一种莫西沙星及其盐的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310048045.1	申请日：	2013.02.06
公开号：	CN103087063A	公开日：	2013.05.08
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07D471/04变更事项:申请人变更前:北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司变更后:北大医药股份有限公司变更事项:地址变更前:401121 重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼变更后:401121 重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/04申请日:20130206\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D471/04; C07F7/22	主分类号：	C07D471/04
申请人：	北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司
发明人：	徐虹; 王威; 张铮; 赵德; 贺清凯
地址：	401121 重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼
优先权：
专利代理机构：	重庆市恒信知识产权代理有限公司 50102	代理人：	刘小红
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内容摘要

本发明公开了一种莫西沙星及其盐的制备方法，该莫西沙星及其盐的制备方法采用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物，然后与S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，再经盐酸成盐和无水乙醇析晶得到盐酸莫西沙星（式I）。本发明所述的制备方法工艺操作步骤简便，生产成本低，所得产品盐酸莫西沙星纯度和收率高，适合大工业生产。

权利要求书

权利要求书一种莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）莫西沙星及其盐中间体的制备
在有机溶剂中，温度为80～140℃时，将1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡进行反应，反应时间为1～10h，得式II的中间体1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸三烃基锡络合物反应液；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡

（2）莫西沙星及其盐的制备
将步骤（1）所制备的中间体1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸三烃基锡络合物反应液与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷混合，在40～100℃下保温反应3～6h，降温至40～60℃，加入4～6mol/l的盐酸，剧烈搅拌1～2h，过滤，静置分液，分别得有机层和盐酸水层；将有机层通过减压蒸馏分别回收得步骤（1）中的反应物质有机溶剂和三烃基氯化锡；将盐酸水层减压浓缩至150～250ml，加入无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到式I所示的盐酸莫西沙星

根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为1∶1～6。
根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol∶2～8ml。
根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与步骤（2）中S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1∶1～4。
根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷摩尔∶盐酸体积∶无水乙醇体积=1mmol∶2～4ml∶0.5～3ml。

说明书

说明书一种莫西沙星及其盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫西沙星及其盐的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星为第四代广谱氟喹诺酮类抗菌药，化学名为1‑环丙基‑7‑(S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷‑8‑基)‑6‑氟‑8‑甲氧‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸盐酸盐，由德国拜耳公司研制，1999年9月在德国首次上市，同年12月通过FDA审查，在美国上市，其英文名称为：Moxifloxacin hydrochloride，化学结构式如式I所示，CAS：186826‑86‑8。

目前盐酸莫西沙星较经典的合成方法主要有以下几类：
CN102190657采用镁盐与1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉酸或其酯形成络合物后，再与(4as,7as)‑八氢‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶进行偶联反应制备莫西沙星。
US5157117、WO2008059223A2、CN10973992以及CN101514201公开了利用1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉酸(或其酯)与硼酸和丙酸酐(或乙酸酐)反应形成硼烷螯合物，然后在有机碱的条件下再与(4as,7as)‑八氢‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶反应，最后经成盐反应制备盐酸莫西沙星。
EP1992626公开了1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉酸与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷，以DMF和DMSO为溶剂，在70℃左右反应6～8h，制备莫西沙星；再用L(+)‑酒石酸或富马酸对其进行拆分，得到较纯的莫西沙星。
EP550903公开了利用1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉酸与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，由于1‑环丙基‑6,7‑二氟‑1,4‑二氢‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑3‑喹啉酸的6位和7位选择性低，导致所得产品中含有6位偶联杂质，需要再经硅胶柱除去。
上述几种合成方法存在工艺复杂，成本高，收率低的缺点，部分公开技术还需要进行手性拆分或硅胶柱的纯化，难以实现大规模的工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺操作步骤简便、生产成本低，且所得产品纯度和收率高的莫西沙星及其盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取如下措施：
本发明所述莫西沙星及其盐的制备方法首先采用1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸三烃基锡络合物（式II），然后与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷（式III）进行偶联反应制备莫西沙星（式IV），再通过盐酸成盐和无水乙醇析晶，将莫西沙星转换成盐酸莫西沙星（式I），制备流程如流程1所示。

流程1
具体地，本发明所述莫西沙星及其盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）莫西沙星及其盐中间体的制备
在有机溶剂中，温度为80～140℃时，将1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡进行反应，反应时间为1～10h，得中间体1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸三烃基锡络合物（式II）反应液；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡；
（2）莫西沙星及其盐的制备
将步骤（1）所制备的中间体（式II）反应液与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷混合，在40～100℃下保温反应3～6h，降温至40～60℃，加入4～6mol/l的盐酸，剧烈搅拌1～2h，过滤，静置分液，分别得有机层和盐酸水层；将有机层通过减压蒸馏分别回收得步骤（1）中的反应物质有机溶剂和三烃基氯化锡；将盐酸水层减压浓缩至150～250ml，加入无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式I）。
在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为1∶1～6。
在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol∶2～8ml。
在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（1）中1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与步骤（2）中S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1∶1～4。
在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（2）中S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷摩尔∶盐酸体积∶无水乙醇体积=1mmol∶2～4ml∶0.5～3ml。
本发明与现有技术相比，具有以下优势：
（1）本发明方法先采用1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸三烃基锡络合物，再与S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，能有效避免由于6位偶联（1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸的6位和S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生偶联）而产生的杂质，简化了后续的纯化步骤，所得产品纯度较高。
（2）本发明方法所用到的三烃基氯化锡能通过简单的酸处理及减压蒸馏实现回收再利用，并且回收率高，能达到95%以上，大大降低了本发明方法的原料成本。
（3）本发明工艺操作步骤简便，所得产品盐酸莫西沙星的收率较高，其摩尔收率约90%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸230mmol和三甲基氯化锡240mmol以及500ml二甲苯，升温至90℃，搅拌反应10h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.70(s，1H)，6.81（m，1H），4.15(m，1H)，3.84(s，3H)，1.35(m，2H)，1.10(m，2H)，0.71(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.5，171.5，150.7，146.7，139.2，134.6，130.4，130.0，109.2，107.3，55.7，35.9，7.6，0.2。
取少量待用中间体反应液进行LC‑MS联用，[M+H]+测量值：459.22；中间体分子式为：C17H19F2NO4Sn，分子量：458.04。
实施例2
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸200mmol和三异丙基氯化锡400mmol以及600ml甲苯，升温至120℃，搅拌反应8h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.71(s，1H)，6.83（m，1H），4.14(m，1H)，3.83(s，3H)，1.65(m，3H)，1.31(m，2H)，1.11(m，2H)，0.91(d，18H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.6，171.8，151.0，146.9，139.5，135.1，130.6，130.3，109.3，107.6，55.9，36.3，19.6，11.8，7.7。
取少量待用中间体反应液进行LC‑MS联用，[M+H]+测量值：543.31；中间体分子式为：C23H31F2NO4Sn，分子量：542.20。
实施例3
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸150mmol和三苯基氯化锡600mmol以及700ml乙腈，升温至110℃，搅拌反应6h，降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.69(s，1H)，7.30‑7.51（m，15H），6.81(t，1H)，4.15(m，1H)，3.85(s，3H)，1.36(m，2H)，1.12(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.6，171.5，150.9，146.7，139.9，135.2，134.8，134.1，132.3，130.4，129.8，108.8，107.0，55.3，35.8，7.4。
取少量待用中间体反应液进行LC‑MS联用，[M+H]+测量值：645.33；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。
实施例4
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸100mmol和三丁基氯化锡500mmol以及600ml四氢呋喃，升温至80℃，搅拌反应3h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.73(s，1H)，6.84（m，1H），4.14(m，1H)，3.84(s，3H)，1.55‑1.64(m，12H)，1.30(m，6H)，1.05‑1.34(m，4H)，0.91(t，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ=176.7，171.9，151.3，147.2，139.6，135.3，130.8，130.5，109.7，107.6，56.1，36.5，28.8，27.3，20.7，13.9，7.9。
取少量待用中间体反应液进行LC‑MS联用，[M+H]+测量值：585.32；中间体分子式为：C26H37F2NO4Sn，分子量：584.28。
实施例5
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸90mmol和三苯基氯化锡540mmol以及650ml二甲苯，升温至140℃，搅拌反应1h，再降温到40～45℃，得中间体（式I）反应液，待用。
取少量待用中间体反应液进行LC‑MS联用，[M+H]+测量值：645.19；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。
实施例6
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例1所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷460mmol，加毕，升温到60℃，保温反应，HPLC监测（所用仪器为Shimadzu LC‑20A）经5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸1400ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三甲基氯化锡，其中三甲基氯化锡的回收率为95.7%，回收物可直接循环套用制备中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入950ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.3%，收率88.4%。
实施例7
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例2所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷800mmol，加毕，升温到40℃，保温反应，HPLC监测经6h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸3200ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收甲苯和三异丙基氯化锡，其中三异丙基氯化锡回收率为96.3%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入2400ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.1%，收率92.0%。
实施例8
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例3所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷450mmol，加毕，升温到80℃，保温反应，HPLC监测经4.5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸900ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集乙腈有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收乙腈和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为97.4%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入600ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.5%，收率92.1%。
实施例9
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例4所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷100mmol，加毕，升温到100℃，保温反应，HPLC监测经3h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸200ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集四氢呋喃有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收四氢呋喃和三丁基氯化锡，其中三丁基氯化锡的回收率为98.0%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；
盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入100ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.2%，收率89.0%。
实施例10
在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例5所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷90mmol，加毕，升温到100℃，保温反应，HPLC监测经3.5h反应完全；降温至40～60℃，加入4～6mol/L盐酸180ml，剧烈搅拌1～2h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；
有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为98.5%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；盐酸水层减压浓缩至150～200ml，加入45ml无水乙醇，0～5℃下搅拌析晶1～3h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.7%，收率91.9%。

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1、(10)申请公布号 CN 103087063 A(43)申请公布日 2013.05.08CN103087063A*CN103087063A*(21)申请号 201310048045.1(22)申请日 2013.02.06C07D 471/04(2006.01)C07F 7/22(2006.01)(71)申请人北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司地址 401121 重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼(72)发明人徐虹王威张铮赵德贺清凯(74)专利代理机构重庆市恒信知识产权代理有限公司 50102代理人刘小红(54) 发明名称一种莫西沙星及其盐的制备方法(57) 摘要本发明公开。

2、了一种莫西沙星及其盐的制备方法，该莫西沙星及其盐的制备方法采用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物，然后与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，再经盐酸成盐和无水乙醇析晶得到盐酸莫西沙星（式I）。本发明所述的制备方法工艺操作步骤简便，生产成本低，所得产品盐酸莫西沙星纯度和收率高，适合大工业生产。(51)Int.Cl.权利要求书2页说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利。

3、要求书2页说明书6页(10)申请公布号 CN 103087063 ACN 103087063 A1/2页21.一种莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）莫西沙星及其盐中间体的制备在有机溶剂中，温度为80140时，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡进行反应，反应时间为110h，得式II的中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物反应液；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡（2）莫西。

4、沙星及其盐的制备将步骤（1）所制备的中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物反应液与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷混合，在40100下保温反应36h，降温至4060，加入46mol/l的盐酸，剧烈搅拌12h，过滤，静置分液，分别得有机层和盐酸水层；将有机层通过减压蒸馏分别回收得步骤（1）中的反应物质有机溶剂和三烃基氯化锡；将盐酸水层减压浓缩至150250ml，加入无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到式I所示的盐酸莫西沙星2.根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中1-环丙基-6,7-二氟-8-。

5、甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为116。3.根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol28ml。4.根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）权利要求书CN 103087063 A2/2页3中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与步骤（2）中S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷的摩尔比为114。5.根据权利要求1所述的莫西沙星及其盐的制备。

6、方法，其特征在于：所述步骤（2）中S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷摩尔盐酸体积无水乙醇体积=1mmol24ml0.53ml。权利要求书CN 103087063 A1/6页4一种莫西沙星及其盐的制备方法技术领域0001 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫西沙星及其盐的制备方法。背景技术0002 盐酸莫西沙星为第四代广谱氟喹诺酮类抗菌药，化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，由德国拜耳公司研制，1999年9月在德国首次上市，同年12月通过FDA审查，在美国上市，其英文名称为。

7、：Moxifloxacin hydrochloride，化学结构式如式I所示，CAS：186826-86-8。0003 0004 目前盐酸莫西沙星较经典的合成方法主要有以下几类：0005 CN102190657采用镁盐与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸或其酯形成络合物后，再与(4as,7as)-八氢-1H-吡咯3,4-b吡啶进行偶联反应制备莫西沙星。0006 US5157117、WO2008059223A2、CN10973992以及CN101514201公开了利用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸(或其酯)与硼酸和丙。

8、酸酐(或乙酸酐)反应形成硼烷螯合物，然后在有机碱的条件下再与(4as,7as)-八氢-1H-吡咯3,4-b吡啶反应，最后经成盐反应制备盐酸莫西沙星。0007 EP1992626公开了1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷，以DMF和DMSO为溶剂，在70左右反应68h，制备莫西沙星；再用L(+)-酒石酸或富马酸对其进行拆分，得到较纯的莫西沙星。0008 EP550903公开了利用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，由。

9、于1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸的6位和7位选择性低，导致所得产品中含有6位偶联杂质，需要再经硅胶柱除去。0009 上述几种合成方法存在工艺复杂，成本高，收率低的缺点，部分公开技术还需要进行手性拆分或硅胶柱的纯化，难以实现大规模的工业化生产。说明书CN 103087063 A2/6页5发明内容0010 针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺操作步骤简便、生产成本低，且所得产品纯度和收率高的莫西沙星及其盐的制备方法。0011 为实现上述目的，本发明采取如下措施：0012 本发明所述莫西沙星及其盐的制备方法首先采用1-环丙基-6,7-二氟。

10、-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物（式II），然后与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷（式III）进行偶联反应制备莫西沙星（式IV），再通过盐酸成盐和无水乙醇析晶，将莫西沙星转换成盐酸莫西沙星（式I），制备流程如流程1所示。0013 0014 流程10015 具体地，本发明所述莫西沙星及其盐的制备方法，包括如下步骤：0016 （1）莫西沙星及其盐中间体的制备0017 在有机溶剂中，温度为80140时，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-。

11、氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡进行反应，反应时间为110h，得中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合物（式II）反应液；其中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；所述三烃基氯化锡为三甲基氯化锡、三异丙基氯化锡、三苯基氯化锡或三丁基氯化锡；0018 （2）莫西沙星及其盐的制备0019 将步骤（1）所制备的中间体（式II）反应液与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷混合，在40100下保温反应36h，降温至4060，加入46mol/l的盐酸，剧烈搅拌12h，过滤，静置分液，分别得有机层和盐酸水层；将有机层通过减压蒸馏。

12、分别回收得步骤（1）中的反应物质有机溶剂和三烃基氯化锡；将盐酸水层减压浓缩至150250ml，加入无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式I）。0020 在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（1）中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡的摩尔比为116。说明书CN 103087063 A3/6页60021 在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（1）中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的摩尔数与有机溶剂的体积比为1mmol28ml。0022 在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，。

13、所述步骤（1）中1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与步骤（2）中S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷的摩尔比为114。0023 在上述莫西沙星及其盐的制备方法中，所述步骤（2）中S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷摩尔盐酸体积无水乙醇体积=1mmol24ml0.53ml。0024 本发明与现有技术相比，具有以下优势：0025 （1）本发明方法先采用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与三烃基氯化锡反应制成莫西沙星及其盐中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸三烃基锡络合。

14、物，再与S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷进行偶联反应制备莫西沙星，能有效避免由于6位偶联（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的6位和S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷发生偶联）而产生的杂质，简化了后续的纯化步骤，所得产品纯度较高。0026 （2）本发明方法所用到的三烃基氯化锡能通过简单的酸处理及减压蒸馏实现回收再利用，并且回收率高，能达到95%以上，大大降低了本发明方法的原料成本。0027 （3）本发明工艺操作步骤简便，所得产品盐酸莫西沙星的收率较高，其摩尔收率约90%。具体实施方式0028 下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的。

15、详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。0029 实施例10030 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸230mmol和三甲基氯化锡240mmol以及500ml二甲苯，升温至90，搅拌反应10h，再降温到4045，得中间体（式I）反应液，待用。0031 取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDC。

16、l3)：=8.70(s，1H)，6.81（m，1H），4.15(m，1H)，3.84(s，3H)，1.35(m，2H)，1.10(m，2H)，0.71(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：=176.5，171.5，150.7，146.7，139.2，134.6，130.4，130.0，109.2，107.3，55.7，35.9，7.6，0.2。0032 取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，M+H+测量值：459.22；中间体分子式为：C17H19F2NO4Sn，分子量：458.04。0033 实施例20034 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1。

17、-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸200mmol和三异丙基氯化锡400mmol以及600ml甲苯，升温至120，搅拌反应8h，再降温到4045，得中间体（式I）反应液，待用。说明书CN 103087063 A4/6页70035 取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：=8.71(s，1H)，6.83（m，1H），4.14(m，1H)，3.83(s，3H)，1.65(m，3H)，1.31(m，2H)，1.11(m，2H)，0.91(d，18H)；13C NMR(75MHz，C。

18、DCl3)：=176.6，171.8，151.0，146.9，139.5，135.1，130.6，130.3，109.3，107.6，55.9，36.3，19.6，11.8，7.7。0036 取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，M+H+测量值：543.31；中间体分子式为：C23H31F2NO4Sn，分子量：542.20。0037 实施例30038 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸150mmol和三苯基氯化锡600mmol以及700ml乙腈，升温至110，搅拌反应6h，降温到4045，得中间。

19、体（式I）反应液，待用。0039 取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：=8.69(s，1H)，7.30-7.51（m，15H），6.81(t，1H)，4.15(m，1H)，3.85(s，3H)，1.36(m，2H)，1.12(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：=176.6，171.5，150.9，146.7，139.9，135.2，134.8，134.1，132.3，130.4，129.8，108.8，107.0，55.3，35.8，7.4。0040 取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用。

20、，M+H+测量值：645.33；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。0041 实施例40042 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸100mmol和三丁基氯化锡500mmol以及600ml四氢呋喃，升温至80，搅拌反应3h，再降温到4045，得中间体（式I）反应液，待用。0043 取少量待用中间体反应液，经减压脱溶后将所得中间体溶于氘代氯仿进行核磁结构确证。1H NMR(400MHz，CDCl3)：=8.73(s，1H)，6.84（m，1H），4.14(m，1H)，3.。

21、84(s，3H)，1.55-1.64(m，12H)，1.30(m，6H)，1.05-1.34(m，4H)，0.91(t，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：=176.7，171.9，151.3，147.2，139.6，135.3，130.8，130.5，109.7，107.6，56.1，36.5，28.8，27.3，20.7，13.9，7.9。0044 取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，M+H+测量值：585.32；中间体分子式为：C26H37F2NO4Sn，分子量：584.28。0045 实施例50046 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的1000ml反应瓶中加入1-环。

22、丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸90mmol和三苯基氯化锡540mmol以及650ml二甲苯，升温至140，搅拌反应1h，再降温到4045，得中间体（式I）反应液，待用。0047 取少量待用中间体反应液进行LC-MS联用，M+H+测量值：645.19；中间体分子式为：C32H25F2NO4Sn，分子量：644.25。0048 实施例60049 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例1所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷460mmol，加毕，升温到说明书CN 103087063 A5/6。

23、页860，保温反应，HPLC监测（所用仪器为Shimadzu LC-20A）经5h反应完全；降温至4060，加入46mol/L盐酸1400ml，剧烈搅拌12h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；0050 有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三甲基氯化锡，其中三甲基氯化锡的回收率为95.7%，回收物可直接循环套用制备中间体（式I）；0051 盐酸水层减压浓缩至150200ml，加入950ml无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.3%，收率88.4%。0052 实施例70053 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的200。

24、0ml反应瓶中加入实施例2所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷800mmol，加毕，升温到40，保温反应，HPLC监测经6h反应完全；降温至4060，加入46mol/L盐酸3200ml，剧烈搅拌12h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集甲苯有机层和盐酸水层；0054 有机层通过减压蒸馏分别回收甲苯和三异丙基氯化锡，其中三异丙基氯化锡回收率为96.3%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；0055 盐酸水层减压浓缩至150200ml，加入2400ml无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99。

25、.1%，收率92.0%。0056 实施例80057 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例3所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷450mmol，加毕，升温到80，保温反应，HPLC监测经4.5h反应完全；降温至4060，加入46mol/L盐酸900ml，剧烈搅拌12h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集乙腈有机层和盐酸水层；0058 有机层通过减压蒸馏分别回收乙腈和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为97.4%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；0059 盐酸水层减压浓缩至150200ml，加入60。

26、0ml无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.5%，收率92.1%。0060 实施例90061 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例4所制备的中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷100mmol，加毕，升温到100，保温反应，HPLC监测经3h反应完全；降温至4060，加入46mol/L盐酸200ml，剧烈搅拌12h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集四氢呋喃有机层和盐酸水层；0062 有机层通过减压蒸馏分别回收四氢呋喃和三丁基氯化锡，其中三丁基氯化锡的回收率为98.0%，回收。

27、物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；0063 盐酸水层减压浓缩至150200ml，加入100ml无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.2%，收率89.0%。0064 实施例100065 在装有机械搅拌、回流装置和温度计的2000ml反应瓶中加入实施例5所制备的说明书CN 103087063 A6/6页9中间体（式I）反应液，搅拌，加入S,S-2,8-二氮杂双环4.3.0壬烷90mmol，加毕，升温到100，保温反应，HPLC监测经3.5h反应完全；降温至4060，加入46mol/L盐酸180ml，剧烈搅拌12h，过滤除去少量的不溶物杂质，静置分液，分别收集二甲苯有机层和盐酸水层；0066 有机层通过减压蒸馏分别回收二甲苯和三苯基氯化锡，其中三苯基氯化锡的回收率为98.5%，回收物可直接循环套用制备本发明中间体（式I）；盐酸水层减压浓缩至150200ml，加入45ml无水乙醇，05下搅拌析晶13h，过滤得到盐酸莫西沙星（式II）产品，HPLC纯度99.7%，收率91.9%。说明书CN 103087063 A。

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