一种制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法技术领域
本发明属于化学化工领域，涉及一种将氨基酸类化合物N-芳基化的方法，
具体涉及一种以3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基
苯基)氨基酸酯类化合物的方法。
背景技术
N-芳基化的氨基酸类化合物是一类重要的有机化合物，相关结构类型广泛
见诸于生物活性分子及医药产品中。例如：Indolactam-V是一种N-芳基氨基酸
类衍生物，作为蛋白激酶C的激动剂，在把人类的ES细胞诱导分化成分泌胰岛
素β细胞的过程中，具有把肠管外胚层分化诱导成胰腺祖细胞的作用
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106:15768-15773）。SB214857是一种GPIIb/IIIa
受体拮抗剂，具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用(Org.Lett.,2001,3(16):
2583-2586)。JMV1116是一种选择性缓激肽酶β2受体激动剂，通过兴奋气道平
滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性
粒细胞脱颗粒及其介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆
动，促进气道分泌等来缓解哮喘症状（Org.Lett.,2009,11(13):2788-2790）。
L689560是一种NMDA甘氨酸位点受体拮抗剂（J.Am.Chem.Soc.1998,120:
12459-12467），作用于NMDA受体甘氨酸位点的非竞争性拮抗剂可有效地抑制
脑部某些区域高水平神经递质影响，同时又能相对保持脑部其他区域的正常神
经传递，因此有希望成为新型的治疗和预防神经退行性疾病的药物。上述化合
物的结构中都具有N-芳基化氨基酸的结构单元。
目前，关于氨基酸N-芳基化衍生物的制备方法主要有以下几种：（1）铜或
钯催化的卤代芳烃或芳基硼酸与氨基酸及其衍生物的交叉偶联反应（Tetrahedron
Letters,2003,44(8):1691–1694）；（2）酮亚胺与烷基锌在手性配体和锆盐的作
用下的烷基化加成反应（J.Am.Chem.Soc.,2008,130:5530–5541）；（3）低温
下的二苯甲酮亚胺类化合物与溴代烷、碘代烷的取代反应（Tetrahedron Letters,
1998,39(48):8775-8778）。上述第一种方法主要缺点是反应条件比较苛刻，往往
需要较高的反应温度、较长的反应时间，需使用强碱、昂贵的重金属催化剂及
配体；后面两种方法都具有原料不易获取、底物适应性不广、催化体系较为复
杂、收率低等缺点。目前，尚无以非芳香类化合物为原料实现氨基酸类化合物
N-芳基化的成功报道。
发明内容
为了克服现有方法的不足，本发明的目的在于提供一种以3-脱氢莽草酸甲
酯为N-芳基化试剂制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，
该方法具有操作简单、条件温和、成本低、底物适应性广、原子经济性好等优
点。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种制备N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的方法，包括以下
步骤：N-芳基化试剂与氨基酸甲酯在有机溶剂、催化剂及脱水剂存在下反应，
反应完毕后，将产物冷却、过滤、浓缩、分离和/或重结晶后，得到N-(5-甲氧羰
基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物。
所述N-芳基化试剂与氨基酸甲酯的摩尔比为1:(1.0-1.2)；N-芳基化试剂与
氨基酸甲酯的摩尔比为1:1.1时实验结果最佳；所述N-芳基化试剂与催化剂的
摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选1:0.05。
所述的N-芳基化试剂为3-脱氢莽草酸甲酯、3-脱氢莽草酸乙酯或3-脱氢莽
草酸丙酯，优选3-脱氢莽草酸甲酯，因为3-脱氢莽草酸甲酯的制备原料丰富、
成本低廉，原子经济性最好。
所述的氨基酸甲酯为各种天然的或合成的氨基酸甲酯；优选地，所述的氨
基酸甲酯具有如式3所示的结构式，相应地，所述的N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)
氨基酸酯类化合物具有如式1所示的结构式：
式3 式1
在式3和式1中，R1为H、直链或支链的烷基、羟基取代烷基、氨基取代
的烷基、巯基取代的烷基、羧基取代的烷基、酰胺取代的烷基、苄基、羟基取
代的苄基、吲哚甲基；n为0、1、2、3或4。
所述的有机溶剂，只要能溶解反应物且不阻碍反应进行的即可，优选
CH3OH、CH3CH2OH、CH3CH2CH2OH、HOCH2CH2OH、t-BuOH、二甲基甲酰
胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、CH2Cl2或乙腈中的一种，
特别优选CH3OH、CH3CH2OH或CH3CH2CH2OH中的一种。
所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氯化铁、三氯化
铝或二氯化锌中的一种；催化剂为对甲苯磺酸时产物收率最高。
所述的除水剂为3A、4A、5A分子筛。
所述反应的温度为20-100℃，优选70-90℃；由于不同的氨基酸甲酯其反应
活性不同，故所需反应时间不同，所述反应的时间为4-24h。
所述的分离是采用柱层析分离；所述的重结晶是采用有机溶剂重结晶。用
于柱层析及重结晶的有机溶剂包括但不限于以下的混合溶剂：乙酸乙酯-石油醚、
二氯甲烷-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙酸乙酯-乙醇，优选乙酸乙酯-
石油醚混合溶剂、二氯甲烷-石油醚混合溶剂。
鉴于氨基酸甲酯的结构中可能具有手性中心，存在D-构型、L-构型的单一
立体异构体及DL-构型的外消旋混合物或任意比例混合物，它们都可以作为原料
参与反应。因此，具有单一立体构型的氨基酸甲酯及外消旋的氨基酸甲酯与3-
脱氢莽草酸甲酯的反应均包括在本发明中。
所述的氨基酸甲酯为氨基酸甲酯或其酸加成盐，如果采用氨基酸甲酯的酸
加成盐参与反应，可在反应前或反应过程中加入有机碱（如甲醇钠、乙醇钠、
吡啶、三乙胺等）或无机碱（碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化
钠、氢氧化钾等）将氨基游离出来后再进行反应。本发明中使用的氨基酸甲酯
的酸加成盐按照文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry，2010（18）:2165–2172）
中方法合成，但不限于此方法所得到的氨基酸甲酯的酸加成盐。
本发明的原理是：N-芳基化试剂（主要是3-脱氢莽草酸甲酯）与氨基酸甲
酯经缩合、异构化及脱水芳构化反应，使3-脱氢莽草酸甲酯的六元环骨架芳构
化成为取代苯环，从而得到N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物，合
成路线如下：
式2 式3 式1
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、莽草酸是我国特有的、可再生、非粮生物质资源八角中的主要水溶性组
分，其在优质干果中含量可高达12~14%，其具有作为可再生化工原料的利用潜
力。本发明人的前期研究已证实，以莽草酸为原料，经酯化和IBX氧化可制备
得到3-脱氢莽草酸甲酯(化学通报，2011,74(6):534-538)。在此基础上，本发明
着眼于可再生资源的转化和利用，以3-脱氢莽草酸甲酯为N-芳基化试剂，在简
便及温和的条件下实现氨基酸酯类化合物的N-芳基化，本发明所提供的方法符
合现代绿色化学的理念，能实现N-芳基氨基酸酯类化合物的高效、可持续制备。
值得一提的是，本发明所采用的N-芳基化试剂3-脱氢莽草酸甲酯为非芳香类化
合物，在反应过程中经历一个芳构化过程而形成芳环。
2、本发明方法反应条件温和、无需贵金属催化、操作简便，收率高，可实
现规模化制备。
3、本发明方法所得产物N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基酸酯类化合物的苯
环中含有一个酚羟基（2-位）和一个羧酸甲酯（5-位），这为进一步的衍生化提
供了良好的空间。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于
此。
实施例1
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、无水三氯化铝(0.03g,0.25mmol)、
10g3A分子筛于反应瓶中，将20mlL-丙氨酸甲酯的乙醇溶液（0.77g,5.5mmol L-
丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上
述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去
溶剂，柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得淡黄色油状液体(([α]25/D
=-63.79,c=0.59无水乙醇)1.03g，收率：82%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.40(s,
1H),7.19(dd,J1=8.15,J2=1.74Hz,1H),6.95(d,J=1.74Hz,1H),6.75(d,J=8.15
Hz,1H),4.99(d,J=0.94Hz,1H),4.16(dd,J=6.96Hz,1H),3.74(s,3H),3.63(s,
3H),1.41(d,J=6.96Hz,3H)；MS(EI):m/z=253[M]+,222[M-OCH3]+,
194[M-COOCH3]+,194,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-
丙氨酸甲酯。
实施例2
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)甘氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml甘氨酸甲酯的甲醇溶液（0.69g,5.5mmol甘氨酸
甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的甲醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反应
体系于65℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱
层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体0.99g，收率：83%。m.p.110～
112℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.36(s,
1H),7.18(dd,J1=8.00,J2=1.74Hz,1H),6.89(d,J=1.74Hz,1H),6.75(d,J=
8.00Hz,1H),5.30(s,1H),3.96(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H)；MS(EI):
m/z=239[M]+,208[M-OCH3]+,180[M-COOCH3]+,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰
基-2-羟基苯基)甘氨酸甲酯。
实施例3
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、10g3A
分子筛于反应瓶中，将20ml L-异亮氨酸甲酯的乙醇溶液（1.00g,5.5mmolL-异
亮氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上
述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去
溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体(([α]25/D＝-83.80,c
=0.28无水乙醇)1.18g,收率：80%。m.p.109～111℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.47(s,
1H),7.19(dd,J1=8.18,J2=1.86Hz,1H),7.03(d,J=1.86Hz,1H),6.76(d,J=
8.18Hz,1H),4.83(d,J=8.00Hz,1H),3.95(m,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),1.89
(m,1H),1.57(m,1H),1.24(m,1H),0.90(m,6H)；MS(EI):m/z=295[M]+,
264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟
基苯基)-L-异亮氨酸甲酯。
实施例4
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-缬氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、浓硫酸（13.32μl,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-缬氨酸甲酯的乙醇溶液（0.92g,5.5mmol L-
缬氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上
述反应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去
溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得黄色固体([α]25/D＝-116.19,
c=0.20无水乙醇)1.12g,收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.47(s,
1H),7.19(dd,J1=8.17,J2=1.91Hz,1H),7.04(d,J=1.91Hz,1H),6.76(d,J=8.16
Hz,1H),4.81(d,J=9.33Hz,1H),3.89(t,1H),3.74(s,3H),3.62(s,3H),2.12(m,
1H),0.98(d,J＝6.80,3H)，0.93(d,J＝6.80,3H)；MS(EI):m/z=281[M]+,
250[M-OCH3]+,222[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟
基苯基)-L-缬氨酸甲酯。
实施例5
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、无水二氯化锌(0.03g,0.25mmol)、
10g3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-苯丙氨酸甲酯的CH2Cl2溶液（1.19g,
5.5mmol L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的CH2Cl2溶液）加入
上述反应瓶中。上述反应体系于40℃反应24h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷
却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得橙黄
色油状液体([α]25/D=-17.00,c=0.46无水乙醇)1.20g，收率：73%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.39(s,
1H),7.25(m,5H),7.18(dd,J1=8.00Hz,J2=1.60Hz,1H),7.00(d,J=1.60Hz,1H),
6.73(d,J＝8.00,1H),4.98(d,J=8.35Hz,1H),4.38(d,1H),3.74(s,3H),3.57(s,
3H)，3.11(d,2H)；MS(EI):m/z=329[M]+,298[M-OCH3]+,270[M-COOCH3]+,238,
178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
实施例6
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、磷酸(0.03g,0.30mmol)、10g3A分
子筛于反应瓶中，将20ml L-亮氨酸甲酯的THF溶液（1.00g5.5mmol L-亮氨酸
甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的THF溶液）加入上述反应瓶中。上述反
应体系于60℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤、旋蒸除去溶
剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,除去溶剂得棕色油状液体([α]25/D
=-47.84,c=0.38无水乙醇)1.18g，收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.41(s,
1H),7.20(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.99(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=
8.00Hz,1H),4.92(d,J=9.11Hz,1H),4.06(m,1H),3.74(s,3H),3.61(s,3H),1.74
(m,2H),1.60(m,1H),0.92(d,J=6.00,3H),0.87(d,J＝6.00,3H)；MS(EI):
m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲
氧羰基-2-羟基苯基)-L-亮氨酸甲酯。
实施例7
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-酪氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-酪氨酸甲酯的乙二醇溶液（1.27g,5.5mmol L-
酪氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙二醇溶液）加入上述反应瓶中。
上述反应体系于70℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），
冷却，水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），过滤，浓
缩,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得淡黄色液体([α]25/D=+7.49,
c=0.67无水乙醇)1.29g，收率：75%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.40(s,
1H),9.26(s,1H),7.19(m,1H),6.99(m,3H),6.74(d,J1=33.96,J2=8.30Hz,1H),
6.66(s,1H),6.65(s,1H),4.90(s,1H),4.29(d,J=4.00Hz,1H),3.74(s,3H),3.57
(s,3H),2.99(d,J=6.4,2H)；MS(EI):m/z=345[M]+,313[M-HOCH3]+,
286[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-酪氨酸
甲酯。
实施例8
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-天冬氨酸二甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-天冬氨酸二甲酯的DMSO溶液（1.09g 5.5mmol
L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的DMSO溶液）加入上述反
应瓶中。上述反应体系于70℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过
滤（除去固体），水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），
过滤，浓缩,柱层析乙酸乙酯-石油醚洗脱浓缩，除去溶剂得黄色油状液体([α]25/D
=-8.35,c=0.27无水乙醇)1.21g，收率：78%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,
1H),7.20(dd,J1=8.15,J2=1.79Hz,1H)7.10(s,1H),6.76(d,J=8.15Hz,1H),
5.29(d,J=8.00,1H),4.51(d,J=7.99Hz,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.60(s,
3H),2.91(d,J1=6.40Hz,2H)；MS(EI):m/z=311[M]+,280[M-OCH3]+,
252[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-天冬氨
酸二甲酯。
实施例9
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-谷氨酸二甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-谷氨酸二甲酯的无水乙醇溶液（1.16g 5.5mmol
L-谷氨酸二甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应
瓶中。上述反应体系于70℃下反应8h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，
旋蒸除去溶剂,然后柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得淡黄色油状
液体([α]25/D-38.70,c=0.33无水乙醇)1.30g,收率：80%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,
1H),7.21(dd,J1=8.15,J2=1.79Hz,1H),7.00(s,1H),6.77(d,J=8.15Hz,1H),
5.06(d,J=8.00Hz,1H),4.18(dd,J1=14.32,J2=8.25Hz,1H),3.76(s,3H),3.64(s,
3H),3.59(s,3H),2.47(t,2H),2.12(m,2H)；MS(EI):m/z=325[M]+,294[M-OCH3]+,
266[M-COOCH3]+，234,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-
谷氨酸二甲酯。
实施例10
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-苏氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-苏氨酸甲酯的无水乙醇溶液（0.93g 5.5mmol L-
苏氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶
中。上述体系与70℃下反应12h,反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,然后
柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱,浓缩除去溶剂得棕色油状液体([α]25/D＝-74.98,
c=0.90无水乙醇)1.21g,收率：86%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,
1H)，7.18(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H)，6.93(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=
8.40Hz,1H),5.21(d,J=5.20Hz,1H),5.00(d,J=9.60Hz,1H),4.17(d,1H),4.03
（d,1H）,3.73(s,3H),3.61(s,3H),1.18(m,3H)；MS(EI):m/z=283[M]+,
252[M-OCH3]+,224[M-COOCH3]+,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基
苯基)-L-苏氨酸甲酯。
实施例11
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-甲硫氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-甲硫氨酸甲酯的t-BuOH溶液（1.10g 5.5mmol L-
甲硫氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的t-BuOH溶液）加入上述反应瓶
中。上述反应体系于80℃，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除去固体），
旋蒸除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得红棕色油状液
体([α]25/D=-23.26,c=0.38无水乙醇)1.09g，收率：70%。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.43(s,
1H),7.21(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),7.02(d,J=1.60Hz,1H),6.77(d,
J＝8.00,1H),5.13(d,J=8.00Hz,1H),4.27(m,1H),3.76(s,3H),3.65(s,3H),2.58
(m,2H),2.05-2.10(m,5H)；MS(EI):m/z=315[M+2]+，313[M]+,282[M-OCH3]+,
254[M-COOCH3]+,206，178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-
甲硫氨酸甲酯。
实施例12
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-丝氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.86g,5.5mmol
L-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应瓶
中。上述反应体系于70℃下反应12h,TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除
去固体），旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得白色固体
([α]25/D=-65.30,c=0.25无水乙醇)1.22g，收率：91%。m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,
1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=
8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),
3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210[M-COOCH3]+,
192,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯。
实施例13
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-DL丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml DL-丝氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.86g,5.5mmol
DL-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应
瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h,TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤
（除去固体），旋蒸除去溶剂，柱层析，重结晶得白色固体1.22g,收率：91%。
m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,
1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=
8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),
3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210,192,178,
77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-DL-丝氨酸甲酯。
实施例14
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-色氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-色氨酸甲酯的无水乙醇溶液（1.40g,5.5mmol
L-色氨酸甲酯盐酸盐、0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应瓶
中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤
（除去固体），旋蒸除去溶剂,柱层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，浓缩除去溶剂得
棕色固体([α]25/D=-21.67,c=0.10无水乙醇)1.40g,收率：76%。m.p.159～161
℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.93(s,
1H),10.39(s,1H),7.47(d,J=7.60Hz,1H),7.33(d,J=8.00Hz,1H),7.20-7.14(m,
2H),7.06(t,J=7.51Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.73(d,J=8.00Hz,1H),4.95(d,
J=8.40Hz,1H),4.38(d,J=6.80Hz,1H),3.74(s,3H),3.56(s,3H),3.26(d,J=
6.00Hz,2H)；MS(EI):m/z=368[M]+337[M-OCH3]+，309[M-COOCH3]+，178,130，
77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-色氨酸甲酯。
实施例15
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-γ-氨基丁酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20mlγ-氨基丁酸甲酯的无水乙醇溶液（0.84g,
5.5mmolγ-氨基丁酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入
上述反应瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷
却，过滤（除去固体），浓缩除去溶剂,然后用乙酸乙酯-石油醚柱层析或重结晶
得无色结晶0.99g,收率：74%。m.p.114～116℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.30(s,
1H),7.13(dd,J1=8.00,J2=2.00Hz,1H),7.00(d,J=2.00Hz,1H),6.71(d,J=
8.00Hz,1H),4.85(s,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),3.07(t,J=6.81Hz,2H),2.39
(t,J=7.30Hz,2H),1.81(m,2H)；MS(EI):m/z=267[M]+,236[M-OCH3]+,204,178,
77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-γ-氨基丁酸甲酯。
实施例16
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-β-丙氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
4A分子筛于反应瓶中,将20mlβ-丙氨酸甲酯的无水丙醇溶液（0.77g,5.5mmol
β-丙氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水丙醇溶液）加入上述反应瓶
中。上述反应体系于70℃反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤（除
去固体），浓缩除去溶剂,然后用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶状固体0.95g,
收率：75%。m.p.118～120℃。
产物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.27(s,
1H),7.16(dd,J1=8.04,J2=2.00Hz,1H),7.04(d,J=2.00Hz,1H),6.73(d,J=
8.04Hz,1H),4.95(s,1H),3.75(s,3H),3.60(s,3H),3.32(t,2H),2.62(t,2H)；MS
(EI):m/z=253[M]+,222[M-OCH3]+,194[M-COOCH3]+，178,77[C6H5]+。证实为
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-β-丙氨酸甲酯。
实施例17
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)氨基甲酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
A分子筛于反应瓶中，加入20ml氨基甲酸甲酯（0.41g,5.5mmol）的甲醇溶液。
上述反应体系于65℃下反应16h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），
旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得灰色固体0.79g,收率70%。m.p.167～
169℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.72(s,
1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.56(dd,J＝8.00,1H),6.90(d,J＝8.00Hz,1H),3.78
(s,3H),3.64(s,3H)；MS(EI):m/z=225[M]+,194[M-OCH3]+,166[M-COOCH3]+，
97,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-氨基甲酸甲酯。
实施例18
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-6-氨基己酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中,将20ml6-氨基己酸甲酯的无水乙醇溶液（1.00g,5.5mmol
6-氨基己酸甲酯盐酸盐、0.30g,5.5mmol甲醇钠的无水乙醇溶液）加入上述反应
瓶中。上述反应体系于70℃下反应12h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去
固体），旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体1.00g，收率68%。
m.p.76～78℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.24(s,
1H),7.14(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H),7.02(d,J=1.60Hz,1H),6.72(d,J=
8.40Hz,1H),4.87(s,1H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),3.04(t,2H),2.30(t,2H)，1.55
(m,4H),1.32(m,2H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,
180,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-6-氨基己酸甲酯。
实施例19
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、对甲苯磺酸(0.05g,0.25mmol)、10g
3A分子筛于反应瓶中，将20ml L-丝氨酸甲酯的DMF溶液（0.86g,5.5mmol L-
丝氨酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的DMF溶液）加入上述反应瓶中。
上述反应体系于90℃下反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后过滤（除去固体），
冷却，水洗，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥（无水MgSO4），过滤浓缩,柱
层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得白色固体([α]25/D=-65.30,c=0.25无水
乙醇)1.22g,收率：91%。m.p.150～152℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.46(s,
1H),7.19(dd,J1=8.00,J2=1.60Hz,1H),6.95(d,J=1.60Hz,1H),6.76(d,J=
8.00Hz,1H),5.22(s,1H),5.11(d,J=9.20Hz,1H),4.18(m,1H),3.86-3.76(m,2H),
3.74(s,3H),3.62(s,3H)；MS(EI):m/z=269[M]+,238[M-OCH3]+,210[M-COOCH3]+,
192,178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-丝氨酸甲酯。
实施例20
N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯的制备，包括以下步骤：
取3-脱氢莽草酸甲酯（0.93g，5.0mmol)、乙酸(14.30μl,0.25mmol)、10g3A分
子筛于反应瓶中，将20ml L-异亮氨酸甲酯的乙醇溶液（1.00g,5.5mmol L-异亮氨
酸甲酯盐酸盐和0.30g,5.5mmol甲醇钠的乙醇溶液）加入上述反应瓶中。上述反
应体系于70℃反应6h，TLC跟踪反应。反应完毕后冷却，过滤，旋蒸除去溶剂,柱
层析，乙酸乙酯-石油醚洗脱，重结晶得淡黄色固体([α]25/D＝-83.80,c=0.28无水
乙醇)1.18g,收率：80%。m.p.109～111℃。
产物的结构表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6and D2O)δppm：
7.18(dd,J1=8.40,J2=1.60Hz,1H),6.97(d,J=1.60Hz,1H),6.73(d,J=8.40Hz,
1H),3.85(d,J=6.4,1H),3.69(s,3H),3.56(s,3H),1.81(m,1H),1.46(m,1H),1.18
(m,1H),0.82(m,6H)；MS(EI):m/z=295[M]+,264[M-OCH3]+,236[M-COOCH3]+,
178,77[C6H5]+。证实为N-(5-甲氧羰基-2-羟基苯基)-L-异亮氨酸甲酯。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施
例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替
代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。