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1、(10)申请公布号 CN 102827204 A(43)申请公布日 2012.12.19CN102827204A*CN102827204A*(21)申请号 201210349529.5(22)申请日 2012.09.20C07F 9/6561(2006.01)C07D 275/06(2006.01)(71)申请人中国药科大学地址 211198 江苏省南京市龙眠大道639号(72)发明人张建军 罗玲 李腾飞 高缘(54) 发明名称糖精阿德福韦酯共晶晶型(57) 摘要本发明涉及一种由阿德福韦酯与糖精按摩尔比11结合形成的糖精阿德福韦酯共晶晶型。使用Cu-K辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在7.。
2、264，7.817，9.506，10.820，14.410，15.665，19.433，25.258有特征峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱约在3534，3449，3199，3126，3089，3062，2980，2934，2887，1753，1699，1632，1583，1523，1480，1460，1417，1396，1367，1332，1285，1261，1236，1168，1153，1062，1019，995，956，893，841，771，761，716，696，680，640，600，582，562，542，530，454cm-1处有吸收峰；其DSC吸热转变主要在约138.7。。
3、本发明中的糖精阿德福韦酯共晶晶型与已公开的糖精阿德福韦酯的粉末X射线衍射、DSC、熔点、红外光谱均不同，因此所述结晶形态是一种新的糖精阿德福韦酯结晶形态。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书5页 附图3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 3 页1/1页21.糖精阿德福韦酯共晶晶型，其特征在于，是由阿德福韦酯与糖精按摩尔比11结合形成，使用Cu-K辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱特征如下：用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3534，3449，3199，3126，3089，3062，2980，2934，2887，1753。
4、，1699，1632，1583，1523，1480，1460，1417，1396，1367，1332，1285，1261，1236，1168，1153，1062，1019，995，956，893，841，771，761，716，696，680，640，600，582，562，542，530，454cm-1处有吸收峰；其DSC在138.7有强吸热峰。2.如权利要求1所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型的制备方法，其过程包括：分别配制一定浓度的糖精和阿德福韦酯的乙醇溶液，过滤后，混合得到一定量的糖精阿德福韦酯混合乙醇溶液，向该溶液中滴加纯化水(与溶液体积比为110)，在0-40搅拌，得到含白色沉淀的悬浊液。
5、，经抽滤得到白色固体，于10-45下挥干有溶剂，得到糖精阿德福韦酯共晶晶型。3.如权利要求2所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型的制备方法，其特征在于，糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量，纯化水的用量是乙醇的1-10的体积当量。4.如权利要求3所述的糖精阿德福韦酯共晶晶型的制备方法，其特征在于，糖精的用量是阿德福韦酯的1-2倍摩尔当量，纯化水的用量是乙醇的1-4的体积当量。权 利 要 求 书CN 102827204 A1/5页3糖精阿德福韦酯共晶晶型 技术领域0001 本发明属于医药研究领域，具体涉及阿德福韦酯与糖精按摩尔比11结合形成的如式I所示的化合物，即糖精9-2-双(新戊酰氧基)甲氧。
6、基磷酰甲氧基乙基腺嘌呤的多晶型。0002 背景技术0003 阿德福韦酯，即9-2-双(新戊酰氧基)甲氧基磷酰甲氧基乙基腺嘌呤(Adefovir Dipivoxil)，是阿德福韦(Adefovir)的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯在人体内通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录与复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，并且还具有免疫调节的作用。0004 阿德福韦酯由美国Gilead Sciences公司研制，是为改善阿德福韦的生物利用度而制成的前药。阿德福韦酯是一种对湿热不稳定性药物，易于水解，且与晶型有关。其降解有两条途径：新戊酰氧基的水解和甲醛催化的腺嘌呤环二聚。专利CN10154467。
7、0A中公开了糖精阿德福韦酯在乙醇中得到的晶体及其制备方法，我们将其命名为糖精阿德福韦酯晶型I。0005 经过大量研究，我们发现，采用乙醇作为溶剂，少量的水作为溶剂添加物，经过一定的培育过程后，可以得到糖精阿德福韦酯共晶晶型，其具有与晶型I不同的理化性质。发明内容0006 本发明的目的是提供一种阿德福韦酯和糖精结合形成的糖精阿德福韦酯共晶晶型。0007 本发明制备的糖精阿德福韦酯共晶晶型具有如下特征：0008 1、粉末X射线衍射：0009 仪器：D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)0010 靶：Cu-K辐射0011 波长：0012 管压：40kV说 明 书CN 102827204。
8、 A2/5页40013 管流：40mA0014 步长：0.020015 扫描速度：2.4/min0016 0017 2、差示扫描量热法(DSC)：0018 仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪(Germany)0019 范围：25-3000020 升温速度：10/分钟0021 糖精阿德福韦酯共晶晶型的吸热转变在81.6和138.7，其中在138.7有强吸热峰。0022 3、熔点：0023 仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)0024 糖精阿德福韦酯共晶晶型的熔点为138.4140.0。0025 CN101544670A报道的糖精阿德福韦酯晶体的熔点为142-144。0026 4。
9、、红外光谱：0027 仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)0028 糖精阿德福韦酯共晶晶型(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：0029 3534，3449，3199，3126，3089，3062，2980，2934，2887，1753，1699，1632，1583，1523，1480，1460，1417，1396，1367，1332，1285，1261，1236，1168，1153，1062，1019，995，956，893，841，771，761，716，696，680，640，600，582，562，542，530，454cm-1。0030。
10、 5、经HPLC测定，糖精阿德福韦酯共晶晶型中阿德福韦酯与糖精结合的摩尔比为11。0031 本发明中制备该糖精阿德福韦酯共晶晶型的方法如下：0032 分别配制一定浓度的糖精和阿德福韦酯的乙醇溶液，过滤后，逐滴滴加纯化水(乙醇/水体积比为100101001)，混合，在0-40搅拌，得到含白色沉淀的悬浊液，经抽滤得到白色固体，于10-45下挥干有机溶剂，得到糖精阿德福韦酯共晶晶型。0033 搅拌反应通常在0-40进行，优选反应温度为5-30。0034 糖精的用量是阿德福韦酯的0.5-3倍摩尔当量，优选0.8-2.5倍摩尔当量，更优选1-2倍摩尔当量。0035 纯化水的用量是乙醇的1-10倍的体积当。
11、量，优选2的体积当量。0036 本发明中公开的糖精阿德福韦酯共晶晶型与CN101544670A中公开的糖精阿德说 明 书CN 102827204 A3/5页5福韦酯晶体(晶型I)的粉末X射线衍射、DSC、红外光谱、熔点均不同，因此所述结晶形态是一种不同于现有的糖精阿德福韦酯晶体的新晶型。附图说明0037 图1是糖精阿德福韦酯共晶晶型粉末X射线衍射图。0038 图2是糖精阿德福韦酯共晶晶型的DSC图。0039 图3是糖精阿德福韦酯共晶晶型的红外光谱图。具体实施方式0040 1溶出度测定0041 采用ZRS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司)，根据中国药典溶出度测定法附录XC第二法(浆法。
12、)，测定CN101544670A中公开的糖精阿德福韦酯(晶型I)与糖精阿德福韦酯共晶晶型在500mL水或500mL磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度，溶出仪转速为50转/分，试验温度为25；分别于5、10、15、20、30、45分钟取样，过滤后经适当稀释后测定吸光度，并与对照溶液比较计算溶出度。结果见表2和表3。0042 表2在水中的溶出度比较0043 0044 表3在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度比较0045 0046 时间(分钟) 糖精阿德福韦酯晶体(晶型I)糖精阿德福韦酯共晶晶型溶出度() 的溶出度()5 70.20 55.8210 75.75 62.9515 79.63 64.。
13、9020 81.08 66.43说 明 书CN 102827204 A4/5页630 82.53 87.3945 86.64 90.330047 由此可见，糖精阿德福韦酯共晶晶型在水中的初始溶出速度(前5分钟的平均溶出速度)高于CN101544670A中公开的糖精阿德福韦酯晶体(晶型I)，但在后期两者溶出度相差不大，而磷酸盐缓冲液(pH6.8)中晶型的初始溶出速度较小，到后期溶出速度加快，两者溶出度相差不大。0048 2.糖精阿德福韦酯共晶晶型中阿德福韦酯与糖精结合比例的测定0049 阿德福韦酯的测定采用如下所述HPLC法：0050 采用Shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-1。
14、0A检测器，LC-10AD泵)测定。以Shim-packVP-ODS柱(4.6mm150mm，5m)为色谱柱；以甲醇：0.02mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/LNaOH调节pH至6.0)(5248)为流动相；检测波长为260nm。0051 糖精的测定采用如下所述HPLC法：0052 采用Shimadzu高效液相色谱仪(日本岛津公司，SPD-10A检测器，LC-10AD泵)测定。以Shim-packVP-ODS柱(4.6mm150mm，5m)为色谱柱；以甲醇：0.01mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/LNaOH调节pH至6.0)(2080)为流动相；检测波长为230nm。0053 溶剂：甲。
15、醇：0.02mol/L磷酸盐缓冲液(用1mol/LH3PO4调节pH至3.0)(6535)0054 阿德福韦酯标准溶液：精密称取15.8mg阿德福韦酯对照品置10mL量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容摇匀得贮备液。精密量取贮备液适量，加溶剂稀释制成158g/mL的阿德福韦酯标准溶液，进样测定，结果阿德福韦酯峰面积为4567.5。0055 糖精标准溶液：精密称取75.6mg糖精对照品置10mL量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容，摇匀得贮备液。精密量取贮备液适量，加溶剂稀释制成756g/mL的糖精标准溶液，进样测定，结果糖精峰面积为7041.9。0056 另精密称取糖精阿德福韦酯共晶晶型13.78。
16、mg于10mL容量瓶中，加入适量溶剂振荡溶解，定容，摇匀。精密量取上述溶液1mL于10mL量瓶中，加溶剂稀释定容并摇匀。按阿德福韦酯测定方法进样测定，结果阿德福韦酯峰面积为31453.1。按糖精测定方法进样测定，结果糖精的峰面积为3281.3。0057 糖精阿德福韦酯共晶晶型中阿德福韦酯与糖精的结合摩尔比为：0058 阿德福韦酯糖精(15.8/4567.531453.1/501)：(75.6/7041.93281.3/183)0.2170.1924110059 3.粉末X射线衍射：0060 仪器：D8Advance X射线衍射仪(德国Bruker)0061 靶：Cu-K辐射0062 波长：00。
17、63 管压：40kV0064 管流：40mA0065 步长：0.020066 扫描速度：2.4/min0067 结果糖精阿德福韦酯共晶晶型的粉末X射线衍射特征如下：说 明 书CN 102827204 A5/5页70068 0069 4.差示扫描量热法(DSC)：0070 仪器：NETZSCH DSC204差示扫描热分析仪0071 范围：25-3000072 升温速度：10/分钟0073 糖精阿德福韦酯共晶晶型的吸热转变在81.6和138.7，其中在138.7有强吸热峰。0074 5.熔点：0075 仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)0076 糖精阿德福韦酯共晶晶型的熔点在138.4140.。
18、3。0077 6.红外光谱：0078 仪器：Nicolet Impact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)0079 糖精阿德福韦酯共晶晶型的红外光谱波数为：3534，3449，3199，3126，3089，3062，2980，2934，2887，1753，1699，1632，1583，1523，1480，1460，1417，1396，1367，1332，1285，1261，1236，1168，1153，1062，1019，995，956，893，841，771，761，716，696，680，640，600，582，562，542，530，454cm-1。0080 实施例：糖精阿德福韦酯共晶晶型制备0081 将2.93g糖精加入20mL乙醇中搅拌溶解，将8.02g阿德福韦酯加入另一份20mL乙醇中搅拌溶解，室温(205)下分别搅拌溶解。两种溶液分别过滤后混合，加入0.8mL纯化水，在0-40搅拌，生成白色沉淀。将所得白色悬浊液抽滤，所得白色固体置10-45挥干溶剂，得到白色片状晶体8.12g。说 明 书CN 102827204 A1/3页8图1说 明 书 附 图CN 102827204 A2/3页9图2说 明 书 附 图CN 102827204 A3/3页10图3说 明 书 附 图CN 102827204 A10。