两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310006462.X	申请日：	2013.01.09
公开号：	CN103122009A	公开日：	2013.05.29
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07F 7/18变更事项:申请人变更前:江苏吉贝尔药业有限公司变更后:江苏吉贝尔药业股份有限公司变更事项:地址变更前:212009 江苏省镇江市高新技术产业开发园区南纬二路18号变更后:212009 江苏省镇江市高新技术产业开发园区南纬二路18号\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 7/18申请日:20130109\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F7/18	主分类号：	C07F7/18
申请人：	江苏吉贝尔药业有限公司
发明人：	方志杰; 郭威; 韩丽娟; 黄体聪; 丁德平; 魏福荣
地址：	212009 江苏省镇江市高新技术产业开发园区南纬二路18号
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内容摘要

本发明公开了两种新化合物，化学名为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。用于合成牛皮癣特效药他卡西醇支链的关键中间体。

权利要求书

权利要求书一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷，结构如下式2所示：
式2
一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷，结构如下式5所示：
式5
根据权利要求1中所述的有机化合物，其特征在于其在常温下为无色油状液体。
根据权利要求1中所述的有机化合物，其特征在于可用作合成治疗牛皮癣的特效药他卡西醇支链的重要中间体。

说明书

说明书两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物
技术领域：
本发明涉及药物合成中间体领域，涉及合成他卡西醇支链重要中间体的两种新化合物(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷。
背景技术：
银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病。其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1％一3％。据不完全统计，我国银屑病的患病人数在200万人以上。且每年平均要新增10万人左右的银屑病患者。
他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的发展和症状，在专利WO9936400中介绍了这一类似物的合成方法，其用维生素D2的衍生物苯砜与(S)‑1，2‑环氧‑3‑甲基丁烷在正丁基锂存在下反应而来，合成路线如下所示：

其中涉及到一个关键的手性中间体(S)‑1，2‑环氧‑3‑甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷代替(S)‑1，2‑环氧‑3‑甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。
发明内容：
本发明在于提供两种新的化合物(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷用于合成他卡西醇侧链化合物。
本发明主要内容涉及两种新化合物，如式2所示的(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和如式5所示的(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷。式2式5
本发明与现有技术相比，其显著优点在于：(1)(S)‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和(S)‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D3类衍生物他卡西醇的合成；(2)两个化合物合成路线简单，成本较低；(3)通过以上两个化合物引入他卡西醇手性侧链，副反应较少，提高了产率。
附图说明：
图1是本发明新化合物(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷和(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷的结构；
图2为(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图；
图3为(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
具体实施方法：
制备实施例一
(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧丁烷的合成步骤：
实施例1：(S)‑3‑甲基‑1‑对甲苯磺酰氧基‑2‑丁醇(1)的制备：
(S)‑3‑甲基‑2‑羟基丁醇(870mg)，对苯甲磺酰氯(2.07g)，4‑二甲氨基吡啶(204mg)溶于二氯甲烷中，低温下滴加三乙胺(1.265g)，反应混合物氮气保护室温下搅拌5小时，反应完成后，加入二氯甲烷。有机层经水洗、无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝10∶1)分离得到620mg无色的油状化合物(1)。1H NMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，4.11(1H，q)，3.96(1H，q)，3.57(1H，m)，2.45(3H，s)，1.98(1H，br)，1.76(1H，m)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，0.88(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例2：(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑对甲苯磺酰氧基丁烷(2)的制备：
(S)‑3‑甲基‑1‑对甲苯磺酰氧基‑2‑丁醇(516mg)，咪唑(681mg)，叔丁基二甲基氯硅烷(753mg)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到645mg无色油状化合物2。1H NMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，3.96(1H，q)，3.87(1H，q)，3.65(1H，m)，2.47(3H，s)，1.76(1H，m)，0.87(3H，d，J＝7Hz)，0.86(9H，S)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。
制备实施例二
(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷合成步骤：
实施例三：(s)‑3‑甲基‑2‑乙酰氧基‑1‑溴丁烷(3)的制备：0℃以下，将45％的溴化氢的乙酸溶液(3.9mL)缓慢的滴入到(S)‑3‑甲基‑2‑羟基丁醇(1.04g)中，低温下搅拌30分钟，然后将反应体系转移到室温下继续反应2小时，TLC显示反应完成，然向反应体系中加入水，然后用固体碳酸钠调节反应体系的pH值到8，乙醚萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到1.67g无色油状化合物3。1H NMR：4.82(m，1H)，3.52(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝4.2Hz)，3.45(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝6.4Hz)，2.10(s，3H)，2.05(m，1H)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例四：(S)‑3‑甲基‑2‑羟基‑1‑溴丁烷(4)的制备：将55％的氢溴酸滴入(s)‑3‑甲基‑2‑乙酰氧基‑1‑溴丁烷(1.05g)的乙腈溶液至反应体系的pH值到1，然后反应混合物在室温下搅拌四天，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝20∶1)分离得到669mg无色油状化合物3。1H NMR：3.4‑3.8(m，3H)，1.7‑2.0(m，1H)，0.92(d，J＝3Hz，3H)，1.03(d，J＝3Hz，3H)。
实施例五：(S)‑3‑甲基‑2‑(叔丁基二甲基硅氧基)‑1‑溴丁烷(5)的制备：(S)‑3‑甲基‑2‑羟基‑1‑溴丁烷(501mg)，咪唑(1.02g)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.13g)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到765mg无色油状化合物5。1H NMR：3.64(1H，m)，3.36(2H，m)，2.02(1H，m)，0.91(15H，m)，0.12(3H，s)，0.09(3H，s)。

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1、(10)申请公布号 CN 103122009 A(43)申请公布日 2013.05.29CN103122009A*CN103122009A*(21)申请号 201310006462.X(22)申请日 2013.01.09C07F 7/18(2006.01)(71)申请人江苏吉贝尔药业有限公司地址 212009 江苏省镇江市高新技术产业开发园区南纬二路18号(72)发明人方志杰郭威韩丽娟黄体聪丁德平魏福荣(54) 发明名称两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物(57) 摘要本发明公开了两种新化合物，化学名为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3。

2、-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。用于合成牛皮癣特效药他卡西醇支链的关键中间体。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书3页附图2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图2页(10)申请公布号 CN 103122009 ACN 103122009 A1/1页21.一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷，结构如下式2所示：式22.一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1。

3、-溴丁烷，结构如下式5所示：式53.根据权利要求1中所述的有机化合物，其特征在于其在常温下为无色油状液体。4.根据权利要求1中所述的有机化合物，其特征在于可用作合成治疗牛皮癣的特效药他卡西醇支链的重要中间体。权利要求书CN 103122009 A1/3页3两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物技术领域：0001 本发明涉及药物合成中间体领域，涉及合成他卡西醇支链重要中间体的两种新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。背景技术：0002 银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是常见的慢。

4、性、复发性、炎症性的皮肤病。其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1一3。据不完全统计，我国银屑病的患病人数在200万人以上。且每年平均要新增10万人左右的银屑病患者。0003 他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的发展和症状，在专利WO9936400中介绍了这一类似物的合成方法，其用维生素D2的衍生物苯砜与(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷在正丁基锂存在下反应而来，合成路线如下所示：0004 0005 其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-1，2-。

5、环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。发明内容：0006 本发明在于提供两种新的化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷用于合成他卡西醇侧链化合物。0007 本发明主要内容涉及两种新化合物，如式2所示的(S)-3-。

6、甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式5所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。式2式5说明书CN 103122009 A2/3页40008 本发明与现有技术相比，其显著优点在于：(1)(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D3类衍生物他卡西醇的合成；(2)两个化合物合成路线简单，成本较低；(3)通过以上两个化合物引入他卡西醇手性侧链，副反应较少，提高了产率。附图说明：0009 图1是本发明新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲。

7、苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的结构；0010 图2为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图；0011 图3为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。0012 具体实施方法：0013 制备实施例一0014 (S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的合成步骤：0015 实施例1：(S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(1)的制备：0016 (S)-3-甲基。

8、-2-羟基丁醇(870mg)，对苯甲磺酰氯(2.07g)，4-二甲氨基吡啶(204mg)溶于二氯甲烷中，低温下滴加三乙胺(1.265g)，反应混合物氮气保护室温下搅拌5小时，反应完成后，加入二氯甲烷。有机层经水洗、无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO2，PEEA101)分离得到620mg无色的油状化合物(1)。1H NMR：7.80(2H，d，J8.2Hz)，7.35(2H，d，J8.2Hz)，4.11(1H，q)，3.96(1H，q)，3.57(1H，m)，2.45(3H，s)，1.98(1H，br)，1.76(1H，m)，0.92(3H，d，J7Hz)，0.88(3H，d，J。

9、6.9Hz)。0017 实施例2：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷(2)的制备：0018 (S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(516mg)，咪唑(681mg)，叔丁基二甲基氯硅烷(753mg)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PEEA501)分离得到645mg无色油状化合物2。1H NMR：7.80(2H，d，J8.2Hz)，7.36(2H，d，J8.2Hz)，3.96(1H，q)，3.87(1H，q)，3.65(1H，m)，。

10、2.47(3H，s)，1.76(1H，m)，0.87(3H，d，J7Hz)，0.86(9H，S)，0.81(3H，d，J6.9Hz)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。0019 制备实施例二0020 (S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷合成步骤：0021 实施例三：(s)-3-甲基-2-乙酰氧基-1-溴丁烷(3)的制备：0以下，将45的溴化氢的乙酸溶液(3.9mL)缓慢的滴入到(S)-3-甲基-2-羟基丁醇(1.04g)中，低温下搅拌30分钟，然后将反应体系转移到室温下继续反应2小时，TLC显示反应完成，然向反应体系中加入水，然后用固体碳酸钠调节反应体系的pH值到。

11、8，乙醚萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PEEA501)分离得到1.67g无色油状化合物3。1H NMR：4.82(m，1H)，3.52(dd，1H，J10.8Hz，J4.2Hz)，3.45(dd，1H，J说明书CN 103122009 A3/3页510.8Hz，J6.4Hz)，2.10(s，3H)，2.05(m，1H)，0.93(d，3H，J6.8Hz)，0.92(d，3H，J6.8Hz)。0022 实施例四：(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷(4)的制备：将55的氢溴酸滴入(s)-3-甲基-2-乙酰氧基-1-溴丁烷(1.05g)的乙腈溶液至。

12、反应体系的pH值到1，然后反应混合物在室温下搅拌四天，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE：EA201)分离得到669mg无色油状化合物3。1H NMR：3.4-3.8(m，3H)，1.7-2.0(m，1H)，0.92(d，J3Hz，3H)，1.03(d，J3Hz，3H)。0023 实施例五：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(5)的制备：(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷(501mg)，咪唑(1.02g)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.13g)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PEEA501)分离得到765mg无色油状化合物5。1H NMR：3.64(1H，m)，3.36(2H，m)，2.02(1H，m)，0.91(15H，m)，0.12(3H，s)，0.09(3H，s)。说明书CN 103122009 A1/2页6图1图2说明书附图CN 103122009 A2/2页7图3 说明书附图CN 103122009 A。

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