诊断标记物 【发明领域】
本发明在诊断哺乳动物，包括人的心输出量的领域内。更特别地它涉及一种气体或气体前体作为一种标记物的应用，其通过从所述哺乳动物的呼气中可检测到。
【发明背景】
监测心血管系统来测定心肌的性能在病人的护理中是首位重要的。这种监测通常从测定病人的心率和血压开始。然而，在病人正在经历严重的心脏疾病的情况下，关于心脏运转的额外的诊断信息通常是急需的。
在检查心脏状况中一个重要地参数是心输出量(CO)，因为所述参数是与心脏的强度相关的。更明确地，“心输出量”通常被定义为每单位时间在循环系统中总血流量的平均值。
如今心输出量的监测基本上是通过一项利用一个流动-定向的导管(Swan-Ganz catheter)的热稀释技术来进行。
然而，这种技术是侵入性的，例如出血，节律障碍或心脏停博的潜在的危险是相当高的。所以，它的应用通常局限于当益处远大于危险的特殊的临床情况。此外，所述的技术是昂贵且复杂的并且需要一个经过高级培训的技术人员。
因此，迫切需要一种非-侵入性的技术。这种技术的一个例子是一项利用超声来监测心输出量的技术。这种技术在例如美国专利号4,316,391中被公开。然而，所述的技术是基于用作超声成像的微泡的产生并且也非常昂贵并且需要经过特殊培训的人员。
另一技术在Klocke F.J.等的“利用六氟化硫(SF6)的改良的色谱分析的心输出量的测量”，呼吸生理学，第30卷，1-2期，第99-107页中公开。所述的技术是基于溶解在一种液体(例如生理盐水)中的一种气体标记物的使用，检测通过一种气体色谱来进行。这种技术也是复杂的并且需要受过培训的人员。
另一种仍然是非侵入的技术的一个特殊的例子是在WO00/42908中公开的技术(＝EP1152688)。此文献也包括在此技术领域内的一个对于背景技术的广泛的调查，对于此参考也是关于相关的技术的。然而，在所述文献中公开的技术和装置是相当复杂的并且是基于吸入的和的呼气中体的测量。
参考文献还有WO00/53087(＝EP1154720)，它公开了用来测定病人的心输出量的一种方法和一种仪器。虽然一种指示剂被注射入血液中，但是此方法是基于使用一种指示剂溶液和至少一种导管，此测定是在所述指示剂在病人的血流中的值的变化的基础上来进行的。主要地，正在讨论的方法看起来是基于热稀释技术。换句话说，此原理与本发明的原理不同并且它也是相当复杂的，这一点通常是先有技术方法的情况。
发明公开
本发明主要是基于这样的发现即当通过静脉内注射给予哺乳动物一种气体时，所述气体通过从所述哺乳动物的呼气中是可检测的并且其是直接地，或间接地与接受检查的哺乳动物的心输出量(CO)相关。换句话说，此气体被用作血液在右心室和肺之间传输的标记物。因此，通过测量从所述哺乳动物随时间的呼气中的气体的浓度，心输出量可以通过得到的浓度的模式被监测。
当例如一氧化氮被用作所述气体以这样的方式作为可检测的标记物时，它的小的量就已经可以被快速地检测出来。换句话说，本发明使一种新的监测技术成为可能，此技术是快速和非侵入的并且不会引起病人的任何不舒适感。
另外，此新技术是非常简单和便宜的，这一点有例为证即不需要任何由高级能胜任的或受过培训的人员来进行的视觉的测定。不需要血液采样或任何其它更复杂或不太复杂的血液或流动测量。
另外，例如呼出的一氧化氮的检测是非常精确的并且可以用简单的和甚至现有的一氧化氮监测器来进行。例如，这种监测器在麻醉机器中是可获得的，此监测器可以这样被应用或容易地转化成更精确的监测器。此监测器也可以是自动化的。
本发明与心脏病学(心脏病)的和麻醉(手术)的和加强护理的重病人的护理的关系是很重要的。特别是当病人被麻醉和机械换气时本发明使一个非常简单的技术能适应于现有的主要的常规手术。
在阅读了下述描述后，本发明的其它目的或优点对于本领域技术人员来说应该是显而易见的。
更具体的，按照本发明的第一个方面，是提供了一种气体或气体前体在制备用于监测哺乳动物(包括人)的心输出量的诊断方法的监测剂中的应用，其中所述的监测剂是一种诊断上可接受的气体以适于静脉内应用的气体状态存在，所述的气体有这样的性质并以这样的量应用，即它通过从接受检查的哺乳动物的呼气中是可检测的。
换句话说，除了通过从哺乳动物的呼气中可检测的气体，本发明还可利用一种气体前体，例如一种物质，它是与所指的诊断方法相关的气体的来源。
气体和气体前体都应该是治疗上可接受的。
气体前体优选是一种挥发性的液体，也就是说在相对低的温度，例如，低于70℃或甚至低于40℃或30℃时就易于气化的液体。
气体因此静脉内被给予。优选注射入右心室但是被施用入外周静脉也是可能的。
如上所述，依据本发明的用作监测剂的气体从接受检查的哺乳动物的呼气中是可检测的。相应地，气体应该以这样一个量被使用，即它在从哺乳动物的呼气中的浓度用期望的气体监测器是可检测的。典型地这是指利用0.1-10mL气体，优选1-5mL气体，特别是当使用N2O作为所述气体时。然而，本领域技术人员能容易地决定一个合适的量以适应于所使用的检测装置。通常这可能指检测水平以在1到2000ppm范围内为目标。
虽然通常气体或气体前体的性质不能用准确的数字来说明，但是对于本领域技术人员来说不用过度的试验工作就能很容易地筛选气体或气体前体的候选者，只要气体或气体前体是诊断学上可接受的并且有这样的性质即它从接受检查的哺乳动物的呼气中是可检测的。在这一方面的指导遵循下述的有用的气体和气体前体的实施例：
-一氧化氮(N2O)；
-惰性气体，例如氩，氪，氙；
-低级烃，例如乙烷，乙烯和乙炔；
-六氟化硫(SF6)；和
-氟化低级烃或烃衍生物，例如挥发性的吸入麻醉剂例如七氟烷(sevoflurane)(＝氟甲基-2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚)。
一氧化氮是特别优选的。
按照本发明的第二个方面，或以另一种方式表述，也提供了一种用于监测哺乳动物(包括人)的心输出量的诊断方法的监测剂，其是一种诊断上可接受的气体或气体前体以用于静脉注射的气体状态存在，所述的气体有这样的性质并以这样的量使用，即通过从接受检查的哺乳动物的呼气中是可检测的。
至于所述的监测剂的优选的具体实施方式可参考那些已经提出了的与上述描述过的应用有关的优选的具体实施方式。因此，这些优选的具体实施方式本身也应该被应用作为监测剂。
本发明的另一方面涉及监测哺乳动物，包括人类的心输出量的方法，此方法包括向所述哺乳动物静脉内施予如上所定义的监测剂并通过一种气体检测器监测从所述哺乳动物的呼气中体来检测其中的气体。
同样，所有上面已经描述过的与应用相关的优选的具体实施方式也都是可应用的。
将要使用的与本发明有关的气体监测装置，或探测器应该从先前已知的用于其它情况的或容易地从那里改造的气体探测器中选择。
关于检测，然而，应该优选使用一种闭合的回路来确保当经过肺时气体不是直接地被呼出。病人应该吸气和呼气几分钟直到获得一个稳定的状态，即气体被平衡地分布在血液中。一种吸收剂，例如碱石灰，能被用来吸收二氧化碳并且可加入一些氧气来抵消氧不足。
在一氧化氮的情况下，它的平衡典型地在2分钟内被建立。
被检测的气体的水平与心输出量成反比。
理论是当呼吸在一个正常速度发生时，质量平衡计算显示基本上所有被注射的N2O通过呼吸都被排除了。如果换气低或进行了再呼吸，则气体的浓度增加直到它与动脉血液中的浓度相等。进一步注射的气体进入肺静脉血并且抵达全身循环。当达到一个安全的平衡时这种操作应该被停止以避免在外周组织中的气体的负载。一些气体的负载没有很大的关系，但是计算应该基于气体的基线和稳态浓度之间的差异。
操作通常从快速推注开始来用气体充满肺和呼吸回路，并且因此减少获得稳定状态所需的时间。不需要推注的精确的剂量。而按照上面的方法应该适当地控制气体的施予。
附图简述
附图1是一个显示在静脉内注射所述气体后监测气体(N2O)浓度对时间的图表；
附图2是一只几内亚猪的心输出量对N2O的稳定状态浓度的图；和
附图3是另一只几内亚猪的心输出量对N2O的稳定状态浓度的图。
实施例
现在将通过下面的工作实施例以一个非限制的方式来进一步描述本发明。
纯的一氧化氮以0.1-1.5mL的推注量被静脉内地快速注射入几内亚猪然后每分钟注射1mL相同的气体。使用具有以碱石灰形式存在的CO2-吸收剂的闭合回路和将小量的氧气(0.3L/min)加入到系统中。
因此，当利用一个再呼吸系统时，一氧化氮通过从肺里的呼气中被从体内清除。通过对的呼气中的一氧化氮的持续的测量，可获得所述清除的一种模式。迅速到达一种稳定状态并且所述的稳定状态描述了当再呼吸系统中的浓度与最小气体交换部分(也就是肺泡)中的浓度相等的时刻。在肺泡中的一氧化氮的浓度与在肺动脉中的一氧化氮的浓度相等。
此结果最初显示在图1中，从中可以看到N2O的平衡在两分钟内达到。在图2和图3中可以看到上面提及的稳定状态浓度对心输出量。上面已经说过，N2O的水平与心输出量成反比。也就是，在肺动脉中的N2O的浓度越低，心输出量越高。
更具体地，图1和2显示了在已经到达稳定状态后心输出量(用热稀释法测量)和N2O浓度的图。对几内亚猪1和2采用不同的给药速度并且因此在稳定状态有不同的N2O浓度。通过使几内亚猪血容量增多或血容量减少来操作心输出量。图表中的黑线显示了图的测量的对数回归分析。
这一点可以看到，即在N2O的稳定状态浓度和心输出量的常规测量之间是明显相关的。