止血创伤敷料和织物及 它们的制造和使用方法 【技术领域】
本发明涉及包含或由一种含有醛-改性多糖例如醛-改性再生纤维素的织物和一种多孔水溶或水溶胀聚合物基质构成的止血创伤敷料，和制造此种织物和创伤敷料的方法以及创伤止血方法。
背景技术
在外科手术中，为了将血液的流失减到最小，减少外科手术后的并发症以及缩短手术室外科手术的持续时间，控制出血是很必要和重要的。为了含有羧酸部分而氧化纤维素，如氧化纤维素(OC)，由于它的可生物降解性、杀菌和止血性能，在包括神经外科、腹外科、心血管外科、胸外科、头和颈外科、骨盆外科、和皮肤以及皮下组织外科手术在内的各种外科手术中被用作局部止血伤口敷料已经很久了。
作为止血剂使用的氧化纤维素最早由Virginia Franz记载于1944年。目前可用的氧化纤维素止血剂是针织或非-机织的含有羧基氧化纤维素的织物。氧化再生纤维素(ORC)是含有活性羧酸基团的羧基氧化纤维素。市售的ORC可吸收性止血剂的例子包括Surgicel可吸收性纤维素，一种ORC地针织物；Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，一种致密的ORC织物；和SurgicelFibrillar可吸收性止血剂；上述都可从Johnson & Johnson Wound ManagementWorldwide，Ethicon有限公司的分公司，Somerville，New Jersey，Johnson &Johnson公司获得。其它市售的含有氧化纤维素可吸收止血剂包括产自BectonDickinson and company，Morris Plains，New Jersey的Oxycel可吸收性纤维素外科敷料。
上述提到的常规氧化纤维素(OC)和氧化再生纤维素(ORC)是如上所述含有羧酸基团的针织、机织或非机织织物。然而，酸性ORC和OC，由于它们酸性pH值，当接触时也会使包括凝血酶或凝血蛋白原在内的酸敏感性止血蛋白质快速变性。因此，采用OC或ORC作为酸敏感性物质如凝血酶和凝血蛋白原和其它酸敏感性生物制剂和药物制剂的载体存在很大问题。
除了常规OC和ORC与“酸敏感性”物质例如蛋白质、药等的相容性问题外，虽然目前可用的氧化纤维素对体液的吸收和止血功能适易在中度出血时采用，但对于阻止或停止以相对流速较快的相对大流量失血的大流量和大流速严重出血是否有效还不知道，也不知道它们是否能快速止血。在这种情况下，例如动脉穿刺、肝切除、硬化肝外伤、硬化脾外伤、主动脉动脉瘤、过度反凝血的病人或有血凝紊乱如血友病病人出血，要求止血速度要快。为了得到加强的止血性能，已经把血液凝结剂例如凝血酶、纤维蛋白和纤维蛋白原和其它载体或培养基结合用于此种试剂，包括凝胶基载体和胶原基质。
包含中和OC和蛋白质基止血剂比如凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白的止血创伤敷料已经为人所知。通过用弱有机酸的碱性盐的水或酒精溶液处理OC，在加入凝血酶之前通过中和OC上的酸基团，将其pH值调至5到8之间以使其与凝血酶相容的方法来制备中和OC。虽然此种中和OC可能会与凝血酶相容，但是其不再有杀菌性能，因为OC的抗微生物性依赖于它的酸性。
止血剂如凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白，如果不能在化学或物理上有效附着于基质，就有可能在创伤处被血洗掉。未附着的试剂可能会移动到血流中，这是我们不希望发生的。生产用作止血材料的纤维素高氧化三羧酸衍生物，涉及用含碘化合物和氮氧化物连续处理的两阶段氧化步骤，这已在RU2146264和IN159322中公开了。正如这些文本中公开的内容，氧化纤维素材料通过偏高碘酸盐或高碘酸初步氧化来生成高碘酸盐氧化的二醛纤维素以生成成形OC的中间产物。然后二醛纤维素中间产物被NO2进一步氧化以生成用作止血、抗微生物、和治愈创伤试剂的OC。因此，提供一种既能象常规含OC创伤敷料一样具有止血和抗微生物功能又与“酸敏感性”物质相容的创伤敷料是很有利的。
如果能提供一种既比常规创伤敷料止血性能好，又没有止血剂移动到血流中的危险的抗微生物止血创伤敷料也是非常有利的。
本发明提供了一种创伤敷料，它不仅具有与常规OC-基止血创伤敷料相同或更好的抗微生物性能，而且可以与“酸敏感性”物质相容。
【发明内容】
本发明涉及含有织物的止血创伤敷料。该织物具有一个第一创伤接触表面和一个与创伤接触表面相对的第二表面。该织物含有纤维，并具有可有效用作止血剂的柔韧性、强度和孔隙率。纤维由一种生物相容的醛-改性多糖制成。创伤敷料还含有一种施用于至少创伤接触表面、优选至少部分分散于织物中的多孔聚合物基质。多孔聚合物基质包含一可生物相容的、水溶或水溶胀聚合物。本发明还涉及制造该创伤敷料的方法和包括将本发明创伤敷料施用于创伤为创伤止血的方法。
【附图说明】
图1为扫描电子显微镜(X75)下对比创伤敷料ORC织物的横截面图。
图2为扫描电子显微镜(X75)下对比创伤敷料ORC织物创伤接触表面图。
图3为扫描电子显微镜(X75)下本发明织物的横截面图。
图4为扫描电子显微镜(X75)下本发明织物创伤接触表面图。
图5为扫描电子显微镜(X75)下本发明创伤敷料的横截面图。
图6为扫描电子显微镜(X75)下本发明创伤敷料创伤接触表面图。
图7为扫描电子显微镜(X75)下本发明创伤敷料的上表面图。
发明具体实施方式
本发明涉及织物和至少部分由此织物构成的止血创伤敷料，以及制造和使用该创伤敷料的方法。
本发明的创伤敷料包括一种含有由可生物相容的醛改性多糖，优选为可生物降解的多糖制成的纤维的织物。该织物包括一个第一创伤接触表面和一个与第一表面相对的第二表面。织物优选具有适合用作止血剂的物理性能，如柔韧性、强度和孔隙率。
创伤敷料还包括一种施用于织物第一表面和至少部分分散于织物中的多孔、可生物相容、水溶性或水溶胀聚合物基质。在某些具体实施例中，聚合物基质可以基本均匀地分散于织物中。
在本发明的某些具体实施例中，创伤敷料还包括一种止血剂。止血剂可附着于聚合物基质内和第一织物表面和/或织物内。止血剂可以采用化学或物理方法进行附着，只要它们的附着程度在与体内血液接触时不会从创伤敷料中移动即可。对于聚合物基质，止血剂可以部分分散或均匀地分散于织物和域聚合物基质。所用止血剂的量优选在止血剂用于所需止血创伤时能够使创伤敷料提供和保持有效止血能力。
当用于需要止血的创伤时，本发明的止血创伤敷料可以提供和保持有效的止血能力。在此所用的有效止血能力是指止血技术领域内技术人员承认的，在有效的时间内控制和/或抑制毛细血管、静脉、微动脉出血的能力。其它有效止血指标可以由政府调节标准等予以提供。
本发明的止血敷料在常规手术无法有效或实施控制和/或抑制出血时尤其有用，如挤压或缝合时。另外，本发明的止血创伤敷料可与止血剂或其它“酸敏感性”的生物学的或医疗的化合物、部分或物质一起使用，这意味着如常规OC止血创伤敷料中提供的酸性pH会使它们退化或变性或对它们产生不利影响。
在本发明的某些具体实施例中，本发明所用的织物可以是针织的、机织的或非机织的，只要织物具有适合用作一般创伤敷料，优选适合止血创伤敷料的物理性能即可。优选的机织织物具有致密的针织结构以便为止血创伤敷料提供结构和外形。本发明中所述被高碘酸及其盐氧化的织物应该保持创伤敷料使用中所需的其物理性能和机械整体性。根据本发明，在止血创伤敷料中有用的织物含有本发明的醛-改性多糖织物且具有如美国专利号为4,626,253中所示的结构，在此将其全文引入本文作为参考。
在本发明的某些具体实施例中，本发明的止血创伤敷料包含已被高碘酸或其盐氧化以至于含有醛部分的由光亮人造丝制成的经编针织物。无论扫描电子显微镜(SEM)图像还是织物的机械性能都表明本发明中使用的醛-改性再生纤维素的物理特征(密度、厚度)和物理性能如织物的抗拉强度、马伦式顶破强力，都足以与美国专利号4,626,253中公开织物的性能相比。
本发明的止血敷料还非常柔韧，可以适应出血部位，且在使用过程中可以保持良好的抗拉强度和抗压强度以经受加工。醛-改性再生纤维素织物和创伤敷料可以依据外科手术的需要切成不同的尺寸和外形。它还可以被卷起或填塞到不规则的解剖部位。
当然，其它能够产生相同物理性能的经编针织物结构也可用于制造本发明的醛-改性再生纤维素止血创伤敷料。这些结构对于受益于本文公开内容的本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明创伤敷料所用织物包括生物相容的醛-改性多糖。在优选创伤敷料中，多糖可含有致使改性-多糖可生物降解的有效量的醛部分，也就是说，多糖可被人体降解成可被人体吸收或者易被人体快速排出的组分。更特别的是，可生物降解组分不会引起长久的慢性异物反应，因为它们可被人体吸收，以至于在移植部位不会留有持久的微量或残余组分。
本发明所用的醛-改性多糖包括，但不限于，纤维素、纤维素衍生物、如烷基纤维素例如甲基纤维素、羟烷基纤维素、烷基羟烷基纤维素、硫酸盐纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙烷基纤维素、甲壳质、羧甲基甲壳质、透明质酸、透明质酸的盐、藻酸盐、藻酸、藻酸丙二酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、出芽短梗孢糖(pullulan)、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、多聚甘露糖醛酸、多聚葡糖醛酸、多聚古罗糖醛酸(polyguluronic acid)和上述物质的衍生物。在优选具体实施例中，多糖按照文中所述进行氧化以确保醛-改性多糖是可生物降解的。
本发明所用的可生物降解醛-改性再生多糖可用以下结构I表示：
其中的X和y代表摩尔百分数，X加y等于100％，X从约95到约5，y从约5到约95；R可以是CH2OR3、COOR4、磺酸、膦酸、R3和R4可以是H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基，R1和R2可以是H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、磺酰基或磷酰基。
在本发明的优选实施例中，织物由生物相容的，可生物降解的醛-改性再生多糖制成。优选再生纤维素是因为其相对不能再生纤维素具有较高程度的均匀性。例如美国专利号3,364,200中对再生纤维素有过描述，在此将其全文引入作为参考。
特别地，本发明采用的优选醛-改性再生纤维素包括以下结构II的重复单元：
其中的X和y代表摩尔百分数，X加y等于100％，X从约95到约5，y从约5到约95；R可以是CH2OH，R1和R2为H。
在本发明的某些具体实施例中，X从约90到约10，y从约10到约90。优选X从约80到约20，y从约20到约80。甚至更优选X从约70到约30。最优选X为约70，y为约30。
由于有效量醛部分的存在，本发明的的织物和止血创伤敷料也可具有抗微生物特性。已经证实，尽管基本上不含酸基，醛-改性再生纤维素实质上是抗微生物的，也就是说，织物和敷料基本上在织物和敷料上或其附近抑制微生物的集群。本发明的止血剂被发现可以非常有效的抑制微生物，如抗-2，6-二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌等。非酸性醛-改性再生纤维素的抗微生物性能已证实可与常规使用的酸性、被羧基氧化的再生纤维素(ORC)的性能相比。然而，本发明使用的醛-改性多糖再生纤维素期望在更长的时间内保持它的抗微生物性能，而常规ORC在酸根在体内中和后，就会在一定的时间失去它的抗微生物性能。
在本发明的优选具体实施例中，醛-改性再生多糖如纤维素除了醛部分外，基本上不含功能性或活性部分。基本上不含意思是多糖中此类功能性或活性部分的量不足以改变醛-改性多糖的性能或为含有多糖织物提供小于约4.5，更优选小于约5或大于约9，优选约9.5的pH值。此类活性部分包括，但不限于，一般存在于由OC制成的创伤敷料中的羧酸部分。过量的羧酸部分会降低织物和敷料的pH以至于它们不适合与这些酸敏感性物质使用，因为如此低的pH值会使这些物质如凝血酶退化或变性。其它活性部分基本包括，但不限于，磺酰和磷酰部分。
与羧基氧化再生纤维素(ORC)或中和的ORC相比，本发明采用的织物具有更强的热稳定性。
本发明的创伤敷料包括一种多孔聚合物基质。优选制造多孔聚合物的方法是将织物与使用适当溶剂的适量的水溶或水溶胀溶液接触，从而将溶解的聚合物分散在创伤接触表面和至少部分织物上，快速冷冻聚合物和织物，从而将聚合物基质冻干，然后将溶剂在真空条件下从冷冻结构中移出。通过这种较好的冻干方法，含有水溶或水溶胀的具有微孔或毫微孔结构的聚合物基质的织物就形成了。为了在止血剂内产生大面积能够与体液互相作用的表面，冻干条件对于形成异常多孔结构是很重要的。
可以通过冻干过程中选择条件形成复合止血剂来控制此种微孔结构特征以适应所需用途。为了使本发明多孔基质的表面积最大化，优选的方法是在0℃以下，优选在约-50℃，快速冷冻织物/聚合物结构，然后在高真空条件下，将溶剂除去。此时产生的多孔基质对于止血创伤敷料有很大的流体吸收能力。当止血创伤敷料与体液接触时，聚合物的很大一部分表面积就会立即暴露于流体。织物的水合力和随后粘性凝胶状表面的形成会有助于创伤敷料与出血部位产生胶粘的相互作用。聚合物基质的微孔结构也使得血液在水合作用发生前快速通过织物表面。与血液接触时，醛-改性纤维素织物上凝胶状薄片的形成会加强水溶水合层的密封作用，这对外科出血的快速凝血是非常重要的。
创伤敷料含有的聚合物基质分散在织物上，其量足以在外科手术出血时提供并保持有效的止血能力。如果聚合物与织物的比例太小，聚合物就不能提供足够的密封以在物理上阻塞出血。如果比例太大，复合止血创伤敷料就会太僵硬或太脆而不能在外科手术使用中与创伤组织贴合。此过大的比例也会阻止血液快速通过基质到达织物表面以形成对加强密封性能很重要的凝胶状表面。聚合物与织物的优选重量比从约1∶99到约15∶85。更优选的聚合物与织物的重量比从约3∶97到约10∶90。
在本发明的某些具体实施例中，多孔聚合物基质至少基本均匀地分散在织物与创伤接触表面和织物中。在这种情况下，在冻干前，织物可以浸入聚合物溶液中以均匀地分布于整个织物。在其它实施例中，优选仅使止血剂的创伤接触表面，而不使医师处理面或织物的上表面与湿表面贴合。在这种条件下，织物可以部分地浸入聚合物溶液以便至少为织物的创伤接触表面提供聚合物。在这种情况下，呈梯度分布的聚合物就会出现在织物上，因此织物就会在创伤接触部位附近包含足够量的冻干聚合物，而在织物的上表面包含少量或不含分散的聚合物，从而使医师处理方便。
本发明多孔基质中使用的聚合物为可生物相容的、水溶或水溶胀聚合物。水溶或水溶胀聚合物在与血液和体液接触时能快速吸收血液或其它体液以形成依附于组织的发粘或粘凝胶。液体吸收性聚合物，当其处在干或浓状态时，就会与体液产生水合作用。一旦施用于出血部位，聚合物通过水合作用与血液中的水份相互作用。水合力提供了粘结作用，可以帮助止血剂附着于出血部位。粘附力在止血敷料和出血部位之间产生密封层以阻止血液的流动。
对本发明创伤敷料中所用聚合物基质有用的聚合物包括，但不限于，多糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亚胺、聚酰胺、聚酯、聚醚、多核苷酸、多核酸、多肽、蛋白质、聚(环氧烷)、聚硫酯、聚硫醚、乙烯类聚合物、和包含类脂的聚合物以及上述物质的衍生物。
在优选具体实施例中，聚合物包括水溶或水溶胀多糖，该多糖优选选自纤维素，纤维素衍生物，如烷基纤维素例如甲基纤维素、羟烷基纤维素、烷基羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素、甲壳质、羧甲基甲壳质、透明质酸、透明质酸盐、藻酸盐、藻酸、藻酸丙二酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、出芽短梗孢糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、多聚甘露糖醛酸、多聚葡糖醛酸、多聚古罗糖醛酸和上述物质的衍生物。更优选羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素和它们的醛-改性衍生物。
在本发明其它实施例中可采用酸敏感性试剂的水溶、水溶胀聚合物优选包括非酸性、水溶或水溶胀多糖，该多糖优选选自甲基纤维素、羟烷基纤维素、水溶壳聚糖、羧甲基纤维素的盐、羧乙基纤维素、甲壳质、透明质酸的盐、藻酸盐、藻酸丙二酯、糖原、葡聚糖、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、聚-N-葡糖胺以及上述物质的醛-改性的衍生物。最优选为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素以及包括醛-改性衍生物的它们的衍生物。
在本发明的某些具体实施例中，生物制剂、药、止血剂、药剂或它们的混合物，要么对常规含OC创伤敷料的低pH值敏感，要么在结合到敷料前不需要调整pH就可结合到本发明的创伤敷料中。为了制成此种止血创伤敷料，药或试剂可以在适当的溶剂中溶解。这时织物就会涂覆有药液，然后移去溶剂。优选的生物制剂、药和试剂包括止痛剂、抗传染剂、抗生素、防粘剂、促凝血剂和创伤愈合生长因子。
如上所述，本发明的创伤敷料在严重出血时可以快速止血并保持有效止血性能。严重出血的例子有，但不限于，动脉穿刺、肝切除、硬化肝外伤、硬化脾外伤、主动脉动脉瘤、过度反凝血的病人或有血凝紊乱如血友病病人出血。本发明的创伤敷料中使用的止血剂包括，但不限于，天然生成的、重组的或合成的前凝血酶、蛋白质和肽和选自由凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤连蛋白、肝素酶、X/Xa因子、VII/VIIa因子、IX/IXa因子、XI/XIa因子、XII/XIIa因子、组织因子、巴曲酶、安克罗酶、ecarin、遗传性假血友病因子、胶原质、弹性性蛋白、清蛋白、凝胶、血小板表面糖蛋白类、后叶加压素、后叶加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、前凝血剂毒物、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂和具有止血能力的合成肽以及它们衍生物和它们的任何混合物组成的一组物质。用于本发明的优选止血剂为凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白。
蛋白质基止血剂，如凝血酶、纤维蛋白或纤维蛋白原，一旦附着在创伤敷料，可以加强醛-改性再生纤维素创伤敷料的止血性能并且降低由于自由止血剂移动到血流中而引起血栓症的危险。将止血剂附着在创伤敷料上可以采用化学方法也可采用物理方法。有些情况下，试剂可以与多糖侧挂的醛基共价共轭，从而将试剂化学附着到创伤敷料上。优选止血剂通过结合到分散在醛-改性多糖的聚合物基质上而物理附着和通过冻干固定，即附着在创伤敷料上。
本发明的止血创伤敷料含有的止血剂包括，但不限于，凝血酶，纤维蛋白原和纤维蛋白，其量足以在严重出血的情况下有效提供快速凝血和保持有效的凝血性能。如果创伤敷料中的止血剂浓度过低，止血剂就不能提供有效的proagulant性能以使其在与血液或血浆接触时能够快速的凝结。创伤敷料中凝血酶的优选重量百分浓度从约0.001到约1％。创伤敷料中凝血酶的更优选重量百分浓度从约0.01到约0.1％。创伤敷料中纤维蛋白原的优选重量百分浓度从约0.1到约50％。创伤敷料中纤维蛋白原的更优选重量百分浓度从约2.5到10％。创伤敷料中纤维蛋白的优选重量百分浓度从约0.1到约50％。创伤敷料中纤维蛋白的更优选重量百分浓度从约2.5到约10％。
在某些具体实施例中本发明创伤敷料所用的织物可包括与含有醛活性部分的止血剂共价共轭的部分。在这些具体实施例中，醛-改性再生纤维素的醛部分可以快速与存在于氨基酸侧链或凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白N-端余基进行反应，结果形成由可逆亚胺共价键合连接的醛-改性再生多糖的止血剂的共轭产物。亚胺键合连接的醛改性再生多糖/止血剂共轭产物可以进一步与还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应形成不可逆的仲胺键。在本发明的这些具体实施例中，止血剂至少分散在织物的创伤接触表面，优选至少部分分散在织物结构中，可逆或不可逆地连接于醛-改性多糖。
糖类中2、3-邻位羟基与高碘酸(或它们的任何碱土金属盐)氧化生成二醛或二醛的衍生物。这些醛部分(-RCH(O))可以与伯胺部分(-NH2)反应，如出现在氨基酸侧链或蛋白质N-端余基，导致反应产物的平衡，蛋白质和碳水化合物共轭产物，由相对不稳定和可逆的亚胺部分(-N＝CHR)共价相连。为了稳定生物分子和基质表面的连接，接着要采用还原剂(即稳定剂)对亚胺部分进行还原烃化，例如，举例来说，硼氢化钠，氰基硼氢化钠和硼烷胺，以形成仲胺(-NH-CH2-R)。
在共轭过程中，可以通过选择条件来控制醛-改性再生纤维素创伤敷料的止血剂的共轭特征来形成复合止血剂以适应所需的应用。
在本发明的这些具体实施例中，止血剂如凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白基本均匀地分散于创伤敷料织物中。在这种情况下，醛-改性再生纤维素可以浸入凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白溶液中以均匀地分布于整个创伤敷料。
在本发明的某些具体实施例中，醛-改性再生纤维素织物的凝血酶共轭物进一步与还原剂如硼氢化钠或氰堪硼氢化钠反应以形成仲胺连接。醛-改性再生纤维素织物可以被浸入特定量的凝血酶水溶液中，然后在冻干前与硼氢化钠或氰堪硼氢化钠水溶液在磷酸盐(pH＝8)缓冲液中反应。
由于仲胺连接的特性，还原形态的醛-改性再生纤维素-凝血酶共轭物更稳定。此实施例的止血创伤敷料止血性能得到加强，同时稳定性也增加了，而且在凝血酶不会移动到血流中引起严重血栓症情况下，能够快速止血。
在本发明的优选实施例中，止血剂如凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白形成于非酸性、水溶或水溶胀聚合物水溶液中，如上文所述，它包括，但不限于，甲基纤维素、羟烷基纤维素、水溶壳聚糖、羧甲基羧乙基纤维素的盐、甲壳质、透明质酸的盐、藻酸盐、藻酸丙二酯、糖原、葡聚糖、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、聚-N-葡糖胺以及它们的醛-改性衍生物。醛-改性再生纤维素织物可以浸入特定量的止血剂水溶液中和水溶或水溶胀聚合物中并用已知的能够保持治疗性能的方法快速冻干。
本领域的技术人员，一旦受益于本发明，就能够选择合适的止血剂、水溶或水溶胀聚合物和溶剂，使用聚合物和止血剂的量取决于特定创伤敷料所需的特定环境和特性。
本发明最好通过扫描电子显微镜图来例证。用剃刀准备的试样切片面积为1cm2。准备的上表面、创伤接触表面和横截面的显微图用碳涂料固定在碳棒上，试样用金溅镀并在4kv的高真空下用扫描电子显微镜(SEM)检测。
常规的织物和本发明的织物如图1-4所示。
图1为作为纤维束14捆扎的，依据常规制作此类对比织物方法针织成织物10的未涂覆ORC纤维12的横截面图(X75)。市售的此类织物有Surgicel Nu-Knit吸收性止血创伤敷料。
图2为图1织物接触表面图。单个的纤维12在纤维束中示出。
图3为作为纤维束14捆扎的，根据上述发明的优选具体实施例针织成织物10的未涂覆醛-改性再生纤维素(AMRC)纤维12的横截面图(X75)。
图4为图3的AMRC织物接触表面图。单个的纤维12在纤维束中示出
根据本发明制成的止血创伤敷料如图5-7所示。
如图5所示，多孔聚合物基质基本均匀地分布在创伤接触面32和整个织物30中。聚合物36与针织纤维素33结合成多孔聚合物基质。多孔聚合物与海绵一样由于毛细管作用而表现出重要的吸收液体性。
如图6和7所示，聚合物暴露于含有直径范围从约10微米到约400微米或更大的无数小孔的相对表面。图6为织物30的创伤接触表面32。如上所述，聚合物36以纤维33附近的多孔基质形式给出，因此可以为体液与它接触后进行反应提供充足的聚合物表面面积。图7所示的上表面34也示出了以多孔基质形式分散于纤维素33附近的聚合物36，因此产生了与纤维素相同的类似海绵结构的聚合物基质。
从图5-7中可以清楚的看出，本发明的织物和创伤敷料含有分散于创伤接触表面和基本均匀地在整个织物的多孔聚合物基质。由于基质多孔的特征，体液可以进入基质，在此有充足的表面与体液进行反应。这就使得止血快速而高效。
可以清楚地看出，如图3-4给出的根据本发明的止血织物与图1-2给出的常规止血织物的结构、外形和尺寸是可比较的。
以下的例子给出了本发明的某些具体实施例虽然有助于完整描述本发明，但不能理解为本发明范围的限制。以下例子中的处理时间和反应温度是逆向相关的。温度升高所需的处理时间相对就要缩短。时间和温度的限制取决于止血剂生物稳定性的效果。
实施例1
醛-改性再生纤维素(AMRC)针织织物的准备：
切取一块15.8g、15英寸宽的带状Nu-Knit人造丝织物。将此带缠在心轴上并悬浮在600ml含水异丙醇(IPA)(200ml IPA/400ml去离子水(DI))中。将20.8g高碘酸钠(Aldrich，Milwaukee，53201)溶解于该溶液(摩尔比1∶1)中，心轴以中等转速在溶液中于环境温度下旋转21小时。织物的氧化作用在黑暗中进行是很重要的。溶液的pH值为3.8。反应后将溶液去除。缠在心轴上的被氧化织物在1升含有50ml乙二醇的冷去离子水中清洗30分钟，然后用含水IPA(50/50)清洗15分钟，再用纯IPA清洗15分钟。织物在环境空气中干燥几个小时。
然后将氧化织物按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例2
水溶醛-改性甲基纤维素的准备；
将5％的甲基纤维素(来自Aldrich，Milwaukee，WI的MC，Ave.Mn 63kD，lot#06827ES)水溶液100g与3g的高碘酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，然后在黑暗中，环境温度下搅动5小时。在反应溶液加入1.5ml的乙二醇并搅动30分钟。将2000ml丙酮缓慢加入反应溶液中以沉淀醛-改性甲基纤维素(AMMC)。使反应混合物静置20-30分钟以使液相从固相中分离。然后将上层清液去除，并将固相离心分离以沉淀固体物质。将沉淀的固体物质在100ml的DI中过夜溶解，接着将其渗析72小时。将最终的湿混合物冻干形成海绵/泡沫状物。
实施例3
水溶醛-改性羟乙基纤维素的准备；
将5％的羟乙基纤维素(来自Aldrich，Milwaukee，WI的HEC，Ave.Mv720kD，lot# 02808DU)水溶液100g与3g的高碘酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，然后在黑暗中，环境温度下搅动5小时。在反应溶液加入1.5ml的乙二醇并搅动30分钟。将2000ml丙酮缓慢加入反应溶液中以沉淀醛-改性羟乙基纤维素。使反应混合物静置20-30分钟以使液相与固相分离。然后将上层清液去除，并将固相离心分离以沉淀固体物质。将沉淀的固体物质在100ml的DI中过夜溶解，接着将其渗析72小时。将最终的湿混合物冻干形成海绵/泡沫状物。
实施例4
醛-改性再生纤维素(AMRC)/HEC多孔片的准备：
将1克羟乙基纤维素(来自TCI，东京，日本的HEC，Lot# GI01)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克HEC溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的HEC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/HEC片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例5
AMRC/CS多孔片的准备；
将1克硫酸纤维素(来自ACROS Organics，新泽西州的CS Lot#A013801301)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克CS溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的CS溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/CS片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例6
AMRC/MC多孔片的准备：
将1克甲基纤维素(来自Aldrich，Milwaukee，WI的MC，Ave.Mn 63kD，lot#06827ES)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克MC溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的MC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/MC片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例7
AMRC/CMC-Na多孔片的准备：
将1克羧甲基纤维素钠盐(来自Aqualon，Wlmington，DE的CMC-Na，型号：7M8SF，lot#77521)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克Na-CMC溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的CMC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/CMC-Na片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例8
AMRC/CMC-Na多孔片的准备：
将1克羧甲基纤维素钠盐(来自Aqualon，Wlmington，DE的CMC-Na，型号：7H4F，lot#79673)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克Na-CMC溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的CMC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/CMC-Na片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例9
AMRC/HEC多孔片的准备：
将1克羟乙基纤维素(来自Aldrich，Milwaukee，WI的HEC，Ave。Mv720kD，lot#02808DU)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，将10克HEC溶液移至直径为10cm的结晶盘中。将一片AMRC织物(约1.3克)放置在结晶盘的HEC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/HEC片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例10
AMRC/HEC/凝血酶多孔片的准备：
将1克羟乙基纤维素(来自Aldrich，Milwaukee，WI的HEC，Ave。Mv720kD，lot#02808DU)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，用20ml的MC溶液在一小瓶中重配凝血酶(20,000单位)。将2.5ml混浊溶液移到结晶盘中。将一片AMRC织物(约1克)放置在结晶盘的HEC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/HEC/凝血酶多孔片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例11
AMRC/MC/凝血酶多孔片的准备：
将1克甲基纤维素(来自Aldrich的MC，Ave.Mn 63kD，lot#06827ES)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，用20ml的MC溶液在一小瓶中重配凝血酶(20,000单位)。将2.5ml混浊溶液移到结晶盘中。将一片AMRC织物(约1克)放置在结晶盘的MC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
然后将AMRC/MC/凝血酶多孔片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例12
AMRC/AMMC/凝血酶多孔片的准备：
将1克实施例2的醛-改性甲基纤维素(AMMC)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，用20ml的AMMC溶液在一小瓶中重配凝血酶(20，000单位)。将2.5ml混浊溶液移到结晶盘中。将一片AMRC织物(约1克)放置在结晶盘的AMMC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空，室温下进一步干燥。
实施例13
AMRC/AMHEC/凝血酶多孔片的准备：
将1克作为样品3合成的醛-改性羟乙基纤维素(AMHEC)(来自Aldrich的MW＝90kD)在99克去离子水中溶解。聚合物完全溶解后，用20ml的AMHEC溶液在一小瓶中重配凝血酶(20,000单位)。将2.5ml混浊溶液移到结晶盘中。将一片AMRC织物(约1克)放置在结晶盘的AMHEC溶液中，织物在溶液中浸渍3分钟后，将在盘中的湿织物过夜冻干。非常柔韧的织物就制成了。将此织物片在真空室温下进一步干燥。
然后将AMRC/AMHEC/凝血酶多孔片按照如下所述对止血性能进行评估，结果如表1所示。
实施例14
不同材料在猪脾切口模型上的止血性能。
采用猪脾切口模型来对不同材料的止血性能进行评估。各种材料被切成2.5cm×1.5cm的长方形。用外科手术刀在猪脾上切出一个深0.3cm，长1.5cm的线形切口。在采用了试验制品后，用指压塞切口2分钟。然后对其止血性能评估。每次都另外用指压塞30秒直到完全止血为止。在12分钟内不能止血的织物认为是失败的。表1列出了评估的结果。
实施例15
不同材料在猪脾切口模型上压塞30秒的止血性能。
采用猪脾切口模型来对不同材料的止血性能进行评估。各种材料被切成2.5cm×1.5cm的长方形。用外科手术刀在猪脾上切出一个深0.3cm，长1.5cm的线形切口。在采用了试验制品后，用指压塞切口30秒。然后对其止血性能评估。每次都另外用指压塞30秒直到完全止血为止。表1列出了评估的结果。
表1醛-改性再生纤维素(AMRC)基材料的止血性能 压塞2分钟 压塞30秒 试样 止血时间(秒) 止血时间(秒) 实施例1 187(n＝11) 实施例4 370(n＝2) 实施例5 308(n＝2) 实施例6 285(n＝1) 实施例7 582(n＝2) 实施例8 120(n＝3) 230(n＝2) 实施例9 187(n＝3) 253(n＝2) 实施例10 73(n＝3) 实施例11 30(n＝3) 实施例13 47(n＝3) 外科纱布的相反对 照物 ＞720 ＞720
从结果看出，本发明的创伤敷料可以有效止血。特别是在采用较高分子量的水溶聚合物(CMC-Na和HEC)时，相应的织物片取得了较好的止血时间。从结果还可看出，结合有止血剂如凝血酶的本发明创伤敷料可以取得更快的止血时间。