知柏地黄新的制备工艺及其制剂 技术领域
该发明涉及中成药的制作工艺技术领域，尤其涉及知柏地黄新的制备工艺及其制剂。
背景技术
知柏地黄丸方出清代《医宗金鉴》，系由六味地黄丸加知母、黄柏组成，为滋阴降火著名方剂，具有滋阴降火的功能，用于阴虚火旺，潮热盗汗，口干咽痛，耳鸣遗精，小便短赤等症，疗效显著。该丸剂的工艺为处方中八味药材粉碎成细粉，加适量炼蜜/蜜水，制成蜜丸/水蜜丸。因为处方中药材全部原粉入药，所以该丸剂服用量大，蜜丸一次9g，水蜜丸一次也要6g。
随着中药制剂研究的发展，诸多医药界同仁对其工艺、剂型、药理、临床等进行了不懈的研究与创新，多种剂型应运而生，现已有的剂型除知柏地黄丸外，还有知柏地黄片、知柏地黄浓缩丸等。但纵观上述产品的工艺及制剂均有不足之处：(1)知柏地黄片(已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第五册中)其工艺为：山药、山茱萸、泽泻粉碎成细粉；牡丹皮粉碎成细粉；其余知母等四味水提，浓缩成稠膏，与上述山药等三味细粉混匀，干燥，粉碎，再与牡丹皮细粉混匀，加辅料制粒，压片，包糖衣而成。该片剂采用部分打粉，部分水提工艺，虽然该片剂的一次服用处方量在知柏地黄丸的基础上减少了一半多，但每次仍需服用6片，且黄柏与其它药材同煎，黄柏中的碱性成分易与其它药材中的一些酸性成分起反应，从而造成有效成分的损失。(2)知柏地黄浓缩丸(已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第七册中)其工艺为泽泻、茯苓、知母、黄柏水煎；熟地黄水煎，；部分山茱萸、牡丹皮70％乙醇渗漉；山药与剩余的山茱萸、牡丹皮粉碎成细粉；将上述提取液分别浓缩成清膏，与上述细粉混匀，制成浓缩丸，干燥而成。该浓缩丸一次服用处方量在丸剂的基础上减少了约三分之一，但每次仍需服用8丸，处方中部分山茱萸、牡丹皮采用70％乙醇渗漉提取，在其后的浓缩干燥工艺中，牡丹皮中地挥发性成分易损失，而山茱萸中具明显的增强免疫、抗衰老活性的多糖等有效成分难以提出，且黄柏与其它药材同煎，黄柏中的碱性成分易与其它药材中的一些酸性成分起反应，从而造成有效成分的损失，同时浓缩丸还有溶散迟缓，生物利用率低的不足。
综上所述，虽然目前知柏地黄的剂型已有不少，但真正既能全面保留处方中药材有效成分以确保疗效，又能做到制剂精致，服用量小，能充分体现中药制剂现代化的可以说没有。而随着医药科学技术的迅猛发展，各种新技术、新设备、新辅料的不断应用，中药制药工业技术水平的不断提高，为发掘祖国医药宝库，努力实现中药现代化，提供了良好的契机。基于此，我们应用现代制药技术，对知柏地黄制剂的工艺进行必要地改进，使所制成的知柏地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量少，服用携带方便等诸多优点，这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种知柏地黄新的制备工艺及其制剂，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，具有疗效好，剂量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。
本发明的目的是这样实现：
知柏地黄新的制备工艺及其制剂包括如下步骤：
1、知柏地黄制剂的处方组成
知柏地黄系列制剂的处方由知母、黄柏、熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、牡丹皮八味药组成。
所制成的知柏地黄制剂的每100次的服用量为：
知母15-70 黄柏15-70 熟地黄60-280 山药30-140
山茱萸30-140 牡丹皮20-100 茯苓20-100 泽泻20-100
每100次最佳服用量为：
知母29-35 黄柏29-35 熟地黄118-138 山药59-69
山茱萸59-69 牡丹皮44-52 茯苓44-52 泽泻44-52
2、知柏地黄新的制备工艺及其制剂
2.1处方中熟地黄、泽泻采用水煎煮提取或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。水煎煮的条件为：煎煮2-3次，加水量第一次为药量的6-20倍量，第二、三次为药量的4-15倍量，每次0.5-4小时，其余药味的药渣加入同煎时，可于第二煎时加入。醇提的条件为：用60-95％乙醇为溶剂，可采用加热回流法或渗漉法或其它适宜的方法提取。
2.2处方中山药采用水煎煮提取或部分打粉部分水煎或全部打粉或其它适宜的方法提取。
2.3处方中黄柏采用水煎煮提取或醇提或先醇提再水提或酸性溶剂提取或全部/部分打粉或其它适宜的方法提取。
2.4处方中山茱萸、知母采用醇提或水提或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。
2.5处方中茯苓可采用水煎煮提取或水浸提或先浸提再煎提或先醇提再水提或酶解提取或超声提取或部分打粉部分水提或全部打粉或其它适宜的方法提取。水煎煮可与熟地黄等一起加水煎煮；水浸提的条件为：加药量的4-15倍量水，温浸(50-90℃)/煮沸后温浸2-4次，每次1-3小时；最好为加8倍量水煮沸后，80℃温浸3次，每次1.5小时。酶解提取可采用木瓜蛋白酶或其它适宜的酶类。
2.6处方中牡丹皮提取丹皮酚或先提取丹皮酚药渣再水提的方法或先提取丹皮酚药渣再用醇和水各提一次的方法或采用与其它药材合煎的同时收集馏液的方法或全部/部分打粉或其它适宜的方法提取。丹皮酚的提取可采用常压水蒸气蒸馏或减压水蒸气蒸馏或超临界流体提取或其它适宜的方法提取。
2.7工艺中提取所得的丹皮酚可用适宜的包合材料包合制成包合物，也可用适宜的溶剂溶解后喷加。包合材料可采用β-环糊精或羟丙基β-环糊精或其它适宜的材料。
2.8上述各药的提取工艺配合应用，经制备而成显示有新的工艺特色的各种新型的知柏地黄制剂，如知柏地黄片、知柏地黄分散片、知柏地黄咀嚼片、知柏地黄丸、知柏地黄微丸、知柏地黄滴丸、知柏地黄胶囊等。
2.9工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最好为过20-40目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。
2.10工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。
2.11工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。
2.12工艺中滤过的方法对制剂服用量的大小有直接影响，可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。
2.13工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K30或其它适宜的辅料一种或多种配合使用。
2.14所制得的知柏地黄胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用适宜的工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊。
2.15所制得的知柏地黄片剂可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种或多种配合使用；根据所用辅料的不同，可以为普通的知柏地黄片或具有速崩能力的知柏地黄分散片或可咀嚼服用的知柏地黄咀嚼片或其它适宜的知柏地黄片剂。
2.16所制得的知柏地黄丸可以为各种类型的丸；所制得的丸可用适宜的包衣材料包衣。
该发明与现有技术相比较：生产工艺更趋完善合理，采用本发明所制得的知柏地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需要。
具体实施方式
下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。
实施例1：知柏地黄胶囊的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；山茱萸、知母用70％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、山茱萸、知母、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述黄柏浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，装胶囊，即得。
实施例2：知柏地黄胶囊的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，制成-环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；药渣与熟地黄、泽泻、山茱萸、知母用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述附子浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述丹皮酚包合物及适量辅料混匀，制成微丸，装胶囊，即得。
实施例3：知柏地黄片的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将黄柏粉碎成细粉备用；其余七味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水减压蒸馏，提取丹皮酚，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；药渣与山茱萸、知母用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏，与上述细粉及适量辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压片，包衣，即得。
实施例4：知柏地黄咀嚼片的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；药渣与熟地黄、泽泻、山茱萸、知母用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；黄柏用70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述黄柏浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量咀嚼片辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压咀嚼片，包衣，即得。
实施例5：知柏地黄分散片的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；山茱萸、知母用70％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水煮沸后温浸3小时，浸出液合并滤过，滤液备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、山茱萸、知母、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸回收乙醇后的醇提液、牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述黄柏浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量分散片辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压分散片，包衣，即得。
实施例6：知柏地黄丸的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将牡丹皮粉碎成细粉备用；其余七味药分别粉碎成粗粉备用；熟地黄、山茱萸、知母、泽泻用95％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；山药、茯苓加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、黄柏浓缩液合并，浓缩干燥制成干膏粉备用；上述干膏粉与上述牡丹皮细粉及适量辅料混匀，制丸，真空干燥，即得。
实施例7：知柏地黄微丸的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水减压蒸馏，提取丹皮酚，制成-环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；药渣与山茱萸、知母用75％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至相对密度为1.08，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述丹皮酚包合物及适量辅料混匀，制成微丸，真空干燥，即得。
实施例8：知柏地黄滴丸的制备
将八味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将八味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水减压蒸馏，提取丹皮酚备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；药渣与山茱萸、知母用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；黄柏加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，超滤，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述黄柏浓缩液混匀，浓缩成稠膏/干膏粉备用；上述稠膏/干膏粉、丹皮酚与适宜的滴丸基质混匀，制成滴丸，即得。