用于治疗升高的血压的西酞普兰发明领域
本发明涉及西酞普兰(citalopram)的新应用。
发明技术背景
已知1-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋
喃-腈(INN西酞普兰)是众所周知的抗抑郁药物活性成分(DE 2,657,
103)。在EP 346,066中描述了光学活性的(S)-西酞普兰也具有抗抑郁
活性。
已知若干用于制备西酞普兰的合成方法(WO 98/19512和WO
98/19513)。
从包含西酞普兰的产品信息宣传品(例如“Celexa Side Effects
Celexa Drug Interactions Citalopram-Rx List Monographs”)中得知，
在用西酞普兰治疗抑郁的过程中，血压过低作为不合需要的副作用会
发生。
然而，这并不意味着西酞普兰被宣称作为使高血压患者血压正常
化的产品。第一：上面提及的参考文件没有涉及高血压患者。第二：
它公开了“虽然在用CelexaTM进行治疗的过程中发生了报导的病例，
但是由CelexaTM引起的所述副作用不是必然的(“CelexaTM”是包含西
酞普兰的产品的商标)”。第三：事实是高血压(即与低血压相反)也
被作为不合需要的副作用提出，强烈地支持了此陈述，即参考文献没
有包含明显的由西酞普兰引起低血压的教导。第四：不合需要的血压
过低的诱导不是血压正常化效应，因为低血压本身是不正常的血压。
基于上述理由，所引用的参考文献没有教导或公开应用西酞普兰来分
别治疗高血压、使血压正常化或降低升高的血压。
前面所述的参考文献也涉及信息宣传品“SEROPRAM product，
active ingredient CITALOPRAM”，其中提及作为不合需要的副作用
的体位性低血压的情况。
发明概述
本发明的目标是研究西酞普兰或其可药用盐的新应用。
在本发明的帮助下，上述目标以出乎意料的方式被解决了。
本发明涉及西酞普兰或其可药用盐在制备适于治疗升高的(高)
血压、使血压正常化或降低升高的血压和/或预防血压升高的药物组
合物中的应用。
发明详细说明
在本专利说明书中使用的术语的定义如下：
术语“可药用盐”涉及与可药用无机酸或有机酸形成的盐。这些盐
是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、
马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苯基磺酸盐等等。
术语“高血压”指血压为180/110Hgmm或更高值。
术语“正常血压”指血压为130/80Hgmm±10Hgmm。
可以使用西酞普兰的外消旋化合物或光学活性形式，例如(S)-西
酞普兰。
西酞普兰具有众多超过已知抗高血压剂的优点。通常，在临床实
践中使用抗高血压剂不能达到血压的正常化，部分是因为血压的波动，
部分是由于血压降到了低于正常水平。大多数已知的抗高血压剂的缺
点是诱导失眠、疲劳、特别是在清晨的激惹现象、注意力不集中、记
忆和心情问题、运动减少。另一方面，西酞普兰不引起焦虑和情感障
碍，其主要的适应症降低恰恰是治疗了这种障碍。
西酞普兰可以被极好地应用于使血压正常化。在用通常使用的抗
高血压剂治疗的过程中很常见的是，先前是正常血压或低血压的并从
抑郁或焦虑性障碍中康复的患者在数月或数年后变为了高血压。在这
些病例中，用西酞普兰替代迄今使用的抗高血压剂除了使血压正常化
外，还消除了情感性和焦虑性疾病。
按照本发明的优选的具体实施方式，西酞普兰或其可药用盐被用
来治疗和/或预防不稳定性血压升高。
按照本发明进一步优选的具体实施方式，西酞普兰或其可药用盐
被用来治疗和/或预防在惊恐性障碍患者身上发生的血压升高。
不稳定性高血压不仅仅是20岁左右的年轻一代所特有的。实践证
明，不稳定性高血压在儿童期至老年期都存在，并且经常呈现惊恐性
障碍的最初迹象。然而，这只是外表上的观察。广泛的既往病史揭示，
情感障碍或惊恐性障碍，有时仅是一、两次零星的惊恐发作，在老龄
患者的医学史上已有发生。
基于上述理由，西酞普兰尤其适用于并且优选来治疗上述类型的
升高的血压。
伴随惊恐性障碍发生的不稳定性高血压在经过一段时间后会转变
成严重的固定高血压。已经出乎意料地发现，西酞普兰在治疗上述疾
病方面是有用的，也就是使同时伴随惊恐性障碍所有症状的不稳定性
血压正常化，包括惊恐性发作、期待焦虑、广场恐怖、和半数与抑郁
相关的惊恐性障碍病例。
在上述疾病的情况下，高血压的发生指示施用西酞普兰的必要性。
按照本发明另外优选的具体实施方式，西酞普兰或其可药用盐被
用来治疗和/或预防原发性升高的血压。
80％血压升高的患者是原发性高血压。假定术语“原发性”是指在
大多数病例中(相关的高血压小组)对西酞普兰(应激性)完全响应。
按照本发明另外优选的具体实施方式，西酞普兰或其可药用盐被
用来预防和/或治疗中风。
已知众多中风患者属于高血压患者。中风是世界范围内严重的有
害因素。全世界约有五千五百万人患有不稳定性高血压，但是从不稳
定性高血压起源的固定高血压患者的数目则要高若干倍。
在匈牙利，1979年有170,000名年龄低于40岁的患者患有中风
并死亡。
西酞普兰能被用来长期单独或是与其它抗高血压剂结合治疗高血
压。
西酞普兰在单独治疗中已经改善了温和的或中度的高血压。在更
多严重的病例中，西酞普兰也显示明显的抗高血压作用，即另外的抗
高血压剂可以较低的剂量给药。相应地，在每天的医疗实践中，西酞
普兰使血压正常化。
按照本发明另外的优选具体实施方式，制备药物组合物，其包含
西酞普兰或它的可药用盐以及另外的抗高血压剂。为此，例如可以使
用如下的抗高血压剂：具有中枢性作用的抗高血压剂，优选甲基多巴、
氯压定、胍法新、氯压胍；β-阻断剂，优选醋丁酰心安、氨酰心安、
倍他洛尔、比索洛尔、喹酮心安、心得安、美多洛尔、纳多洛尔、喷
布洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、布新洛尔、拉贝洛尔、卡维洛尔、
nevibolol；α-阻断剂，优选哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、三甲氧唑
嗪、酚苄明、酚妥拉明；直接血管扩张剂，优选肼苯哒嗪、长压定、
氯甲苯噻嗪、非诺多巴；钙通道阻滞剂，优选维拉帕米、地尔硫、
硝苯地平、尼莫地平、费乐地平、尼卡地平、伊拉地平、氨氯地平、
尼索地平、拉西地平；ACE-抑制剂，优选卡托普利、依那普利、赖
诺普利、喹那普利、雷米普利、贝那普利、福森普利、甲硫普利、喹
那普利、哌道普利、雷米普利、群多普利；血管紧张素II受体拮抗剂，
优选氯沙坦、坎地沙坦、阿比沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦；
咪唑啉受体激动剂，优选莫索尼定、利美尼定。上述列举只是作为范
例的目的，而不构成限制。
本发明的抗高血压药物组合物优选除包含西酞普兰或其可药用盐
外还包含至少一种可药用惰性载体和/或辅剂。
按照本发明制备的包含西酞普兰的抗高血压药物组合物优选口服
或肠胃外给药。用于口服给药的，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶
胶囊。也可以使用糖衣丸、溶液剂、混悬剂或乳剂。胃肠外药物组合
物例如可以是静脉内、肌内或腹膜内注射液。
口服给药的固体药物组合物除包含活性成分外还包含常用的药用
赋形剂。出于此目的，例如可以使用粘合剂(例如明胶、山梨醇和/
或聚乙烯吡咯烷酮)，载体(例如乳糖、葡萄糖、淀粉和/或磷酸钙)，
压片辅剂(例如硬脂酸镁、滑石粉和/或二氧化硅)和/或润湿剂(例
如十二烷基硫酸钠)。
口服给药的液体药物组合物例如可以是溶液剂、混悬剂或乳剂。
这种组合物可以包含混悬剂(例如明胶和/或羧甲基纤维素)，乳化剂
(例如失水山梨糖醇单油酸酯)，溶剂(例如水、油、甘油、聚乙二醇
和/或乙醇)和/或防腐剂(例如甲基-p-羟基-苯甲酸酯)。
肠胃外给药的药物组合物优选是活性成分与水或等渗氯化钠溶液
形成的无菌溶液。
用作抗高血压剂的西酞普兰的每日剂量优选为约0.01mg/kg体重
-约2mg/kg体重，尤其为约0.07mg/kg体重-1mg/kg体重。西酞普
兰的初始剂量优选是约5mg/天，在其后的数月，稳定剂量是约20-
60mg/天。(S)-西酞普兰的剂量大约是上述值的一半。
在口服治疗的情况下，以输注形式给西酞普兰可能是必须的(初
始“负荷”剂量)。
按照本发明的另一方面，其提供了治疗升高的(高)血压、使血
压正常化或降低升高的血压和/或预防血压升高的方法，包括向需要
此治疗的患者施用药学有效量的西酞普兰和/或其可药用盐。
按照本发明优选的具体实施方式，所述治疗方法被用于治疗患不
稳定性升高的血压的患者。
按照本发明另一优选的具体实施方式，所述治疗方法被用来治疗
患不稳定性血压合并惊恐性障碍的患者。
按照本发明的另一优选的具体实施方式，所述治疗方法被用来治
疗患原发性升高的血压的患者。
按照本发明另一优选的具体实施方式，所述治疗方法被用来治疗
患中风或易患中风的患者。
通过下面的试验来证明西酞普兰的抗高血压作用。
I.研究
西酞普兰抗高血压作用验证
254名患者参与此研究。所有患者都有高血压。在此高血压组中，
120名患者患有惊恐性障碍和广场恐怖，70名患者患有惊恐性障碍合
并广场恐怖及抑郁，64名患者患有惊恐性障碍合并广场恐怖及社交恐
怖症和/或合并强制性障碍(OCD)。
在第一个星期以5mg/天的剂量给患者施用西酞普兰，在第二个
星期10mg/天，在第三和第四个星期20mg/天。
经过4星期治疗，170名患者(67％)完全康复。这些患者血压
正常，焦虑性和情感性障碍症状完全消失。
继续以20mg/天的口服剂量用西酞普兰治疗剩余的84名患者。在
所述84名患者中，64名患者另外用美多洛尔以2×50mg/天的剂量口
服治疗3个星期，20名患者以2×12.5mg/天的剂量给予卡托普利。6
星期后获得完全康复，患者血压正常，焦虑性和情感性障碍症状完全
消失。
治疗的结果是患不稳定性高血压的患者康复。
上述结果清楚地显示西酞普兰使升高的血压复原，使不稳定性高
血压正常化，恢复患者的正常血压状态并另外治愈高血压患者的各种
焦虑和抑郁症状。
II.研究
预先用抗抑郁药治疗的不稳定性高血压患者的研究
参予此研究的13名不稳定性高血压患者还患有各种焦虑性障碍
和抑郁症。这些患者中3名患有惊恐性障碍，1名患有强制性障碍，9
名患有惊恐性障碍合并抑郁。在用下面的抗抑郁药治疗初期，这些患
者血压正常。
口服帕罗西丁40mg/天、或舍曲林100mg/天、或氟西汀20mg/天、
或三氟戊肟胺150mg/天来治疗患者。在6个月后60％的患者，在12
-30个月后40％的患者，除他们的精神病状态恢复正常以外，变成了
高血压。
此后用西酞普兰替代上述提及的抗抑郁药。在第一个星期西酞普
兰的口服剂量是5mg/天，在第二个星期是10mg/天，在第三个星期
是20mg/天。出乎意料地，在治疗结束时，患者变得血压正常。
上述试验结果证明，与参考的抗抑郁剂相反，西酞普兰能够使伴
随焦虑和情感性障碍出现的不稳定性高血压正常化。从上述出乎意料
的结果清楚地得出，强烈建议开始用西酞普兰来治疗患高血压的焦虑
和抑郁患者。
III研究
患有高血压但是无焦虑或抑郁症的患者的研究
在此试验中，有102名高血压患者参与，他们自述有下列症状：
攻击样头疼，眩晕，颤抖，出汗，流汗，惧怕死亡，对热和冷敏感及
胃肠道疾病。患者认为他们的疾病是惊恐发作的结果，但是这没有以
明确的方式得到他们的精神病学既往病史的支持。
在第一个星期，以5mg/天的剂量口服西酞普兰来治疗患者，在
第二个星期10mg/天，在第三个星期20mg/天。在三个星期的治疗后，
47名患者(46％)康复并变得血压正常。
对于55名无反应的患者，除给予西酞普兰20mg/天以外，40名
患者(39％)以100mg/天的口服剂量给美多洛尔，15名患者(15％)
以2×12.5mg/天的剂量给卡托普利。在六个星期的治疗后，获得完全
康复，并且患者变得血压正常。
上述结果充分显示西酞普兰使高血压正常化，并且也消除了由高
血压诱导的惊恐样症状。在这些病例中也强烈建议开始用西酞普兰来
治疗。
因此，西酞普兰适合于单独治疗或结合治疗伴随非情感障碍发生
的高血压。
IV研究
患惊恐性障碍和/或情感障碍的患者的研究，他们的病例报告包
含至少一次高血压发作
25名患有惊恐性障碍和/或情感障碍的患者参与了此项研究。在
这些患者的医疗历史中显示有至少一次高血压发作。在第一个星期，
以5mg/天的剂量让患者口服西酞普兰，在第二个星期10mg/天，在第
三个星期20mg/天。患者完全响应治疗，惊恐性障碍和情感障碍的综
合症状彻底停止并且血压维持在正常范围。
上述结果显示，对于患有惊恐性障碍和/或情感障碍且他们的病
例记录包含至少一次高血压发作的患者，西酞普兰是极好的选择。即
高血压发作可以被认为是必须使用西酞普兰的生物学标志。
V研究
父母患有高血压或中风的抑郁症患者研究
患有焦虑或情感障碍的患者参与此研究，他们父母中的至少一位
患有高血压或中风。已经发现，在用西酞普兰以上面公开的口服剂量
治疗患者后，在较长的时期内血压维持正常，并且焦虑和抑郁症状也
消失。利用任何其它抗抑郁药进行的治疗都不能产生完全的响应。因
此，利用西酞普兰治疗上述组的患者是高度优选的。