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1、(10)申请公布号 CN 102718720 A(43)申请公布日 2012.10.10CN102718720A*CN102718720A*(21)申请号 201210231956.3(22)申请日 2012.07.04C07D 239/42(2006.01)(71)申请人宁波九胜创新医药科技有限公司地址 315800 浙江省宁波市北仑区新碶明州西路503号-2(72)发明人施金普 魏天海 韩斌 张达(74)专利代理机构余姚德盛专利代理事务所(普通合伙) 33239代理人胡小永(54) 发明名称4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种由4-氨基苯甲酰胺为。
2、起始原料，制备依曲韦林的关键氯代中间体4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈()的方法。本发明方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，操作安全，原材料价格低廉，无毒性；产物纯度好，每步收率高于80%。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页 附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页1/1页21.4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺反应，制备得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺在丙二酸二甲酯或丙二酸。
3、二乙酯的相应甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液中反应，反应完毕后，得到式III所示的化合物III的粗品，所述粗品通过在一定溶剂中精制得到所述化合物III的纯品；第三步，使所述第二步得到所述化合物III的纯品在有机溶剂中，有机碱的存在下，与三氯氧磷一步反应，得到产物式IV所示的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈。2.根据权利要求1所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4,反应温度80-100，反应时间6-20h，所述pH值通过添加无机酸控制。3.根据权利要求1所述的4-(4,6-二氯-2-。
4、嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4，反应温度100，反应时间12h，所述pH值通过添加盐酸或者硝酸控制。4.根据权利要求2或3所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述化合物III的粗品使用低级醇/水为精制溶剂，并且所述低级醇与水的体积比为1:9至9:1。5.根据权利要求2或3所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述低级醇是甲醇或者乙醇，并且所述低级醇与水的体积比为9:1。6.根据权利要求2或3所述的4-(4,6-二氯-。
5、2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯甲醚中的任意一种。7.根据权利要求6所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述反应温度为100-120。8.根据权利要求6所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述反应温度为110。9.根据权利要求7所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述有机碱为叔胺。10.根据权利要求7所述的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述有机碱为。
6、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。权 利 要 求 书CN 102718720 A1/6页34-(4,6- 二氯 -2- 嘧啶基 ) 氨基 苯腈的制备方法技术领域0001 本发明属医药等精细化工产品的制备技术领域，涉及一种依曲韦林关键中间体的氯代物的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈(式)的制备方法。背景技术0002 依曲韦林(Etravirine)(式)，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂，联用其它抗逆转录病毒药物，用于艾滋病毒感染患者。0003 依曲韦林的结构式如()：0004 0005 生产中制备依曲韦林的关键中间体为4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈，。
7、结构式如()0006 0007 0008 4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈()是制备依曲韦林的关键中间体，已有的报道(WO 2012001695；ChemMedChem,20094(9),1537-1545；WO 2008080964等)合成，是以4-氨基苯腈为起始原料，先后与单腈胺、丙二酸二乙酯、三氯氧磷反应，进而得到氯代中间体，反应式如下：0009 说 明 书CN 102718720 A2/6页40010 此路线中的起始原料4-氨基苯腈毒性较大，大规模使用时对工人及环境有一定的危害；氯代中间体产物收率不高，导致原材料的浪费；且4-氨基苯腈价格相对较高，导致依曲韦林氯代中间体及依曲韦。
8、林的最终用药成本增加。发明内容0011 本发明所要解决的技术问题是提供4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，该方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，操作安全，原材料价格低廉，无毒性；产物纯度好，每步收率高于80%。0012 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方法，包括如下步骤：0013 0014 第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺反应，制备得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；0015 第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺在丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯的相应甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液中反应，反应完毕后，得到式III所示。
9、的化合物III的粗品，所述粗品通过在一定溶剂中精制得到所述化合物III的纯品；0016 第三步，使所述第二步得到所述化合物III的纯品在有机溶剂中，有机碱的存在下，与三氯氧磷一步反应，得到产物式IV所示的4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈。0017 所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4,反应温度80-100，反应时间6-20h，优选的是，所述pH值通过添加无机酸控制。0018 更优选的是：在所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺与单腈胺的反应条件是：pH3-4，反应温度100，反应时间12h，所述pH值通过添加盐酸或者硝酸控制。0019 所述。
10、第二步中，所述化合物III的粗品使用低级醇/水为精制溶剂，并且所述低级醇与水的体积比为1:9至9:1。其中，低级醇是根据醇碳链的相对长短的称呼，本文中所述说 明 书CN 102718720 A3/6页5低级醇是指碳链较短的醇类，即指碳原子数小于6的醇。优选的是，所述低级醇为乙醇，并且所述乙醇与水的体积比为9:1。更优选的是，所述低级醇是甲醇，并且所述甲醇与水的体积比为9:1。0020 所述第三步中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯和苯甲醚中的任意一种。0021 所述第三步中，所述反应温度为100-120；优选的是，所述反应温度为110。0022 所述第三步中，所述有机碱为叔胺。优选的是，所述有机碱。
11、为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。0023 本发明与现有技术相比，具有如下优点：0024 （1）本发明的第一步反应中使用了价廉且基本无毒的4-氨基苯甲酰胺，即以4-氨基苯甲酰胺与单腈胺，在一定pH水溶液中、一定温度下、反应一定时间，较高收率地制备出4-胍基苯甲酰胺（）。0025 （2）本发明该方法4-氨基苯甲酰胺为起始原料，无毒性大规模使用时对工人和环境也没有危害，因此生产操作安全，更加适合于工业化的大规模生产。另外，4-氨基苯甲酰胺为原材料，其价格低廉；产物纯度好，收率高。因此，降低了用药成本，具有较高的经济价值。附图说明0026 图1是本发明4-(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基苯腈的制备方。
12、法的反应流程示意图。具体实施方式0027 为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。0028 实施例10029 第一步：4-胍基苯甲酰胺()的制备：0030 0031 取4-氨基苯甲酰胺()15g，水75ml，搅拌升温至100，分批滴加50%单氰胺水溶液30g，同时滴加浓盐酸控制pH为3-4，继续反应12h。加入氯化钠15g，降温，氢氧化钠水溶液调pH为弱碱性，过滤得固体，烘干，得4-胍基苯甲。
13、酰胺()18.6g，收率95%。说 明 书CN 102718720 A4/6页60032 第二步：制备化合物：0033 0034 10g化合物，10ml甲醇，搅拌升温至回流，分批加入29.4%甲醇钠/甲醇溶液30.9g，同时分批滴加丙二酸二甲酯14.9g，加完继续保温反应2h。减压蒸出甲醇，残留物中加入100ml水，搅拌溶解，调pH至5-6，过滤，滤饼烘干得15.2g。取15g，用甲醇/水溶液精制，精品60烘干得化合物12.4g，收率90%。其中，所述甲醇/水溶液是指甲醇和水按体积比9：1混合的混合溶液。0035 第三步：制备氯代中间体：0036 0037 在反应瓶中投入150克三氯氧磷，冷却。
14、至10以下，分批加入30克原料化合物，半小时内加毕。完毕后缓慢加热至回流反应，溶液变澄清，反应约3-4小时后处理，减压蒸馏三氯氧磷（蒸馏温度65，水浴控温，水泵真空压力为0.09Mpa），蒸出约85克。完毕后冰水冷却5左右滴加冰水150ml，继续冷却下滴加氢氧化钠40%水溶液调pH8-9，然后加热至60-70，搅拌半小时，冷却至室温过滤，烘干约36克。粗品加入180mlTHF，36ml水加热回流澄清后，补滴加72ml水冷却至5析晶过滤，烘干得29.1克产品，收率约83.7%。熔点：237.5-240.5，HPLC纯度99.3%。1HNMR(500MHz,DMSO):10.83(s,1H),7.。
15、85(d,2H,),7.80(d,2H),7.32(s,1H)。0038 实施例20039 第一步：4-胍基苯甲酰胺()的制备：0040 说 明 书CN 102718720 A5/6页70041 取4-氨基苯甲酰胺()15g，水75ml，搅拌升温至100，分批滴加50%单氰胺水溶液30g，同时滴加硝酸控制pH为3-4，继续反应12h。加入氯化钠15g，降温，氢氧化钠水溶液调pH为弱碱性，过滤得固体，烘干，得4-胍基苯甲酰胺()18.4g，收率94%。0042 第二步：制备化合物：0043 0044 10g化合物，10ml乙醇，搅拌升温至回流，分批加入20%乙醇钠/乙醇溶液57.2g，同时分批滴。
16、加丙二酸二乙酯18.1g，加完继续保温反应2h。减压蒸出乙醇，残留物中加入100ml水，搅拌溶解，调pH至5-6，过滤，滤饼烘干得15.5g，用乙醇/水溶液精制，精品60烘干得化合物12.8g，收率92.9%。其中，所述乙醇/水溶液是指乙醇和水按体积比9：1混合的混合溶液。0045 第三步：制备氯代中间体：0046 0047 在反应瓶中投入150克三氯氧磷，冷却至10以下，分批加入30克原料，半小时内加毕。完毕后缓慢加热至回流反应，溶液变澄清，反应约3-4小时后处理，减压蒸馏三氯氧磷（蒸馏温度65，水浴控温，水泵真空压力为0.09Mpa），蒸出约85克。完毕后冰水冷却5左右滴加冰水150ml，。
17、继续冷却下滴加氢氧化钠40%水溶液调pH8-9，然后加热至60-70，搅拌半小时，冷却至室温过滤，烘干约36克。粗品加入180mlTHF，36ml水加热回说 明 书CN 102718720 A6/6页8流澄清后，补滴加72ml水冷却至5析晶过滤，烘干得29.1克产品，收率约83.7%。熔点：237.5-240.5，HPLC纯度99.3%。1HNMR(500MHz,DMSO):10.83(s,1H),7.85(d,2H,),7.80(d,2H),7.32(s,1H)。0048 如上所述，便可较好地实现本发明。说 明 书CN 102718720 A1/1页9说 明 书 附 图CN 102718720 A。