一种阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法。
技术背景
阿奇霉素是红霉素新的一代衍生物，也是该类药物中唯一的一十五元大环抗生素，具有抗菌谱广、作用强、半衰期长的特点，临床上广泛用于治疗各种敏感菌引起的呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖系统感染，疗效确切，不良反应少。由于阿奇霉素在胃液中不稳定，人工胃液(pH＝1.3)中10分钟几乎没有原形存在；另据文献报道，口服阿奇霉素后，降解为脱克拉定糖阿奇霉素的量约为给药剂量的15％左右，而静脉注射同等剂量的阿奇霉素后，脱克拉定糖阿奇霉素的量不足给药量的0.5％，进一步证明了胃酸对阿奇霉素的破坏作用，致使阿奇霉素普通口服制剂的生物利用度较低，文献报道仅为37～46％之间，从而影响了阿奇霉素的临床疗效。但是常规方法制备的肠溶制剂，由于阿奇霉素为碱性，水溶性又差，在肠道内的溶解、释放成为药物吸收的制约因素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使阿奇霉素在肠内快速溶解释放的肠溶制剂。
本发明涉及一种阿奇霉素肠溶制剂，其中包括有效量的主药阿奇霉素或其可药用盐和药用赋形剂。
阿奇霉素可药用盐是指阿奇霉素与某种非限制酸的加成盐，可提及的非限制性酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酮酸、丙二酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、乳糖酸、葡萄糖酸、草酸、苹果酸、门冬氨酸、甲磺酸等。
可药用赋形剂包括表面活性剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、肠溶包衣材料、增塑剂。
各种主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例如下：
a、主药 10～70％
b、表面活性剂 0.2～10％
c、填充剂 10～70％
d、崩解剂 5～35％
e、润滑剂 0.5～5％
f、湿润剂或粘合剂 1～10％
g、肠溶包衣材料 3～30％
h、增塑剂 0.1～10％
表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温-80。
填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖或羟丙纤维素，或以上两种或两种以上物质的组合。
崩解剂选自羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，或以上两种或两种以上物质的组合。
润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质的组合。
湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素类。
上述的肠溶包衣材料也可以用肠溶空心硬胶囊替代。
肠溶包衣材料选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶或二酮哌嗪聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。
增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯类，可改善肠溶材料地成膜性。
阿奇霉素肠溶制剂制备方法包括制备核心材料、制备包衣液、制备肠溶制剂三个步骤：
制备核心材料：以阿奇霉素与酸通过研磨工艺成盐，或直接以阿奇霉素的盐为原料药，加入填充剂、部分崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制备颗粒或微丸，干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒或微丸混合均匀，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。
制备包衣液：将一种或任意组合的肠溶材料和增塑剂用乙醇溶液溶解后，混合均匀，调整适当粘度。
制备肠溶制剂：
按核心材料的制备，将压好的片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。
按核心材料的制备，将制备得到的颗粒或微丸称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒，装入普通硬胶囊即得肠溶胶囊；或将制备得到的颗粒、微丸直接装入肠溶硬胶囊即可。
本发明阿奇霉素的肠溶制剂产生了良好效果，在胃中2小时不崩解，进入肠内迅速崩解成阿奇霉素盐的颗粒，已知阿奇霉素的加成盐与阿奇霉素具有相同的生物特性和抗菌活性，由于其在肠道内良好的溶解性，可以大大增加阿奇霉素肠道内的溶解、释放，从而加快吸收，提高其生物利用度。
为了考察本发明的肠溶效果，我们根据中国药典2000年版二部附录XD第二法(二)释放度测定法进行了研究：
取本品，照中国药典以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，于第2小时，将样品转入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的容器中，同法测定。分别于在盐酸溶液中1小时、2小时及转入磷酸盐缓冲液后45分钟和60分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取本品10片(粒)，研细，精密称取适量(约相当于平均片重或平均装量)，按标示量加上述缓冲液适量，振摇，使阿奇霉素充分溶出，并稀释成每1ml中含阿奇霉素139ug的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各2ml，置具塞试管中，精密加入上述溶剂3ml，振摇，再精密加入硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30分钟，冷却至室温，照分光光度法，在482nm的长处分别测定吸收度，按两者吸收度的比值计算每片(粒)的溶出量。
实施例样品在盐酸及磷酸盐缓冲液中溶出量检测结果
溶出介质 0.1mol/L HCl 磷酸盐缓冲液pH6.8
溶出时间 60分钟 120分钟 165分钟 180分钟
实施例1 1.5 1.3 98.3 97.1
实施例2 0.7 1.7 95.6 98.2
实施例3 2.0 2.7 96.1 100.6
实施例4 0.9 1.8 99.4 100.4
试验结果表明，阿奇霉素的肠溶制剂，具有显著的肠溶特点：在0.1mol/LHCl溶液中，2个小时内几乎没有释放出阿奇霉素，在磷酸盐缓冲液pH6.8的溶液中，45分钟则溶出达到95％以上，从而避免了酸性环境对阿奇霉素的破坏，可以更好地发挥药效。
为了进一步验证，阿奇霉素肠溶制剂的疗效，将24只健康犬分成2组，交叉给药方法，给予按实施例2制备的阿奇霉素肠溶片及阿奇霉素普通片。采用微生物法测定给药后不同时刻血浆中阿奇霉素的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用梯形法计算AUC值。结果表明：按实施例2制备的肠溶片较普通片的生物利用度增加24％(P＜0.05)，从而证明了本肠溶制剂的优势所在。
具体实施方式
本发明阿奇霉素肠溶制剂主、辅料按重量份额在处方总量中所占的优选比例如下：
a、主药 15～65％
b、表面活性剂 0.5～7％
c、填充剂 15～60％
d、崩解剂 8～30％
e、润滑剂 0.8～4％
f、湿润剂或粘合剂 2～8％
g、肠溶衣层 5～26％
h、增塑剂 0.5～6％
其中主药优选阿奇霉素；表面活性剂优选十二烷基硫酸钠；填充剂优选微晶纤维素或乳糖；崩解剂优选羟丙纤维素或羧甲淀粉钠；润滑剂优选硬脂酸镁；湿润剂或粘合剂优选聚维酮或乙醇液；肠溶衣层优选聚丙烯酸树脂II号；增塑剂优选聚乙二醇6000。
实施例1：以阿奇霉素盐为原料的肠溶片
(1)核心材料
盐酸阿奇霉素 250g(以阿奇霉素计) 50％
十二烷基硫酸钠 10g 2％
乳糖 100g 20％
羟丙纤维素 70g 14％
交联聚维酮 20g 4％
95％乙醇 适量
硬脂酸镁 6g 1.2％
制成 1000片
(2)包衣液
乙基纤维素 30g 6％
聚乙二醇6000 14g 2.8％
95％乙醇 1000ml
按处方量称取过80目筛的盐酸阿奇霉素、填充剂、部分崩解剂，混合均匀后加入适量10％的聚维酮，制粒，干燥后将剩余部分的崩解剂与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。
将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。
实施例2：阿奇霉素与酸成盐的肠溶片
组分 重量 重量百分比
(1)核心材料
阿奇霉素 125g 31.25％
枸橼酸 15g 3.75％
十二烷基硫酸钠 6g 1.5％
微晶纤维素 100g 25％
羟丙纤维素 70g 17.5％
羧甲淀粉钠 30g 7.5％
硬脂酸镁 4g 1％
交联聚维酮 10g 2.5％
95％乙醇 适量
制成 1000片
(2)包衣液：
聚丙烯酸树脂II号 30g 7.5％
聚乙二醇1000 5g 1.25％
聚乙二醇6000 5g 1.25％
95％乙醇 1000ml
将枸橼酸粉碎后，加20倍量的95％乙醇溶液至酸完全溶解，然后缓缓加入阿奇霉素，边研磨边加入，直至阿奇霉素全部溶解透明见底且无颗粒。40℃减压干燥，得固形盐，过100目筛3次。加入填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制粒，干燥，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片。
将将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。
实施例3：阿奇霉素肠溶胶囊
组分 重量 重量百分比
(1)核心材料：
阿奇霉素 250g 38.46％
酒石酸 26g 4％
吐温80 13g 2％
微晶纤维素 195g 30％
羟丙纤维素 62g 9.54％
交联聚维酮 26g 4％
95％乙醇 适量
制成 1000粒
(2)包衣液：
聚丙烯酸树脂II号 65g 10％
聚乙二醇1000 6.5g 1％
聚乙二醇6000 6.5g 1％
95％乙醇 1500ml
按制备方法所述制得的颗粒，称重后置包衣锅或者沸腾流化床内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒。
将肠溶颗粒灌装胶囊即得阿奇霉素肠溶胶囊。
实施例4：阿奇霉素肠溶胶囊
核心材料：
组分 重量 重量百分比
苹果酸阿奇霉素 250g(以阿奇霉素计) 62.5％
十二烷基硫酸钠 4g 1％
乳糖 100g 25％
羟丙纤维素 46g 11.5％
95％乙醇 适量
制成 1000粒
按处方量称取主药、填充剂、崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂制粒，干燥，半成品检验合格后装入肠溶胶囊即得阿奇霉素肠溶胶囊。
实施例5：以阿奇霉素盐为原料的肠溶片
组分 重量 重量百分比
(1)核心材料
盐酸阿奇霉素 125g(以阿奇霉素计) 20％
十二烷基硫酸钠 10g 1.6％
微晶纤维素 250g 40％
羟丙纤维素 67.5g 10.8％
交联聚维酮 25g 4％
95％乙醇 适量
硬脂酸镁 10g 1.6％
制成 1000片
(2)包衣液：
聚丙烯酸树脂II号 125g 20％
聚乙二醇6000 12.5g 2％
95％乙醇 2000ml
具体制备方法同实施例1。
实施例6：阿奇霉素与酸成盐的肠溶片
组分 重量 重量百分比
(1)核心材料
阿奇霉素 250g 47.62％
枸橼酸 25g 4.76％
十二烷基硫酸钠 10.5g 2％
微晶纤维素 92.5g 17.62％
羟丙纤维素 42g 8％
硬脂酸镁 10.5g 2％
交联聚维酮 31.5g 6％
95％乙醇 适量
制成 1000片
(2)包衣液：
乙基纤维素 52.5g 10％
聚乙二醇6000 10.5g 2％
95％乙醇 1000ml
制备方法同实施例2。
实施例7：阿奇霉素肠溶胶囊
组分 重量 重量百分比
(1)核心材料：
阿奇霉素 125g 25％
酒石酸 15g 3％
十二烷基硫酸钠 10g 2％
微晶纤维素 150g 30％
羟丙纤维素 105g 21％
95％乙醇 适量
制成 1000粒
(2)包衣液：
聚丙烯酸树脂II号 75g 15％
聚乙二醇1000 10g 2％
聚乙二醇6000 10g 2％
95％乙醇 1000ml
具体制备方法同实施例3。
实施例8：阿奇霉素肠溶胶囊
组分 重量 重量百分比
核心材料：
苹果酸阿奇霉素 125g(以阿奇霉素计) 45.45％
十二烷基硫酸钠 11g 4％
乳糖 99g 36％
羟丙纤维素 40g 14.55％
95％乙醇 适量
制成 1000粒
具体制备方法同实施例4。