一种氧头孢类化合物的制备方法技术领域
本发明涉及一种抗生素类药物化合物，尤其涉及一种氧头孢
类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氧头孢烯类抗生素因为其特殊的结构，如拉氧头孢、氟氧头
孢等，在母核7位有一个α甲氧基，由于甲氧基的空间位阻作用，
能够阻止酶分子与抗生素的β内酰胺环接近，使抗生素的β内酰
胺环在阻止细菌细胞壁合成之前不被酶分子破坏，提高了药物对
β-内酰胺酶的稳定性，并提高了对厌氧菌的活性，细菌很少产生
耐药性，如氧头孢烯类抗生素拉氧头孢化合物。
而对于现有的氧头孢烯类抗生素化合物的制备过程中，一般
先通过以式Ⅱ化合物为原料合成式Ⅰ化合物，再进一步合成氧头
孢烯类抗生素化合物：
式Ⅰ和式Ⅱ化合物中R选自氢、甲基中的一种。而对于合成
过程中式Ⅰ化合物的合成非常重要，现有技术中通常是先以氧头
孢烯化合物Ⅱ为原料，与氯气进行加成反应，然后再在碱性条件
下脱去一分子氯化氢得到烯丙基氯中间体，然后再进行甲氧基化，
最后与1-甲基-5-巯基四氮唑反应得到目标产物式Ⅰ化合物；该合
成方法的反应式如下：
但该方法存在以下缺点：
（1）反应步骤长，需要四步反应，且反应过程副反应多，不
易控制；
（2）工成过程中需要使用液氯，对环境不友好，且对生产设
备的要求也较高，不利于工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种氧头孢类
化合物的制备方法，解决了现有技术中氧头孢类化合物式Ⅰ化合
物的合成路线过长及采用氯气所存在的技术问题，实现简化工艺，
对环境友好的目的。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种氧头孢
类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、在有机溶剂中使将式Ⅱ化合物与甲醇锂、次氯酸叔丁酯进
行反应得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ中R表示H、CH3中的一种；
B、在敷酸剂和缩合剂存在的条件下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化
合物1-甲基-5-巯基四氮唑进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物；
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的有
机溶剂选自卤代烷烃、醚溶剂、酯溶剂中的一种或几种。所述的
卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、一氯甲烷、二氯乙烷
中的一种或几种；所述的酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酯丙酯等；所
述的醚溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等。作为优
选，步骤A中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、
二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种。进一步的优选，所述
的有机溶剂至少含有卤代烷烃。能够使原料和反应生成的产物更
好的溶解，增加反应效率；另一方面，考虑到生产过程中溶剂的
价格和可回收性，以及溶剂对原料和产物的溶解性，作为进一步
的优选，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种。
有机溶剂的加入量并没有具体的限定，作为优选，所述的有机溶
剂的加入量为式Ⅱ化合物：有机溶剂的重量比为1：8～12。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的反
应的温度为-100℃～-40℃。能够减少副反应的产生，减少杂质的
产生和提高产品纯度。作为优选，所述的反应的温度为-60℃～-45
℃。步骤A中所述的反应的时间为0.5～3.0小时。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中所述的式
Ⅱ化合物与甲醇锂的摩尔比为1：2.0～5.0，优选为1：2.5～3.5；
所述的式Ⅱ化合物与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1：1.0～3.0，优
选为1：1.2～2.5。作为进一步的优选，将步骤A中所述的甲醇
锂先溶于甲醇溶液中，使甲醇锂的质量浓度为8.0%～15%。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤A中反应结束
之后，还包括后处理过程。更具体的说，所述的后处理为将步骤
A得到的反应液进行洗涤、干燥处理。通过洗涤步骤，能够除去
体系中的部分杂质，提高产品的纯度。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的敷
酸剂选自有机碱或无机碱。通过加入敷酸剂能够有效的将体系中
的酸中和，使反应更有利于向正方向进行，提高反应的效率，同
时，还能够减少副反应的产生，提高产品的质量。作为优选，所
述的有机碱选自吡啶、哌啶、二乙胺、吗啉、三乙胺中的一种或
几种。所述的无机碱为弱碱性无机碱，所述的弱碱性无机碱选自
碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。采用弱
碱性敷酸剂既能够使反应往正方向进行，又能够进一步保证反应
体系中产物的稳定性，使不易分解，减少副产物的生产，提高产
品的质量。作为进一步的优选，所述的敷酸剂选自吗啉、三乙胺
中的一种或两种。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的敷
酸剂的用量为式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：2～4，优选为1：
2.5～3.5。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩
合剂选自磺酰氯、C1～C3的烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、NCS中的一
种或几种。所述的NCS也称为N-氯代丁二酰亚胺。作为优选，所
述的缩合剂选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、磺酰氯、
NCS中的一种或几种。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，所述的式Ⅱ化合物
与缩合剂的摩尔比为1：1.0～3.0，优选为1：1.2～2.0。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，所述的式Ⅱ化合物
与式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑的摩尔比为1：1.0～2.0。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩
合反应的温度为-10℃～35℃。作为优选，所述的缩合反应的温度
为-5℃～5℃。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩
合反应的时间为0.5～10小时。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B中所述的缩
合反应结束之后，还包括后处理过程。更具体的说，所述的后处
理为将步骤B缩合反应结束后得到的反应液进行洗涤、干燥、蒸
馏处理。通过洗涤步骤，能够进一步除去体系中的部分杂质，提
高产品的纯度。
在上述的氧头孢类化合物的制备方法中，步骤B之后还包括
结晶步骤。作为优选，将步骤B中得到的式Ⅰ化合物加入醇溶剂
中进行结晶。能够进一步提高产品的纯度。更具体的说，室温条
件下，将式Ⅰ化合物加入醇溶剂中，搅拌，然后，再降温结晶，
得结晶后相应的产物Ⅰ化合物。作为优选，所述的醇溶剂选自C1～
C4的醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
本发明的氧头孢类化合物的制备方法的反应方程式如下：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，通过采用氧头孢和
1-甲基-5-巯基四氮唑为起始原料，通过“一锅法”合成产物，避
免了其它副反应的影响，能够有效的利用原料的反应活性，大大
提高了收率，减少的反应路线，简化生产工艺，更有利于工业化
生产。
2.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，通过对方法的改
进，避免了采用氯气，既保证的安全生产的要求，又能够实现采
用一般的设备就能够符合要求，不需要现有的采用氯气时对设备
的高要求，降低了生产成本。
3.本发明的氧头孢类化合物的制备方法，具有反应路线短，
有利于生产操作的优点，且最终得到的产品收率高，产品摩尔收
率能够达到65%以上，HPLC纯度能够达到95%以上。
附图说明
图1是本发明的方法得到的7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲
氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-
氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的IR谱图；
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的
说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入47g
（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解
澄清，用液氮降温至-45℃，再缓慢加入15g（0.14mol）次氯酸
叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂为15g
（0.4mol），甲醇为150mL，滴加过程中控制温度为-45℃，滴加
完毕后，继续控制温度为-45℃的条件下反应2.0小时，反应结束
后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结
果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，再加入质量
浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌洗涤10分钟，静置、
分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL饱
和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，
去除水相，然后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，
搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入14g
（0.12mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冷冻盐水降温至-10℃，然后，同时滴加13g（0.11mol）甲磺
酰氯和32g（0.32mol）三乙胺，滴加过程中控制温度在-10℃，
滴加完毕后，缓慢升温至25℃，继续进行缩合反应5小时，反应
结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结
果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL
质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL
质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静
置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中
加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g
无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的
滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于40
℃，蒸馏至干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产
品的纯度，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂
中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度，
再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL
甲醇洗涤，烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物40.2g，HPLC纯度为
97.5%。
实施例2
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法
在2000mL的四口瓶中加入550mL氯仿，然后加入47g
（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解
澄清，用液氮降温至-50℃，再缓慢加入10.8g（0.1mol）次氯酸
叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲醇锂的甲醇溶液中
甲醇锂为19g（0.5mol），甲醇为200mL，滴加过程中控制温度为
-50℃，滴加完毕后，继续控制温度为-50℃的条件下反应2.5小
时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：乙酸乙酯为
2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，搅拌20分钟，
再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，再搅拌10分钟，
静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向有机相中加入100mL
饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、分层，收集有机相，
去除水相，最后，再向有机相中加入20g无水硫酸钠进行干燥，
搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的氯仿溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入11.6g（0.1mol）
式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水
降温至-5℃，然后，同时滴加21g（0.12mol）苯磺酰氯和25g
（0.25mo l）三乙胺，滴加过程中控制温度在-5℃，滴加完毕后，
缓慢升温至35℃，控制温度继续进行缩合反应3.0小时，反应结
束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果
显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，
收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓
度为3.0%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20分钟，静置，分
层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL质
量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入
200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，
收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入15g无水硫
酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进
行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至
干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，
将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL无水乙醇溶剂中，室
温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至0℃，控制温度，再搅拌
析晶1.5小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次用30mL
无水乙醇洗涤，将得到的固体物质烘干，得相应的产物式Ⅰ化合
物40.2g，产物的摩尔收率为66%，HPLC纯度为98.0%。
实施例3
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法
在2000mL的四口瓶中加入550mL二氯甲烷和50ml二氧六环，
然后加入47g（0.1mo l）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，
搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-60℃，再缓慢加入21.7g
（0.2mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，甲
醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为13.3g（0.35mol），甲醇为180mL，滴
加过程中控制温度为-60℃，滴加完毕后，继续控制温度为-60℃
的条件下反应3.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为
石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL
乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，最后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到相应
的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入17.4g
（0.15mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冰水降温至0℃，然后，同时滴加38g（0.2mol）缩合剂对甲苯
磺酰氯和30.5g（0.35mol）敷酸剂吗啉，滴加过程中控制温度在
0℃，滴加完毕后，缓慢升温至20℃，控制温度继续进行缩合反
应8.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙
酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相
中加入300mL质量浓度为5%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相；再向收集的有机相
中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤
15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集
的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机
相中加入15g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤
液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的
温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应的产物式Ⅰ化合物，为了
进一步提高产品的纯度，将得到相应的产物式Ⅰ化合物加入
150mL异丙醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至
-5℃，控制温度，再搅拌析晶1.0小时，过滤，滤饼用异丙醇洗
涤3次，每次用30mL异丙醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产
物式Ⅰ化合物40.9g，产物的摩尔收率为67%，HPLC纯度为98.2%。
实施例4
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法
在2000mL的四口瓶中加入550mL氯仿和50ml四氢呋喃，然
后加入47g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，
搅拌至溶解澄清，用液氮降温至-40℃，再缓慢加入16.3g
（0.15mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，
甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为7.8g（0.2mol），甲醇为110mL，滴
加过程中控制温度为-40℃，滴加完毕后，继续控制温度为-40℃
的条件下反应0.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为
石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL
乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，最后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ
化合物的氯仿溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入23.2g（0.2mol）
式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采用冷冻盐水
降温至-10℃，然后，同时滴加12g（0.1mol）缩合剂甲磺酰氯和
0.2mo l敷酸剂哌啶，滴加过程中控制温度在-10℃，滴加完毕后，
缓慢升温至10℃，控制温度继续进行缩合反应10小时，反应结
束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果
显示反应完全，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，
收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质量浓
度为5%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤20分钟，静置，分层，
收集有机相，去除水相；再向收集的有机相中加入200mL质量浓
度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分
层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中加入200mL
饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集
有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入15g无水硫酸钠
进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减
压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，
得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯度，将得到的产
物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，搅拌1小时，然
后，缓慢降温至-5℃，控制温度，再搅拌析晶1.0小时，过滤，
滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，将所得固体烘干，
得相应的产物式Ⅰ化合物40g，产物的摩尔收率为65.8%，HPLC
纯度为98.1%。
实施例5
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入47g
（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为氢，搅拌至溶解
澄清，用液氮降温至-55℃，再缓慢加入14g（0.13mo l）次氯酸
叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂的甲醇溶液中甲
醇锂为9.5g（0.25mo l），甲醇锂的质量浓度为15%，滴加过程中
控制温度为-55℃，滴加完毕后，继续控制温度为-55℃的条件下
反应1.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚：
乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙酸，
搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液500mL，
再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后再向
有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30分钟，静置、
分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相中加入20g无
水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ化合物的二氯
甲烷溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入16.3g
（0.14mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冷冻盐水降温至-5℃，然后，同时滴加0.3mo l缩合剂NCS和
29.4g（0.35mo l）碳酸氢钠，滴加过程中控制温度在-5℃，滴加
完毕后，缓慢升温至15℃，继续进行缩合反应7小时，反应结束
后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显
示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，分
层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL质
量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL
质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静
置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中
加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g
无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的
滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的温度不高于40
℃，蒸馏至干，得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯
度，将得到的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂中，室温下，
搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度，再搅拌析晶1
小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL甲醇洗涤，将所
得固体烘干，得产物式Ⅰ化合物41g，产物的摩尔收率为67.2%，
HPLC纯度为97.5%。
实施例6
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例5中所述的制备方法一致，区别在
于，本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钠、碳酸钾中的一种，本实
施例中所述的缩合剂为苯磺酰氯、磺酰氯中的一种，其中，所述
的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.0，所述的Ⅱ化合物与缩
合剂的摩尔比为1：1.3。最终所得相应产品的摩尔收率达到65%
以上，HPLC纯度达到95%以上。
实施例7
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例1中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为吡啶、哌啶、吗啉、三乙胺中的两种
或两种以上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述
的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：2.5，所述的Ⅱ化合物与缩
合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.2。最终所得相应的产品的摩尔收
率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。
实施例8
式Ⅰ化合物7-(苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-
四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-
烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例1中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的两种
或两种以上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述
的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.0，所述的Ⅱ化合物与缩
合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.3。最终所得相应的产品的摩尔收
率达到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。
实施例9
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷，然后加入48g
（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶
解澄清，用液氮降温至-50℃以下，再缓慢加入15g（0.14mol）
次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇锂的甲醇溶
液中甲醇锂为19g（0.5mol），且甲醇锂的质量浓度10%，滴加过
程中控制温度为-50℃，滴加完毕后，继续控制温度为-50℃的条
件下反应3.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油
醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙
酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ
化合物的二氯甲烷溶液；
向上述得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入14g
（0.12mo l）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冷冻盐水降温至-5℃，然后，同时滴加11.8g（0.10mol）缩合
剂甲磺酰氯和30.5g（0.35mol）敷酸剂吗啉，滴加过程中控制温
度在-5℃，滴加完毕后，缓慢升温至10℃，继续进行缩合反应10
小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯
为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相
中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相
中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤
15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集
的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机
相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤
液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的
温度不高于40℃，蒸馏至干，得到产物式Ⅰ化合物，为了进一步
提高产品的纯度，将得到的产物式Ⅰ化合物加入150mL甲醇溶剂
中，室温下，搅拌1小时，然后，缓慢降温至5℃，控制温度在5
℃，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，每次用30mL
甲醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物41.4g，
摩尔收率为66%，HPLC纯度为97.8%。
实施例10
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL氯仿，然后加入48g
（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲基，搅拌至溶
解澄清，用液氮降温至-40℃，再缓慢加入21.7g（0.2mol）次氯
酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，所用的甲醇锂的甲
醇溶液中甲醇锂为13.3g（0.35mol），甲醇锂的质量浓度为7%，
滴加过程中控制温度为-40℃，滴加完毕后，继续控制温度为-40
℃的条件下反应2.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相
为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL
乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ
化合物的氯仿溶液；
向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入17.4g
（0.15mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冷冻盐水降温至5℃，然后，同时滴加0.2mo l缩合剂对甲苯磺
酰氯和21g（0.25mol）敷酸剂哌啶，滴加过程中控制温度在5℃，
滴加完毕后，继续控制温度在5℃，进行缩合反应9小时，反应
结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结
果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入300mL
质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相中加入200mL
质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静
置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集的有机相中
加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，
分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机相中加入10g
无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤液，将得到的
滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压蒸馏的温度不高于35℃，
蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，为了进一步提高产品的纯
度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物加入150mL无水乙
醇溶剂中，搅拌1小时，然后，缓慢降温至0℃，控制温度在0
℃，再搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，每次
用30mL无水乙醇洗涤，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合
物41.7g，摩尔收率为66.5%，HPLC纯度为98.2%。
实施例11
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL二氯甲烷和50mL乙二醇二
甲醚，然后再加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物
中R为甲基，搅拌至溶解，用液氮降温至-100℃，再缓慢加入11g
（0.1mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中甲醇
锂的甲醇溶液中甲醇锂为7.6g（0.2mol），甲醇为100mL，滴加过
程中控制温度为-42℃，滴加完毕后，继续控制温度为-42℃的条
件下反应2.0小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油
醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL乙
酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ
化合物的二氯甲烷溶液；
向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液中加入23.2g
（0.2mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冷冻盐水降温至-10℃，然后，同时滴加16g（0.12mol）缩合
剂NCS和28g（0.2mol）敷酸剂碳酸钾，滴加过程中控制温度在
-10℃，滴加完毕后，继续控制温度在-10℃，进行缩合反应8小
时，反应结束后，采用TLC检测，流动相为石油醚与乙酸乙酯为
2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加入300mL水，搅拌15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相
中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，再向收集的有机相
中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进行洗涤，搅拌洗涤
15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，然后，再向收集
的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，搅拌洗涤15
分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向收集的有机
相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，收集滤
液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收二氯甲烷，控制减压蒸馏的
温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，为了进
一步提高产品的纯度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ化合物
加入150mL水中，搅拌0.5小时，然后，缓慢降温至5℃，控制
温度在5℃，再搅拌结晶1小时，过滤，用乙醇对滤饼进行洗涤3
次，每次用20mL，将所得固体烘干，得相应的产物式Ⅰ化合物42g，
摩尔收率为67%，HPLC纯度为98.1%。
实施例12
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
在2000mL的四口瓶中加入500mL氯仿和50mL二氧六环，然
后再加入48g（0.1mol）式Ⅱ化合物，其中式Ⅱ化合物中R为甲
基，搅拌至溶解，用液氮降温至-45℃，再缓慢加入17.4g
（0.16mol）次氯酸叔丁酯,开始滴加甲醇锂的甲醇溶液，其中，
甲醇锂的甲醇溶液中甲醇锂为8.7g（0.23mol），甲醇为125mL，
滴加过程中控制温度为-45℃，滴加完毕后，继续控制温度为-45
℃的条件下反应2.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相
为石油醚：乙酸乙酯为2：1，检测结果为反应完全，然后加入20mL
乙酸，搅拌20分钟，再加入质量浓度为5%的硫代硫酸钠水溶液
500mL，再搅拌10分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，
然后再向有机相中加入100mL饱和氯化钠水溶液，搅拌洗涤30
分钟，静置、分层，收集有机相，去除水相，然后，再向有机相
中加入20g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过滤，得到式Ⅲ
化合物的氯仿溶液；
向上述步骤得到的式Ⅲ化合物的氯仿溶液中加入12.7g
（0.11mol）式Ⅳ化合物1-甲基-5-巯基四氮唑，搅拌条件下，采
用冰水降温至-0℃，然后，同时滴加57g（0.3mo l）缩合剂苯磺
酰氯和33.6g（0.4mol）敷酸剂碳酸氢钠，滴加过程中控制温度
在-0℃，滴加完毕后，继续缓慢升温至35℃，并控制温度在35
℃进行缩合反应0.5小时，反应结束后，采用TLC检测，流动相
为石油醚与乙酸乙酯为2：1，结果显示反应完全，然后，缓慢加
入300mL水，搅拌15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，
再向收集的有机相中加入300mL质量浓度为2%的盐酸水溶液进行
洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，
再向收集的有机相中加入200mL质量浓度为5%的小苏打水溶液进
行洗涤，搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，
然后，再向收集的有机相中加入200mL饱和食盐水溶液进行洗涤，
搅拌洗涤15分钟，静置，分层，收集有机相，去除水相，最后向
收集的有机相中加入10g无水硫酸钠进行干燥，搅拌30分钟，过
滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏回收氯仿，控制减压
蒸馏的温度不高于35℃，蒸馏至干，得到相应产物式Ⅰ化合物，
为了进一步提高产品的纯度，室温下，将得到的相应的产物式Ⅰ
化合物加入150mL甲醇溶剂中，搅拌0.5小时，然后，缓慢降温
至0℃，控制温度在0℃，再搅拌析晶1小时，过滤，用甲醇对滤
饼进行洗涤3次，每次用20mL甲醇，将所得固体烘干，得相应的
产物式Ⅰ化合物42g，摩尔收率为67%，HPLC纯度为98.3%。
实施例13
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例8中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为三乙胺，本实施例中所述的缩合剂为
磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂三乙胺的摩尔比为1：
2.5，所述的Ⅱ化合物与缩合剂磺酰氯的摩尔比为1：1.5。最终
相应的产品的摩尔收率为66.4%，HPLC纯度达到97.6%。
实施例14
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例10中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为吡啶，本实施例中所述的缩合剂为甲
磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化合物与敷酸剂吡啶的摩尔比为1：
3.0，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.3。最
终相应的产品的摩尔收率为66.7%，HPLC纯度达到97.3%。
实施例15
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例10中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为吡啶、哌啶、吗啉中的两种或两种以
上，本实施例中所述的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述的式Ⅱ化
合物与敷酸剂的摩尔比为1：2.8，所述的Ⅱ化合物与缩合剂甲磺
酰氯的摩尔比为1：1.4。最终相应的产品的摩尔收率达到65%以
上，HPLC纯度达到95%以上。
实施例16
式Ⅰ化合物7-(4-甲基-苯甲酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲
基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯的制备方法：
具体的制备方法同实施例11中所述的方法一致，区别在于，
本实施例中所用的敷酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的两种
或两种以上，本实施例中所用的缩合剂为甲磺酰氯，其中，所述
的式Ⅱ化合物与敷酸剂的摩尔比为1：3.2，所述的Ⅱ化合物与缩
合剂甲磺酰氯的摩尔比为1：1.2。最终相应的产品的摩尔收率达
到65%以上，HPLC纯度达到95%以上。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说
明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例
做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离
本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施
例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神
和范围可作各种变化或修正是显然的。