寄生虫疾病的治疗方法 本发明涉及包括体外(外部)和体内(内部)寄生虫在内的寄生虫疾病的治疗方法并涉及用于这类疗法的缓释药物组合物。更具体的说，本发明涉及使所述药物组合物生物利用度显著提高并相应增加所述药物活性剂的血药浓度的缓释药物组合物的应用。
寄生虫疾病特别涉及家养动物和农场动物，特别是牛、绵羊、猪、狗、猫、大鼠、小鼠、鸟和鱼。已知许多治疗剂型，包括口服片剂、灌胃剂、注射剂等。然而，许多已知的治疗方法存在这样的事实，即一旦治疗作用消失，则接触感染环境会导致再感染。
就灌胃剂的情况而言，其应用的特征在于高水平浪费和毒性化学品导致的环境污染。
例如，特别有用的抗寄生虫药是伊维菌素。该产品首先作为注射剂应用且随后作为灌胃剂应用。然而，两种给药方法都需要好几次治疗待治疗动物。例如，一次是在出现受伤时，另一次再大约6周后。此外，给药后的血药浓度即刻较高，但是在约4周后大幅度下降。这一结果通常导致在第二次治疗后的6-8周发生再感染。
然而，此外，伊维菌素的应用并没有显示出可治疗较小动物、特别是猫和狗的除犬恶丝虫外的寄生虫感染，因为使用上述常规施用方法产生保护作用所需的高浓度可能对这类动物具有毒性、甚至致死。
因此，如果疾病适应征要求达到高血药浓度阈值和/或要求转运多种药物和/或要求在延长期限内以高浓度持续缓释，那么现有技术中已知的药物转运系统一般表现出不足的药物携带能力。
尽管理论上能够通过增加药物转运系统地一种或多种尺寸(例如长度或直径)以增加活性剂传输的量，但是它不会达到预计的效果，例如照此可以导致对所治疗动物有害乃至致命的“剂量倾倒”。另一方面，大尺寸的装置甚至可能阻碍它应用于相对较大的动物、特别是牛。
例如，可以将这类药物转运植入物经皮下放置在动物的耳内。这对植入物尺寸过大的情况而言从外形上来说是不可能的。
此外，已经发现多植入物的应用不会提供成功治疗所治疗疾病适应征所要求的血药浓度阈。这一方法因所用植入物总体积的原因也受到限制。
因此，本发明的目的是克服或至少缓解与现有技术相关的一种或多种困难和缺陷。
因此，本发明在第一个方面中提供了抗寄生虫药在治疗体外寄生虫的缓释剂型中的应用。
所述抗寄生虫药可以包括例如伊维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、多拉克丁这样的大环内酯类药、昆虫生长调节剂或其混合物。
所述抗寄生虫药可以用于治疗任何和所有动物，包括家养动物和农场动物，包括绵羊、牛、马、猪、山羊、狗、猫、白鼬、包括小鼠和大鼠在内的啮齿动物、包括鸡、鹅和火鸡在内的鸟类、有袋类动物、鱼、灵长类和爬行动物。
已经令人意外地发现抗寄生虫药、例如伊维菌素在缓释(即固体)剂型中的应用使得对动物可预防体外寄生虫和任选的体内寄生虫，但没有达到有害或毒性水平。
因此，本发明在另一个方面中提供了动物寄生虫疾病的治疗方法，该方法包括对动物给予预防或治疗有效、但无毒性用量的缓释剂型形式的抗寄生虫药的步骤。
所述抗寄生虫药可以包括如上所述大环内酯类药。
优选所治疗的寄生虫疾病可以包括例如跳蚤、臭虫、螨、虱等这样的体外(外部)寄生虫感染。
在特别优选的形式中，该方法提供了对包括蠕虫，例如犬恶丝虫在内的体内(内部)寄生虫感染的伴随疗法。
因此，本发明在更优选的方面中提供了抗寄生虫药在同时治疗体外和体内寄生虫的缓释剂型中的应用。
例如，如果所述抗寄生虫药是伊维菌素，那么本发明提供了对包括家养动物和农场动物、特别是猫和狗在内的动物的体内寄生虫(包括蠕虫，例如犬恶丝虫、蛔虫)和体外寄生虫(包括跳蚤、螨和虱)的伴随疗法。
可以将所述抗寄生虫药制成缓释转运装置，包括多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物或小丸包括：
抗寄生虫组合物，包括：
至少一种抗寄生虫药及其载体；
和任选的缓释支持物；如果存在，则所述缓释支持物中或其上携带所述抗寄生虫组合物；
每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需的抗寄生虫活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
优选每一小植入物包括：
含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
更优选每一小植入物采用带有不透水的包衣层的挤压棒形式。
在另一种优选的形式中，多个缓释小植入物或小丸的组合可以提供至少等于例如约1-24周、优选1-4周延长期限内伊维菌素活性成分的预定阈值的药物活性成分的血药浓度。
在一个实施方案中，所述多缓释小植入物或小丸可以具有两种或多种不同大小且对体外寄生虫和体内寄生虫提供同时治疗。
可以将所述小植入物或小丸制成第一种大小，它在延长(尽管相对较短)时间期限、例如约1-4周提供约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和第二种大小，它在较长时间期限、例如约4-52周提供将所需血药浓度阈或接近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
在特别优选的形式中，本发明提供了治疗动物跳蚤的方法，该方法包括：
对动物给予预防或治疗有效、但无毒性用量的缓释剂型形式的抗寄生虫药、优选大环内酯类药的步骤。
所治疗的动物优选包括猫、狗、白鼬和啮齿动物。
本发明中所用的缓释剂型可以包括缓释装置。
因此，本发明在这种形式中提供了根据治疗需要治疗或预防性治疗动物(包括人)寄生虫疾病的方法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的步骤，所述缓释转运装置包括多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物或小丸包括：
抗寄生虫组合物，包括：
至少一种抗寄生虫药及其载体；
和任选的缓释支持物；如果存在，则所述缓释支持物中或其上携带所述抗寄生虫组合物；
每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需的抗寄生虫活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征；并
对所治疗的动物给予所述缓释转运装置。
申请人已经令人意外地发现可以使用一系列小植入物或小丸达到治疗体外和任选体内寄生虫所需的抗寄生虫药血药浓度阈，而所述一系列小植入物或小丸各自在治疗所述疾病方面不足或没有价值。
优选所述缓释转运装置可以提供药物活性成分的近似零级释放。
在另一种优选的形式中，每一小植入物包括：
含药物活性成分的内层；和
不透水的外层。
更优选每一小植入物采用带有不透水的包衣层的挤压棒的形式。
在特别优选的实施方案中，可以将所述小植入物或小丸制成至少两种不同大小且对体外寄生虫和体内寄生虫提供同时治疗。
将所述小植入物或小丸制成：
第一种大小，它在第一相对较短的期限提供约1.25-3倍于所需血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度；和
第二种大小，它在第二较长的时间期限提供所需血药浓度阈或接近血药浓度阈的药物活性成分的血药浓度。
在另一种优选的形式中，可以将所述缓释装置制成缓释试剂盒。在该实施方案中，本发明的方法包括下列步骤：
提供缓释试剂盒，该试剂盒包括：
为单一疗法中的转运包装的多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物或小丸包括：
抗寄生虫组合物，包括：
至少一种包括抗寄生虫药的药物活性成分及其载体；
和任选的缓释支持物；所述缓释支持物中或其上携带所述抗寄生虫组合物；
每一植入物各自具有不足的大小来提供治疗体外寄生虫的抗寄生虫药的预定所需的血药浓度阈；并
在单一疗法中给予所述小植入物或小丸。
所述缓释试剂盒任选进一步包括缓释转运装置。
例如，在兽药应用中，可以将用于皮下转运标准大小小丸的注射器用作缓释转运装置。
可以将多个小丸装入标准注射器所用的单一药筒，然后使它们依次作为各个小丸分散在所治疗的动物体内。
在本发明进一步优选的形式中，可以将所述多个缓释植入物装入可生物降解的护套内。这种可生物降解的护套可以由水溶性物质制成。
所述可生物降解的护套中所用的水溶性物质可以选自下述水溶性物质中的一种或多种。
本发明的每一缓释小丸可以是可生物降解的。
本发明的每一缓释小丸可以是覆盖的棒或基质型。优选覆盖的棒样形状。
例如，每一缓释小丸可以约为单一棒形植入物长度的0.1-0.5倍、优选约为0.20-0.25倍且能够提供所需的抗寄生虫药的血药浓度阈。
例如，在兽药应用中，典型的牛植入物是以“Revalor”商品名销售并含有乙酸群勃龙(trembolone cetate)和雌二醇作为药物活性成分的产品。该植入物具有4mm×4mm大小。本发明的等同植入物可以具有4mm×2mm大小。
所述缓释转运装置可以采用覆盖的棒或分散的基质结构的形式。这类多小丸系统允许在延长期限内用药物活性成分治疗疾病或其它适应征，这类药物活性成分是迄今为止因不能在延长时间期限内达到所需有效血药浓度阈并维持该血药浓度而尚未应用于这类适应征的药物活性成分。
优选所述缓释转运装置可以提供药物活性成分的近似零级释放。
例如，伊维菌素是不小于90％的伊维菌素H2B1a和不大于5％伊维菌素H2B1b的分别具有875.10和861.07分子量的混合物。伊维菌素是用于预防和治疗动物寄生虫感染的有效大环内酯类二糖抗寄生虫药。该化合物对内部和外部寄生虫均具有活性且可有效抗节肢动物、昆虫、线虫、丝虫总科、扁形动物和原生动物。
所述缓释支持物可以采用支持物基质或棒、优选覆盖的棒结构形式。
所述缓释支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、优选生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以选自由聚酯类、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇类。优选所述缓释支持物是硅氧烷材料。优选硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如国际专利申请PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，将该文献的全部内容引入本文作为参考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。
可以用于本发明的可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们：聚酯类，诸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，诸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百朴(Biopol)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制备的聚合物。
可以用于本发明的不可生物降解的聚合物可以以下列物质为典型，但并不限于它们：硅氧烷、聚四氟乙烯类、聚乙烯类、聚丙烯类、聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、诸如聚甲基丙烯酸甲酯类等这样的聚甲基丙烯酸酯类、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。可以更优选使用申请人的未审澳大利亚临时专利申请PR7614(将该文献的全部公开内容引入本文作为参考)中所述硅氧烷高弹体。
在优选的实施方案中，如上所述抗寄生虫组合物可以进一步包括至少一种药物活性成分。该药物活性成分可以以一种或多种下列活性成分为典型，但并不限于它们：
止痛药 抗关节炎药
抗惊厥剂 抗真菌药
抗组胺药 抗感染药
消炎药 抗菌药
抗原生动物药 抗病毒药
避孕药 生长促进剂
补血药 止血药
激素与类似物 免疫刺激剂
矿物质 肌肉松弛药
疫苗与佐剂 维生素
所述药物活性成分可以包括水不溶性药物、水溶性药物或其混合物。
用于本发明缓释转运装置的水溶性药物活性成分包括诸如肽、蛋白质、糖蛋白、多糖和核酸这样的药物。
本发明特别适合于甚至在极小量下仍然极具活性且希望其能持续长期给药的药物。当以实际上增加用量使用时，可以将这类药物应用于迄今为止尚不能在延长期限内治疗的疾病适应征。所述药物可以以一种或多种选自下列药物组成的组的药物为典型，但并不限于它们：细胞因子(例如干扰素和白细胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和红细胞生成素)、激素(例如生长激素，生长激素释放因子、降钙素、黄体生成激素、黄体生成素释放激素和胰岛素)、生长因子(例如生长调节素、神经生长因子、神经营养因子)、成纤维细胞生长因子和肝细胞增殖因子；细胞粘着因子；免疫抑制剂；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、涉及骨代谢的蛋白质(例如BMP(骨形态发生蛋白))和抗体。
干扰素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干扰素或其任意组合。同样，白细胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞CSF)、G-CSF(粒细胞CSF)、M-CSF(巨噬细胞CSF)等。
特别优选疫苗。用于本发明缓释转运装置的疫苗可以以一种或多种选自针对下列病原体或疾病的疫苗为典型，但并不限于它们：
腺病毒 炭疽
BCG 衣原体
霍乱 circovirus
经典型猪瘟 冠状病毒
白喉-破伤风(儿童DT) 白喉-破伤风(成人tT)
犬瘟病毒 DTaP
DTP 大肠杆菌
艾美球菌属(球虫病) 猫免疫缺陷病毒
猫白血病毒 口蹄疫
嗜血杆菌属 甲型肝炎
乙型肝炎 乙型肝炎/Hib
疱疹病毒 Hib
流感 日本脑炎
Lyme氏疏螺旋体病 麻疹
麻疹-风疹 脑膜炎
MMR 流行性腮腺炎
支原体 副流感病毒
细小病毒 巴氏菌属
百日咳 鼠疫病毒
鼠疫 肺炎球菌
脊髓灰质炎(OPV) 脊髓灰质炎(IPV)
假狂犬病 狂犬病
呼吸道合胞病毒 轮状病毒
风疹 沙门菌属
破伤风 伤寒
水痘 黄热病
例如，在用于控制寄生虫感染的兽药中，可以使用伊维菌素与吡喹酮的组合或折仑诺与群勃龙的组合。
如上所述，本发明的抗寄生虫组合物进一步包括用于抗寄生虫药成分的载体。
可以对所述载体进行选择以便在延长时间期限内从所述组合物中释放所述药物活性成分。
所述载体可以包括水溶性物质。
水溶性物质是在控制水渗入药物分散体内部中起作用的物质。对所述水溶性物质没有限定，条件是它在所给予的动物或人的体温下是固态(作为剂型)和生理上可接受的水溶性物质。
可以使用一种水溶性物质或两种或多种水溶性物质的组合。所述水溶性物质可以选自一种或多种下列物质：合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸软骨素钠)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、无机盐(例如氯化钠)、有机盐(例如柠檬酸钠)和蛋白质(例如明胶和胶原蛋白及其混合物)。
此外，当所述水溶性物质是既溶于有机溶剂又溶于水的两亲物质时，它例如通过改变亲脂性药物的溶解度来控制其释放。两亲物质包括、但不限于聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸钠且更具体的说是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、油酸钠和脱氧胆酸钠(脱氧胆酸钠(DCA))，它们的平均分子量超过1500。
优选聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖或蔗糖与脱氧胆酸钠(DCA)的混合物。
此外，所述水溶性物质可以包括属于水溶性的且在体内具有任何活性的物质，即水溶性药物，诸如低分子量药物、肽、蛋白质、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物质。
所述药物载体按重量计可以约占所述药物活性组合物总重的5-30％、优选约占所述药物活性组合物总重的10-20％。
每一缓释小植入物或小丸可以包括其它载体或赋形剂、润滑剂、填充剂、增塑剂、粘合剂、色素和稳定剂。
合适的填充剂可以选自滑石、二氧化钛、淀粉、高岭土、纤维素(微晶纤维素或粉)及其混合物。
合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其混合物。
本发明的缓释植入物可以具有棒样形状，例如，它可以选自圆柱体、棱柱体和椭圆柱体。当使用注射器型工具给药时，优选圆柱形装置，因为注射器体和注射器针头一般具有圆柱形状。
可以按照上文引述的未审澳大利亚临时专利申请PR7614中所述方法制备本发明的缓释植入物。
根据权利要求部分(right section)所述，本发明药物制剂的内层可以含有包含不同抗寄生虫药和/或药物的两层或多层。这些层可以采用具有单重心的同心圆形式或可以作为相应重心位于横截面不同点上的多数量内层出现。当所述药物制剂含有一个内层以上时，内层中可以存在一种或多种抗寄生虫药或药物。例如，可以包含所述药物，使得每层含有不同的药物或一层或所有内层中含有一种以上药物。
例如，就皮下给药而言，本发明抗寄生虫缓释制剂的尺寸可以相对较小，例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器类型的工具，所述构造可以是圆柱形且在这种情况中，横截面直径优选为0.2-4mm，轴长优选约为0.2-30mm、优选约为0.5-15mm、更优选约为1-10mm。
应将该外层的厚度选作材料特性和所需释放比例的函数。外层厚度并不关键，条件是外层的特定功能得到满足。外层的厚度优选0.05mm-3mm、更优选0.05mm-0.25mm且甚至更优选0.05mm-0.1mm。
本发明的缓释植入物可以优选具有双层结构以便实现长期零级释放。
如果使用双层结构，那么可以分别或同时制备含抗寄生虫药物的内层和不透水的外层。例如，可以通过下列方法制成在装置横截面上具有单重心的圆柱形缓释装置：
(1)开始制备棒形内层，随后用含有液体的溶解的外层材料对所述棒进行包衣并干燥；
(2)将分别制成的内层插入由外层材料制成的管；或
(3)使用喷嘴同时挤出和模压内层和外层。
然而，制备方法并不限于这些实例。如果不能通过单一操作获得不透水的外层时，那么例如必须重复外层制备工艺，直到水不能透过为止。在任何情况中，随后将所得组合物切成合适的长度。连续切割产生带有两端开口的本发明缓释装置。
可以通过将抗寄生虫制剂的一端浸入溶解外层材料的溶液并干燥它或通过用由外层材料制成的帽覆盖该抗寄生虫制剂的一端来制备仅在一端带有开口端的抗寄生虫制剂。此外，该制备方法可以包括将内层插入分别产生的一端有封闭端的外层封套内且还在所述封套内形成内层。
本发明在另一个方面中提供了治疗或预防性治疗有此需要的动物(包括人)寄生虫疾病的方法，该方法包括对所述动物给予缓释转运装置的步骤，所述缓释转运装置包括多个缓释小植入物或小丸；
每一植入物包括：
抗寄生虫组合物，包括：
至少一种抗寄生虫药及其载体；
和任选的缓释支持物；和
如果存在，则所述缓释支持物中或其上携带所述抗寄生虫药物组合物；
每一植入物分别具有不足的大小来提供预定所需的抗寄生虫活性成分的血药浓度阈，以治疗选择的适应征。
如上所述，已经发现当与现有技术相比时，可以通过本发明的缓释转运装置增加药物的有效负荷。因此可以使用本发明的装置治疗迄今为止在延长时间期限内不能治疗的感染和疾病。例如，使用伊维菌素治疗狗可以例如对跳蚤和内部寄生虫、诸如蠕虫产生达整季节(例如3-6个月)的保护水平，其中对犬恶丝虫的预防作用达12个月。
例如，在患有诸如跳蚤或蜱这样的寄生虫感染的动物中，可以使用包括诸如伊维菌素这样的抗寄生虫药的缓释转运装置治疗动物。如上所述，使用缓释手段不能达到允许治疗寄生虫疾病所需的血药浓度阈，因为使用这类机理不能达到所需的血药浓度阈。
给药方法可以包括皮下或肌内注射、真皮内注射、腹膜内注射、眼内或耳内、鼻内插入或留置、阴道内插入或留置(intradwelling)、直肠内插入或留置，例如作为栓剂给药或使用口服给药。
所治疗的动物可以选自绵羊、牛、马、猪、山羊、狗、猫、白鼬、包括大鼠和小鼠的啮齿动物、包括鸡、鹅和火鸡的鸟类、有袋类动物、鱼、灵长类和爬行动物。
本发明的方法特别适合于较大的动物，例如牛、绵羊、猪、狗、猫和人，其中需要高剂量水平实现成功治疗所选择疾病和/或寄生虫适应征所需的药物活性成分血药浓度阈。
优选每一小植入物采用带有硅氧烷包衣层的压制片或挤出棒形式。
更优选每一小植入物约为标准完整大小丸长度和/或直径的0.1-0.5倍。
在优选的实施方案中，所述方法进一步包括下列步骤：
提供缓释试剂盒，该试剂盒包括：
为单一疗法中的转运包装的多个缓释小植入物或小丸；
每一小植入物或小丸包括：
抗寄生虫组合物，包括：
至少一种包括抗寄生虫药的药物活性成分及其载体；
和任选的缓释支持物；所述缓释支持物中或其上携带所述抗寄生虫组合物；
每一植入物各自具有不足的大小来提供治疗体外寄生虫的抗寄生虫药的血药浓度阈；并
在单一疗法中给予所述小植入物或小丸。
优选将多个缓释小植入物或小丸装入可生物降解的护套并通过注射器作为单一药筒给药。
现在参照所附的实施例来更详尽地描述本发明。然而，应理解下列描述仅作为解释目的而不应以任何方式看作对上述本发明概述的限定。
实施例1
生产表1中指定比例的伊维菌素和载体物质的混合物。将所得固体粉碎并过筛(212μm)。将由此获得的部分粉末和SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750成分A和SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750成分B混合成药物分散成分。将SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750成分A和SilasticTM药用级ETR高弹体Q7-4750成分B混合成包衣层成分。通过从双螺杆挤压机挤出来模压由此获得的药物分散成分和包衣层成分，所述双螺杆挤压机能够使它们通过挤出被模压，使得所述药物分散体以同心方式被包衣层包衣并在室温下稳定固化，将其切割而得到圆柱形制剂1(该制剂的长度为500mm，该制剂的直径为1.5mm)。
然后将所述圆柱形制剂1切成如表1中所示的不同长度以提供本发明的缓释小丸。
实验1
对狗经皮下给予制剂1，通过颈静脉从动物体内采集全血并用跳蚤定期攻击所述狗。
结果如表1和2中所示。
表1 植入物 剂量 总长cm 长度细合 狗数量 取血(周) 30％(80％IVM，13％DOC， 7％蔗糖70％硅氧烷 0 2跳蚤攻击2周 4跳蚤枚击4周6 18.8mg 4.8cm 2×1.2，12×0.2 3 √ √ √ √√ √ 9.4mg 2.4cm 1×12，6×02 3 √ √ √ √√ √ 9.4mg 2.4cm 2×0.6×02 3 √ √ √ √√ √ 4.7mg 12cm 6×0.2 3 √ √ √ √√ √ 0 0 3 √ √ √ √√ √
所有狗均未用Revolution/伊维菌素或任何其它抗寄生虫药治疗。
表2-(4周时的结果) 组号 样品号 取血 性别 所施用的跳蚤数量 给药后48小时时采集的跳蚤数 跳蚤负荷减少％ 1 1 拉布拉多犬 F 99 4 75％ 2 比哥猎犬 F 95 8 75％ 3 拉布拉多犬 F 82 11 75％ 2 4 拉布拉多犬 F 98 0 79.5％ 5 比哥猎犬 F 45 18 79.5％ 6 拉布拉多犬 F 99 1 79.5％ 3 7 比哥猎犬 F 100 17 55.4％ 8 拉布拉多犬 F 97 24 55.4％ 9 拉布拉多犬 F 96 0 55.4％ 4 10 比哥猎犬 M 99 18 67.4％ 11 拉布拉多犬 F 97 12 67.4％ 12 拉布拉多犬 F 80 0 67.4％ 5 13 比哥猎犬 F 80 37 0 14 拉布拉多犬 F 100 23 0 15 拉布拉多犬 F 96 32 0
可以理解的是本说明书中公开和定义的本发明可以扩展至从本文或附图中所述或显而易见的各特征中的两种或多种的所有可选组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可选的方面。
还应理解本说明书中所用的术语“包括”(或其语法上的变化形式)等同于术语“包含”且不应将其视为排除存在其它成分或特征。