0052 制备方法1盐A的一水合物的晶体0053 将化合物A和葡甲胺加入水中，加热溶解后，添加2-丙醇，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的一水合物的晶体。0054 水量相对于化合物A为110倍量（v/w）即可，优选为其24倍量（v/w）。0055 葡甲胺的量相对于化合。
16、物A为1.0倍摩尔以上即可，优选为其1.01.5倍摩尔。0056 与葡甲胺的反应温度为30100即可，优选4080。0057 2-丙醇的量相对于化合物A为550倍量（v/w）即可，优选为其1015倍量（v/w）。0058 通过将如上所述得到的盐A的一水合物的晶体和/或粉碎了的盐A的一水合物的晶体填充至小瓶中，可以制备注射制剂。0059 制备方法2盐A的无水物的晶体0060 可以通过将盐A的一水合物的晶体在-2060、在减压下静置来制备盐A的无说 明 书CN 103209967 A4/21页6水物的晶体。0061 静置的时间为0.5120小时即可，优选172小时。0062 减压程度没有特别限定，。
17、为100Pa以下即可，优选50Pa以下。0063 另外，可以通过将盐A的一水合物的晶体在加热下静置来制备盐A的无水物的晶体。0064 加热温度为30以上即可，优选50110，进一步优选5090。0065 可以通过将按照上述得到的盐A的无水物的晶体和/或粉碎了的盐A的无水物的晶体填充至小瓶中来制备注射制剂。0066 另外，在将盐A的一水合物的晶体粉碎后，与上述同样地进行干燥，也可制备盐A的无水物的注射制剂。0067 制备方法3盐A的无定形（冻干）0068 可以通过对化合物A和葡甲胺的水溶液进行冷冻干燥来制备盐A的无定形。0069 水量相对于化合物A为10100倍量（v/w）即可，优选为其1050。
18、倍量（v/w）。0070 葡甲胺以水溶液的pH为4.010，优选7.09.0的方式来添加。0071 冻干可按如下操作进行：例如，将化合物A和葡甲胺的水溶液在-40以下冷冻后，维持崩解温度以下的产产品温度度。0072 制备方法4盐A的晶体（冻干）0073 （1）第一工序（一次冷冻工序）0074 通过冷冻化合物A和葡甲胺的水溶液，可获得无定形的冷冻体。0075 水量相对于化合物A为10100倍量（v/w）即可，优选为其1050倍量（v/w）。0076 葡甲胺以水溶液的pH为4.010、优选7.09.0的方式来添加。0077 一次冷冻工序的温度只要在崩解温度以下即可。对于本发明，优选为-60-40。。
19、0078 一次冷冻工序的时间在110小时即可，优选为25小时。0079 （2）第二工序（退火工序）0080 通过将无定形的冷冻体升温，并保持一定时间（退火），进行结晶化，可得到结晶性的冷冻体。0081 对于退火工序的温度，只要是在不引起无定形冷冻体的融解、且能够维持冷冻体冷冻的范围内进行结晶化的温度即可，优选为-20-2，更优选为-20-5，进一步优选为-15-5。0082 退火工序的保持时间在0.548小时即可，优选为124小时。0083 （3）第三工序（二次冷冻工序）0084 接着，对结晶性冷冻体进行再次冷却。0085 二次冷冻工序的温度优选-60-30。0086 二次冷冻工序的时间在11。
20、0小时即可，优选为25小时。0087 （4）第四工序（冻干工序）0088 接着，可通过进行减压处理来制备冻干制剂。0089 该工序可以按照通常实施冻干的方法来进行，例如，可以通过一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序来进行。说 明 书CN 103209967 A5/21页70090 一次干燥工序在减压下、维持共晶点以下的产品温度来实施，伴随着水分从冷冻体中升华，会引起温度下降，因此，机器的设定温度可以在共晶点以上。0091 冷冻体的温度为-40-3即可，优选为-30-5。0092 此时机器的设定温度为-2060即可，优选为-1050。0093 一次干燥工序的减压程度没有特别限定，在100Pa以下。
21、即可，优选为50Pa以下。0094 伴随升华的水分的减少，温度下降趋于缓和，其结果，产品温度上升，产品温度与设定温度基本一致。通常，将这一时间点判定为一次干燥工序完成。0095 接着，实施二次干燥工序。0096 二次干燥工序在室温以上实施，优选为3060。0097 在二次干燥工序中，为促进水分脱去而提高减压度。减压度为0.510Pa即可，优选为15Pa。0098 二次干燥工序可以持续进行至产品温度与设定温度基本一致、产品温度基本上不发生变化的时间点。0099 通过该制备方法制备的盐A晶体的粉末X射线衍射图与通过制备方法2制备的盐A的无水物的晶体的粉末X射线衍射图相同。即，通过该制备方法可以制备。
22、盐A的无水物的晶体的冻干制剂。0100 予以说明，在制备本发明的冻干制剂时，灭菌处理等可以按照通常的步骤来实施。0101 本发明的制备方法不使用有机溶剂，因此在冻干制剂中不存在残留溶剂。0102 本发明的冻干制剂对人体是安全的。0103 若没有特别记载，粉末X射线衍射的测定条件如下所述。0104 粉末X射线衍射的测定条件0105 使用的X射线：CuK0106 施加电压：40kV0107 施加电流：40mA0108 扫描轴：20109 扫描范围：22400110 予以说明，粉末X射线衍射的特征峰有时会因测定条件而变动。通常，2会产生0.2范围内的误差。因此，“用2表示的X的衍射角度”是指“用2表。
23、示的(X-0.2)(X0.2)）的衍射角度”。0111 作为本发明的盐A，可举出一水合物的晶体、无水物的晶体和无定形。另外，晶体包括各种形状的晶体。0112 本发明的含有盐A的冻干制剂中，可以添加用于改善溶解度和/或外观的添加物。0113 通过加入添加物，可扩大退火工序的温度范围。0114 作为添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、乙脲、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇等，这些添加物可使用1种或混合2种以上使用。作为优选的添加物，可举出氨基酸类、糖类、糖醇类、盐类、尿素、肌酸酐、烟酰胺和氨丁三醇。0115 作为氨基酸类，可举出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、牛磺。
24、酸、DL-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸钠、乙酰色氨酸和L-组氨酸等，更优选甘氨酸、L-丙氨酸、牛磺酸和L-组氨酸，进一步优选甘氨酸和L-丙氨酸。说 明 书CN 103209967 A6/21页80116 作为糖类，可举出海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐和环糊精等，更优选海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、乳糖和精制白糖，进一步优选海藻糖和精制白糖。0117 作为糖醇类，可举出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露糖醇等。0118 作为盐类，可举出乙酸钠、乳酸钠、L-酒石酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、苯甲酸钠和辛酸钠等，更优选乙酸钠、乳酸钠和苯甲酸钠。0119 进而，优选将氨。
25、基酸类和糖类、或者氨基酸类和糖醇类配混在一起使用，更优选组合使用氨基酸类和糖类。0120 作为氨基酸类，优选可举出甘氨酸和L-丙氨酸。0121 作为糖类，优选可举出海藻糖和精制白糖。0122 作为糖醇类，优选可举出D-山梨糖醇、木糖醇和D-甘露糖醇。0123 另外，可根据需要在本发明的制剂中添加通常使用的渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、无痛剂和/或防腐剂等。0124 作为渗透压调节剂，可举出氯化钠、甘油和丙二醇等。0125 作为pH调节剂和/或缓冲剂，可举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸和苯甲酸等酸；碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二。
26、氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、柠檬酸二钠和亚硫酸钠等盐；氢氧化钠、氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-赖氨酸等碱。0126 作为增溶剂，可举出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。0127 作为稳定剂，可举出亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦磷酸钠、硫代硫酸钠、间磺基苯甲酸钠、甲醛次硫酸氢钠、乙二胺、依地酸钠、巯基乙酸、葡糖酸钠、L-谷氨酸钾、L-赖氨酸-L-谷氨酸盐、硫酸软骨素钠、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羟基甲苯等。0128 作为表面活性剂，可举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和。
27、聚山梨酯等。0129 作为无痛剂，可举出利多卡因、普鲁卡因、美普卡因和苯甲醇等。0130 作为防腐剂，可举出甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵和苄索氯铵等。0131 本发明的注射制剂中的有效成分的给药量根据用法、患者年龄、性别、疾病状况、其他条件等适当确定，对于成人，通常每天给药0.1100mg/kg即可。0132 本发明的注射制剂中的化合物A的含量为106000mg，优选为1002000mg。0133 配合在本发明的注射制剂中的用于改善溶解性和/或外观的添加物相对于化合物A为0.1115（w/w），优选为565（w/w）。0134 实施例0135 以下通过实施例和试验例。
28、说明本发明，但本发明并不限定于此。0136 DMSO-d6是指氘代二甲亚砜。0137 含水率通过卡尔-费歇尔(Karl-Fisher)法测定。0138 实施例10139 将10.0g化合物A和15.0g葡甲胺在30mL水中的混悬液加热至50，使之溶解。在40滴加120mL的2-丙醇后，冷却至5，并在相同温度搅拌1小时。滤取固体物质，得说 明 书CN 103209967 A7/21页9到盐A的一水合物的淡黄色晶体21.3g。0140 含水率：5.20141 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)：10.43(1H,brs),7.93(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,b。
29、rs),3.90-3.80(1H,m),3.70-3.55(2H,m),3.55-3.35(3H,m),3.05-2.85(2H,m),2.54(3H,s)0142 盐A的一水合物晶体的粉末X射线衍射如图1和表1所示。0143 表10144 0145 实施例20146 将实施例1得到的晶体粉碎，通过60号（250m）筛，得到残留在282号（53m）筛中的粉末。将该粉末1.41g填充至小瓶中，得到一水合物晶体的注射制剂。0147 实施例3-10148 将实施例1得到的晶体1.35g在40、在真空下（50Pa以下）静置64小时，得到无水物的晶体。0149 含水率：0.070150 在得到的晶体的粉。
30、末X射线衍射图中，在2（）：11.3、13.0、17.0、19.7、20.5、22.0、24.2、26.4、28.1处确认有峰。0151 实施例3-20152 将实施例1得到的晶体86mg在8090静置5分钟后，在90静置180分钟，得到无水物的晶体。0153 无水物晶体的粉末X射线衍射如图3和表2所示。0154 粉末X射线衍射图与实施例3-1一致。0155 粉末X射线衍射的测定条件0156 使用的X射线：CuK1，CuK2，CuK0157 施加电压：45kV0158 施加电流：40mA0159 扫描轴：2说 明 书CN 103209967 A8/21页100160 扫描范围：22400161。
31、 测定温度：900162 表20163 0164 实施例40165 将实施例2得到的注射制剂在40、真空下（50Pa以下）静置60小时，得到无水物晶体的注射制剂。0166 含水率：0.170167 实施例50168 向45.1g化合物A的注射用水500mL混悬液中添加葡甲胺55.9g，搅拌溶解。加入注射用水至总量为600mL后，用0.22m膜滤器过滤，得到配制液（pH7.6）。将配制液以每瓶8mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到无定形的冻干制剂。0169 含水率：0.170170 冻干制剂的粉末X射线衍射如图2所示。0171 冷冻干燥的方法0172 1在柜架温度-60下冷却小瓶，以冷冻内。
32、容物。0173 2在真空下（50Pa以下）升温至柜架温度-20，在相同压力、相同温度下保持64小时。0174 3升温至柜架温度-10，在相同压力、相同温度下保持7小时。0175 4升温至柜架温度0，在相同压力、相同温度下保持11小时。0176 5升温至柜架温度20，在相同压力、相同温度下保持10小时。0177 6升温至柜架温度40，在相同压力、相同温度下保持17小时。0178 实施例60179 向72.0g化合物A的注射用水1000mL混悬液中添加葡甲胺90.7g，搅拌溶解。向所得溶解液中加入注射用水至总量为1200mL后，用0.22m膜滤器过滤，得到配制液（pH8.0）。将配制液以每瓶10mL的量填充至小瓶中，冷冻干燥后密封，得到晶体的冻干制剂。说 明 书CN 103209967 A10。