4烷基间苯二酚衍生物和含有该衍生物的皮肤外用剂.pdf

摘要
申请专利号：	CN201180035055.0	申请日：	2011.06.01
公开号：	CN103124735A	公开日：	2013.05.29
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/12申请日:20110601\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F9/12; A61K8/55; A61K31/683; A61P17/00; A61Q19/02	主分类号：	C07F9/12
申请人：	株式会社资生堂
发明人：	福西宏忠; 铃木理香子; 佐藤洁; 末继胜
地址：	日本东京都中央区银座7丁目5番5号
优先权：	2010.07.16 JP 2010-161274
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	孔青;孟慧岚
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内容摘要

本发明提供具有高的美白效果、安全性或稳定性也优异的化合物、以及混合有该化合物的皮肤外用剂。本发明化合物为下述通式(1)所示的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐(式中，R1为支链或环状的碳原子数3～7的烷基、或者直链的碳原子数2～5的烷基；R2和R3各自独立为氢原子或-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，且R2和R3中的一方或两方为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数2～5的烷基)。

权利要求书

权利要求书通式(1)所示的4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐：

式中，R1为支链或环状的碳原子数3～7的烷基、或者直链的碳原子数2～5的烷基；
R2和R3各自独立为氢原子或‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，但R2或R3、或者R2和R3均为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；
R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数2～5的烷基。
权利要求1所述的4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：R2和R3均为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。
权利要求1或2所述的4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：R4和R5均为氢原子。
皮肤外用剂，其特征在于：含有选自权利要求1～3中任一项所述的4‑烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上。
美白剂，其特征在于：以选自权利要求1～3中任一项所述的4‑烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上作为有效成分。

说明书

说明书4‑烷基间苯二酚衍生物和含有该衍生物的皮肤外用剂
相关申请
本申请主张2010年7月16日提交的日本国专利申请2010‑161274号的优先权，将其纳入本申请。
技术领域
本发明涉及间苯二酚衍生物、特别是美白效果好、安全性、稳定性也优异的4‑烷基间苯二酚衍生物。
背景技术
皮肤的褐斑、雀斑等色素沉积是由于激素的异常或紫外线的刺激引起表皮色素细胞内的黑色素产生亢进、黑色素在表皮内过剩沉积而发生的。
为了防止、改善这样的黑色素的异常沉积，人们在皮肤外用剂中混合美白剂。作为美白剂，大多是以具有黑色素生成抑制作用的化合物作为有效成分。
关于具有美白效果的化合物，迄今为止人们进行了许多研究，例如专利文献1～5中记载着4‑烷基间苯二酚具有美白效果。
但是，4‑烷基间苯二酚的效果或安全性、稳定性尚不能满足要求。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平2‑49715号公报；
专利文献2：日本特表2002‑540095号公报；
专利文献3：日本特开平11‑152203；
专利文献4：日本特开2006‑124357号公报；
专利文献5：日本特开2006‑124358号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明鉴于上述背景技术而设，其目的在于提供：具有高的美白效果、安全性或稳定性也优异的化合物。
解决课题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果发现：特定的4‑烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生成抑制作用，安全性、稳定性也高，从而完成了本发明。
即，本发明所涉及的4‑烷基间苯二酚衍生物为下述通式(1)所示的4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐：

式中，R1为支链或环状的碳原子数3～7的烷基、或者直链的碳原子数2～5的烷基；
R2和R3各自独立为氢原子或‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，但R2和R3中的一方或两方为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；
R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数2～5的烷基。
本发明还提供4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：在上述的衍生物中，R2和R3两方为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。
本发明还提供4‑烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：在上述任一项所述的衍生物中，R4和R5两方为氢原子。
另外，本发明所涉及的皮肤外用剂，其特征在于：含有选自上述任一项所述的4‑烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上。
另外，本发明所涉及的美白剂，其特征在于：以选自上述任一项所述的4‑烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上作为有效成分。
发明效果
本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生成抑制作用，还没有细胞毒性，因此通过混合该衍生物，可以得到具有高的美白效果和安全性的皮肤外用剂。另外，本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物不会因光而变色，稳定性也优异。
具体实施方式
本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物以下述通式(1)表示：

式(1)中，R1为支链或环状的碳原子数3～7的烷基、或者直链的碳原子数2～5的烷基。
作为碳原子数3～7的支链烷基，例如可以列举：异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1‑甲基丁基、1‑乙基丙基、1‑乙基‑2‑甲基丙基、1‑异丙基‑2‑甲基丙基等，但并不限于这些。支链烷基的支链位置或支链数也是任意的，没有特别限定。
作为碳原子数3～7的环状烷基，只要是包含至少一个饱和烃环、且总碳原子数为3～7的饱和烃基即可，例如可以列举：环戊基、环己基、4‑甲基环戊基、1,4‑二甲基环戊基、2‑环戊基乙基、4‑甲基环己基、环己基甲基等。
作为碳原子数2～5的直链烷基，可以列举：乙基、丙基、丁基、戊基。
虽然R2和R3各自独立为氢原子或‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，但R2和R3的一方或两方为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。
R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数2～5的烷基。
如上所述，本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物为4‑烷基间苯二酚的至少一个酚羟基的氢原子被基团‑P(O)(OR4)(OR5)取代而得到的磷酸酯类化合物。
作为本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物的优选例之一，可以列举：R2和R3两者为‑P(O)(OR4)(OR5)所示的基团的4‑烷基间苯二酚衍生物。
作为其他优选例之一，可以列举：R4和R5两者为氢原子的4‑烷基间苯二酚衍生物。
本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物可以利用公知的方法进行合成，代表性的方法有：可以通过对4‑烷基间苯二酚进行磷酸酯化反应来进行合成。例如，使4‑烷基间苯二酚在THF等溶剂中与氢化钠反应，之后与磷酸烷基卤化物反应，从而可以得到R2和R3中的至少一个为基团‑P(O)(OR4)(OR5)[R4、R5定义同上，但至少有一个为烷基]的4‑烷基间苯二酚衍生物(参照J. Org. Chem. 第43卷, No.25, 第4797‑4799页(1978)等)。
另外，通过使用磷酸二苄基卤化物等代替磷酸烷基卤化物，将4‑烷基间苯二酚磷酸酯化，之后在Pd‑C存在下进行催化还原以除去苄基，也可以得到R2和R3中的至少一个为基团‑P(O)(OR4)(OR5)[R4和R5为氢原子]的4‑烷基间苯二酚衍生物。
此外，利用使用磷酰氯的方法[Biochimica et Biophysica Acta; 第13卷; (1954); 第260‑267页，WO2008/103415]、使用五氧化二磷的方法[Bulletin of the Chemical Society of Japan; 第80卷; nb. 7; (2007); 第1429‑1434页]等，也可以得到本发明所涉及的4‑烷基间苯二酚衍生物。
4‑烷基间苯二酚可以利用上述专利文献1～5或其他文献中记载的方法进行合成。
磷酸烷基卤化物或磷酸苄基卤化物可以使用市售品，此外还可以使用利用公知的方法合成的产品。例如，可以在甲苯、氯苯或二氯苯等非极性溶剂中，在三甲胺、三乙胺或N,N‑二甲基苯胺等碱的存在下，通过使对应的醇与氯氧化磷在0～20℃下反应来合成。
当R4和/或R5为氢原子时等，根据需要，可以利用常规方法形成盐。例如，可以列举钠、钾、钙、镁等碱金属或碱土金属的盐等，优选的盐有钠盐、钾盐。
本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生成抑制效果，其效果高于对应的4‑烷基间苯二酚(R2＝R3＝H)。另外，无细胞毒性，安全性也优异，因此还可以在皮肤外用剂中高浓度混合。而且，本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物在光稳定性方面也非常优异。
因此，本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物可用作美白剂，适于混合在皮肤外用剂、特别是以改善或预防褐斑、雀斑、脸色发暗等为目的的皮肤外用剂中。
在皮肤外用剂中混合本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物时，对其在皮肤外用剂中的混合量没有特别限定，但通常为0.01质量%以上、优选为0.1质量%以上。若混合量太少，则效果得不到充分发挥。对上限没有特别限定，但通常为10质量%以下、优选5质量%以下、进一步优选为1质量%以下。即使过剩混合，有时也得不到与总量相称的显著的效果的提高。
本发明所涉及的皮肤外用剂，除了混合4‑烷基间苯二酚衍生物以外，还可以利用常规方法来制备。
另外，在本发明的皮肤外用剂中，除了混合4‑烷基间苯二酚衍生物以外，在不损及本发明效果的范围内，根据需要还可以适当混合通常用于化妆品或药品等皮肤外用剂的其他成分、例如油分、润湿剂、防紫外线剂、抗氧化剂、金属离子封闭剂、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、香料、水、醇、增稠剂、粉末、色材、生药、其他各种药效成分等。
而且，还可以适当混合维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、噜忻喏(rucinol)、鞣花酸、氨甲环酸、亚油酸等其他美白剂。
本发明的皮肤外用剂可以在化妆品、药品、准药品领域广泛使用。对其剂型没有特别限定，只要可以应用于皮肤即可，例如可以使用溶液状、乳化状、固体状、半固体状、粉末状、粉末分散状、水‑油两层分离状、水‑油‑粉末三层分离状、软膏状、凝胶状、气溶胶状、泡沫状(ムース状)、棒状等任意剂型。另外，其使用形式也是任意的，例如可以列举：化妆水、乳液、霜剂、面膜、精华素、凝胶等护肤化妆品；或粉底、化妆基底、遮瑕膏等美容化妆品等。
以下，列举具体例子以进一步说明本发明，但并不限于这些例子。
实施例
试验例1　黑色素生成抑制和细胞毒性试验
按照以下方法研究黑色素生成抑制效果以及细胞毒性。
(1) 细胞接种、试验物质的添加
将小鼠B16黑素瘤细胞以100,000细胞/孔接种在6孔板上。第二天，添加试验物质溶液(溶剂：二甲基亚砜)，供给细胞增殖试验和黑色素生成抑制试验。
(2) 细胞增殖试验
添加试验物质溶液起3天后吸引除去培养基，之后添加1ml含有10%的Alamar Blue溶液的EMEM培养基，使之在37℃下反应。30分钟后将100μl移入96孔板上，在激发波长544nm、测定波长590nm下测定荧光。以该值作为细胞数的相对值，算出试验物质添加组与试验物质未添加组(只添加溶剂)的细胞数比率(%细胞数)。%细胞数越高则意味着细胞毒性越低。
(3) 黑色素生成抑制试验
添加试验物质溶液起3天后吸引除去培养基，用缓冲液(50mM的磷酸缓冲液、pH6.8)清洗，之后添加1M的NaOH溶解细胞，测定475nm的吸光度。以该值作为黑色素量的相对值，算出试验物质添加组与试验物质未添加组(只添加溶剂)的黑色素量比率(%)。黑色素量比率越低则意味着黑色素生成抑制效果越高。
表1显示作为本发明化合物的1,3‑双膦酰氧基‑4‑乙基苯(化合物1)、1,3‑双膦酰氧基‑4‑异丙基苯(化合物2)和1,3‑双膦酰氧基‑4‑环己基苯(化合物3)的结果。
由黑色素量比率可知：本发明化合物具有优异的黑色素生成抑制效果，并且即使在高浓度下也没有细胞毒性。
[表1]

*各化合物的结构式：
。
表2显示4‑乙基间苯二酚(比较化合物1)、4‑异丙基间苯二酚(比较化合物2)和4‑环己基间苯二酚(比较化合物3)的结果。
比较表1和表2时可知：本发明化合物即使在较比较化合物低的浓度下也显示出几乎相同程度的黑色素生成抑制效果。即，可以说本发明化合物具有较比较化合物高的黑色素生成抑制效果。
[表2]

*各化合物的结构式：
。
试验例2　光稳定性试验
将受检化合物溶液装入透明密闭的玻璃容器内，进行日光暴露(50MJ)或氙灯(Xe)照射(96小时)，肉眼观察外观。作为对照，用铝箔包覆容器使其完全避光后进行日光暴露。
下述表3显示作为本发明化合物的1,3‑双(二乙基膦酰氧基)‑4‑乙基苯(化合物2)和作为比较例的4‑乙基间苯二酚(比较化合物1)的结果。受检化合物溶液的浓度均为0.1质量%[溶剂：乙醇/水(20/80，v/v)]。
如表3所示，在比较化合物中通过光照射确认到着色，相对于此，在本发明化合物中外观上完全没有确认到变化。
如上所述，本发明所涉及的4‑烷基间苯二酚衍生物的光稳定性非常优异。
[表3]

*化合物4：
。
以下显示本发明所涉及的4‑烷基间苯二酚衍生物的代表性制备例。使用对应的原料，根据这些制备例进行反应，从而可以得到所期望的4‑烷基间苯二酚衍生物。
制备例1　1,3‑双膦酰氧基‑4‑乙基苯(化合物1)

向423mg 4‑乙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入269mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0℃下搅拌30分钟，之后滴加20ml氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入10ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用10ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将2.16g残余物供给硅胶柱层析(60g硅胶、氯仿～氯仿：甲醇＝50：1)，得到1.65g为黄色液体的1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑乙基苯(收率为84%)。
1H‑NMR (CDCl3)δ: 1.13 (3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.09 (8H, m), 6.96 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (20H, m)。
向1.09g 1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑乙基苯的10ml乙醇溶液中加入97.3mg 5%钯‑碳(50%含水品)，在氢气环境中、室温下搅拌7小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到463mg为淡黄色固体的标题化合物(收率为93%)。
1H‑NMR (DMSO‑d6)δ: 1.12 (3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.5 －6.7 (4H, brs), 6.90 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=0.0 Hz)。
制备例2　1,3‑双膦酰氧基‑4‑异丙基苯(化合物2)

向466mg 4‑异丙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入269mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0℃下搅拌30分钟，之后滴加20ml氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入30ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用20ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将2.23g残余物供给硅胶柱层析(76g硅胶、氯仿～氯仿：甲醇＝70：1)，得到1.71g为黄色液体的1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑异丙基苯(收率为83%)。
1H‑NMR (CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.19 (1H, septet, J=6.8 Hz), 5.04 －5.13 (8H, m), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (20H, m)。
向1.01g 1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑异丙基苯的10ml乙醇溶液中加入109mg 5%钯‑碳(50%含水品)，在氢气环境中、室温下搅拌14小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到464mg为黄色糊状的标题化合物(收率为100%)。
1H‑NMR (DMSO‑d6)δ: 1.14 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8 Hz), 4.5 －6.2 (4H, brs), 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.2 Hz)。
制备例3　1,3‑双膦酰氧基‑4‑环己基苯(化合物3)

向926mg 4‑环己基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入404mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0℃下搅拌30分钟，之后滴加30ml氯磷酸二苄基酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入30ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用20ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将4.12g残余物供给硅胶柱层析(90g硅胶、氯仿～氯仿：甲醇＝100：1)，得到2.19g为黄色液体的1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑环己基苯(收率为64%)。
1H‑NMR (CDCl3)δ: 1.12 －1.38 (5H, m), 1.66 －1.82 (5H, m), 2.84 (1H, m), 5.09 (8H, m), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.30 (20H, m)。
向1.75g 1,3‑双(二苄基膦酰氧基)‑4‑环己基苯的10ml乙醇溶液中加入256mg 5%钯‑碳(50%含水品)，在氢气环境中、室温下搅拌14小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到805mg为淡黄色泡沫状的标题化合物(收率为93%)。
1H‑NMR (DMSO‑d6)δ: 1.13 －1.41 (5H, m), 1.60 －1.85 (5H, m), 2.88 (1H, m), 6.7 －8.2 (4H, brs), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz)。
制备例4　1,3‑双(二乙基膦酰氧基)‑4‑乙基苯(化合物4)

向691mg 4‑乙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入440mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0℃下搅拌30分钟，之后滴加1.73ml氯磷酸二乙酯。在室温下搅拌3小时，之后加入10ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用10ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将2.43g残余物供给硅胶柱层析(40g硅胶、氯仿～氯仿：甲醇＝10：1)，得到2.05g淡黄色油状的标题化合物(收率为100%)。
1H‑NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J=0.0 Hz), 1.36 (12H, m), 2.67 (2H, q, J=0.0 Hz),4.22 (8H, m), 7.02 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.22 (1H, s)。
以下，给出混合了本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物的皮肤外用剂的配方例。通过混合本发明的4‑烷基间苯二酚衍生物，这些皮肤外用剂均发挥美白效果。

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1、(10)申请公布号 CN 103124735 A(43)申请公布日 2013.05.29CN103124735A*CN103124735A*(21)申请号 201180035055.0(22)申请日 2011.06.012010-161274 2010.07.16 JPC07F 9/12(2006.01)A61K 8/55(2006.01)A61K 31/683(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61Q 19/02(2006.01)(71)申请人株式会社资生堂地址日本东京都中央区银座7丁目5番5号(72)发明人福西宏忠铃木理香子佐藤洁末继胜(74)专利代理机构中国专利。

2、代理(香港)有限公司 72001代理人孔青孟慧岚(54) 发明名称4-烷基间苯二酚衍生物和含有该衍生物的皮肤外用剂(57) 摘要本发明提供具有高的美白效果、安全性或稳定性也优异的化合物、以及混合有该化合物的皮肤外用剂。本发明化合物为下述通式(1)所示的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐(式中，R1为支链或环状的碳原子数37的烷基、或者直链的碳原子数25的烷基；R2和R3各自独立为氢原子或-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，且R2和R3中的一方或两方为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数25的烷基)。(30)优先权数据(85)PCT申请。

3、进入国家阶段日2013.01.16(86)PCT申请的申请数据PCT/JP2011/062575 2011.06.01(87)PCT申请的公布数据WO2012/008231 JA 2012.01.19(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书18页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书18页(10)申请公布号 CN 103124735 ACN 103124735 A1/1页21. 通式(1)所示的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐：式中，R1为支链或环状的碳原子数37的烷基、或者直链的碳原子数25的烷基；R2和R3各自独立为氢原子或-P(O)(OR4)(OR。

4、5)所示的基团，但R2或R3、或者R2和R3均为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数25的烷基。2. 权利要求1所述的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：R2和R3均为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。3. 权利要求1或2所述的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：R4和R5均为氢原子。4. 皮肤外用剂，其特征在于：含有选自权利要求13中任一项所述的4-烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上。5. 美白剂，其特征在于：以选自权利要求13中任一项所述的4-烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上。

5、作为有效成分。权利要求书CN 103124735 A1/18页34- 烷基间苯二酚衍生物和含有该衍生物的皮肤外用剂0001 相关申请本申请主张2010年7月16日提交的日本国专利申请2010-161274号的优先权，将其纳入本申请。技术领域0002 本发明涉及间苯二酚衍生物、特别是美白效果好、安全性、稳定性也优异的4-烷基间苯二酚衍生物。背景技术0003 皮肤的褐斑、雀斑等色素沉积是由于激素的异常或紫外线的刺激引起表皮色素细胞内的黑色素产生亢进、黑色素在表皮内过剩沉积而发生的。0004 为了防止、改善这样的黑色素的异常沉积，人们在皮肤外用剂中混合美白剂。作为美白剂，大多是以具有黑色素生。

6、成抑制作用的化合物作为有效成分。0005 关于具有美白效果的化合物，迄今为止人们进行了许多研究，例如专利文献15中记载着4-烷基间苯二酚具有美白效果。0006 但是，4-烷基间苯二酚的效果或安全性、稳定性尚不能满足要求。0007 现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开平2-49715号公报；专利文献2：日本特表2002-540095号公报；专利文献3：日本特开平11-152203；专利文献4：日本特开2006-124357号公报；专利文献5：日本特开2006-124358号公报。发明内容0008 发明所要解决的课题本发明鉴于上述背景技术而设，其目的在于提供：具有高的美白效果、安全性或稳定性也。

7、优异的化合物。0009 解决课题的方法本发明人等进行了深入研究，结果发现：特定的4-烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生成抑制作用，安全性、稳定性也高，从而完成了本发明。0010 即，本发明所涉及的4-烷基间苯二酚衍生物为下述通式(1)所示的4-烷基间苯二酚衍生物或其盐：说明书CN 103124735 A2/18页4式中，R1为支链或环状的碳原子数37的烷基、或者直链的碳原子数25的烷基；R2和R3各自独立为氢原子或-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，但R2和R3中的一方或两方为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团；R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数25的烷基。。

8、0011 本发明还提供4-烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：在上述的衍生物中，R2和R3两方为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。0012 本发明还提供4-烷基间苯二酚衍生物或其盐，其特征在于：在上述任一项所述的衍生物中，R4和R5两方为氢原子。0013 另外，本发明所涉及的皮肤外用剂，其特征在于：含有选自上述任一项所述的4-烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上。0014 另外，本发明所涉及的美白剂，其特征在于：以选自上述任一项所述的4-烷基间苯二酚衍生物及其药理学上可接受的盐中的一种以上作为有效成分。0015 发明效果本发明的4-烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生。

9、成抑制作用，还没有细胞毒性，因此通过混合该衍生物，可以得到具有高的美白效果和安全性的皮肤外用剂。另外，本发明的4-烷基间苯二酚衍生物不会因光而变色，稳定性也优异。具体实施方式0016 本发明的4-烷基间苯二酚衍生物以下述通式(1)表示：式(1)中，R1为支链或环状的碳原子数37的烷基、或者直链的碳原子数25的烷基。0017 作为碳原子数37的支链烷基，例如可以列举：异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-异丙基-2-甲基丙基等，但并不限于这些。支链烷基的支链位置或支链数也是任意的，没有特别限定。0018 作为碳原子数37的环状烷基。

10、，只要是包含至少一个饱和烃环、且总碳原子数为37的饱和烃基即可，例如可以列举：环戊基、环己基、4-甲基环戊基、1,4-二甲基环戊基、2-环戊基乙基、4-甲基环己基、环己基甲基等。0019 作为碳原子数25的直链烷基，可以列举：乙基、丙基、丁基、戊基。说明书CN 103124735 A3/18页50020 虽然R2和R3各自独立为氢原子或-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，但R2和R3的一方或两方为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团。0021 R4和R5各自独立为氢原子、或者直链或支链的碳原子数25的烷基。0022 如上所述，本发明的4-烷基间苯二酚衍生物为4-烷基间苯二酚的至少。

11、一个酚羟基的氢原子被基团-P(O)(OR4)(OR5)取代而得到的磷酸酯类化合物。0023 作为本发明的4-烷基间苯二酚衍生物的优选例之一，可以列举：R2和R3两者为-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团的4-烷基间苯二酚衍生物。0024 作为其他优选例之一，可以列举：R4和R5两者为氢原子的4-烷基间苯二酚衍生物。0025 本发明的4-烷基间苯二酚衍生物可以利用公知的方法进行合成，代表性的方法有：可以通过对4-烷基间苯二酚进行磷酸酯化反应来进行合成。例如，使4-烷基间苯二酚在THF等溶剂中与氢化钠反应，之后与磷酸烷基卤化物反应，从而可以得到R2和R3中的至少一个为基团-P(O)(OR4)(。

12、OR5)R4、R5定义同上，但至少有一个为烷基的4-烷基间苯二酚衍生物(参照J. Org. Chem. 第43卷, No.25, 第4797-4799页(1978)等)。0026 另外，通过使用磷酸二苄基卤化物等代替磷酸烷基卤化物，将4-烷基间苯二酚磷酸酯化，之后在Pd-C存在下进行催化还原以除去苄基，也可以得到R2和R3中的至少一个为基团-P(O)(OR4)(OR5)R4和R5为氢原子的4-烷基间苯二酚衍生物。0027 此外，利用使用磷酰氯的方法Biochimica et Biophysica Acta; 第13卷; (1954); 第260-267页，WO2008/103415、使用五氧化。

13、二磷的方法Bulletin of the Chemical Society of Japan; 第80卷; nb. 7; (2007); 第1429-1434页等，也可以得到本发明所涉及的4-烷基间苯二酚衍生物。0028 4-烷基间苯二酚可以利用上述专利文献15或其他文献中记载的方法进行合成。0029 磷酸烷基卤化物或磷酸苄基卤化物可以使用市售品，此外还可以使用利用公知的方法合成的产品。例如，可以在甲苯、氯苯或二氯苯等非极性溶剂中，在三甲胺、三乙胺或N,N-二甲基苯胺等碱的存在下，通过使对应的醇与氯氧化磷在020下反应来合成。0030 当R4和/或R5为氢原子时等，根据需要，可以利用常规方法形。

14、成盐。例如，可以列举钠、钾、钙、镁等碱金属或碱土金属的盐等，优选的盐有钠盐、钾盐。0031 本发明的4-烷基间苯二酚衍生物具有优异的黑色素生成抑制效果，其效果高于对应的4-烷基间苯二酚(R2R3H)。另外，无细胞毒性，安全性也优异，因此还可以在皮肤外用剂中高浓度混合。而且，本发明的4-烷基间苯二酚衍生物在光稳定性方面也非常优异。0032 因此，本发明的4-烷基间苯二酚衍生物可用作美白剂，适于混合在皮肤外用剂、特别是以改善或预防褐斑、雀斑、脸色发暗等为目的的皮肤外用剂中。0033 在皮肤外用剂中混合本发明的4-烷基间苯二酚衍生物时，对其在皮肤外用剂中的混合量没有特别限定，但通常为0.01质量%以。

15、上、优选为0.1质量%以上。若混合量太少，则效果得不到充分发挥。对上限没有特别限定，但通常为10质量%以下、优选5质量%以下、进一步优选为1质量%以下。即使过剩混合，有时也得不到与总量相称的显著的效果的提高。说明书CN 103124735 A4/18页60034 本发明所涉及的皮肤外用剂，除了混合4-烷基间苯二酚衍生物以外，还可以利用常规方法来制备。0035 另外，在本发明的皮肤外用剂中，除了混合4-烷基间苯二酚衍生物以外，在不损及本发明效果的范围内，根据需要还可以适当混合通常用于化妆品或药品等皮肤外用剂的其他成分、例如油分、润湿剂、防紫外线剂、抗氧化剂、金属离子封闭剂、表面活性剂、防腐剂。

16、、保湿剂、香料、水、醇、增稠剂、粉末、色材、生药、其他各种药效成分等。0036 而且，还可以适当混合维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、噜忻喏(rucinol)、鞣花酸、氨甲环酸、亚油酸等其他美白剂。0037 本发明的皮肤外用剂可以在化妆品、药品、准药品领域广泛使用。对其剂型没有特别限定，只要可以应用于皮肤即可，例如可以使用溶液状、乳化状、固体状、半固体状、粉末状、粉末分散状、水-油两层分离状、水-油-粉末三层分离状、软膏状、凝胶状、气溶胶状、泡沫状(状)、棒状等任意剂型。另外，其使用形式也是任意的，例如可以列举：化妆水、乳液、霜剂、面膜、精华素、凝胶等护肤化妆品；或粉底、。

17、化妆基底、遮瑕膏等美容化妆品等。0038 以下，列举具体例子以进一步说明本发明，但并不限于这些例子。实施例0039 试验例1 黑色素生成抑制和细胞毒性试验按照以下方法研究黑色素生成抑制效果以及细胞毒性。0040 (1) 细胞接种、试验物质的添加将小鼠B16黑素瘤细胞以100,000细胞/孔接种在6孔板上。第二天，添加试验物质溶液(溶剂：二甲基亚砜)，供给细胞增殖试验和黑色素生成抑制试验。0041 (2) 细胞增殖试验添加试验物质溶液起3天后吸引除去培养基，之后添加1ml含有10%的Alamar Blue溶液的EMEM培养基，使之在37下反应。30分钟后将100l移入96孔板上，在激发波长544。

18、nm、测定波长590nm下测定荧光。以该值作为细胞数的相对值，算出试验物质添加组与试验物质未添加组(只添加溶剂)的细胞数比率(%细胞数)。%细胞数越高则意味着细胞毒性越低。0042 (3) 黑色素生成抑制试验添加试验物质溶液起3天后吸引除去培养基，用缓冲液(50mM的磷酸缓冲液、pH6.8)清洗，之后添加1M的NaOH溶解细胞，测定475nm的吸光度。以该值作为黑色素量的相对值，算出试验物质添加组与试验物质未添加组(只添加溶剂)的黑色素量比率(%)。黑色素量比率越低则意味着黑色素生成抑制效果越高。0043 表1显示作为本发明化合物的1,3-双膦酰氧基-4-乙基苯(化合物1)、1,3-双膦酰氧基。

19、-4-异丙基苯(化合物2)和1,3-双膦酰氧基-4-环己基苯(化合物3)的结果。0044 由黑色素量比率可知：本发明化合物具有优异的黑色素生成抑制效果，并且即使在高浓度下也没有细胞毒性。0045 表1说明书CN 103124735 A5/18页7*各化合物的结构式：。0046 表2显示4-乙基间苯二酚(比较化合物1)、4-异丙基间苯二酚(比较化合物2)和4-环己基间苯二酚(比较化合物3)的结果。0047 比较表1和表2时可知：本发明化合物即使在较比较化合物低的浓度下也显示出几乎相同程度的黑色素生成抑制效果。即，可以说本发明化合物具有较比较化合物高的黑色素生成抑制效果。0048 表2*各化合。

20、物的结构式：。0049 试验例2 光稳定性试验将受检化合物溶液装入透明密闭的玻璃容器内，进行日光暴露(50MJ)或氙灯(Xe)照说明书CN 103124735 A6/18页8射(96小时)，肉眼观察外观。作为对照，用铝箔包覆容器使其完全避光后进行日光暴露。0050 下述表3显示作为本发明化合物的1,3-双(二乙基膦酰氧基)-4-乙基苯(化合物2)和作为比较例的4-乙基间苯二酚(比较化合物1)的结果。受检化合物溶液的浓度均为0.1质量%溶剂：乙醇/水(20/80，v/v)。0051 如表3所示，在比较化合物中通过光照射确认到着色，相对于此，在本发明化合物中外观上完全没有确认到变化。0052 。

21、如上所述，本发明所涉及的4-烷基间苯二酚衍生物的光稳定性非常优异。0053 表3*化合物4：。0054 以下显示本发明所涉及的4-烷基间苯二酚衍生物的代表性制备例。使用对应的原料，根据这些制备例进行反应，从而可以得到所期望的4-烷基间苯二酚衍生物。0055 制备例1 1,3-双膦酰氧基-4-乙基苯(化合物1)向423mg 4-乙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入269mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0下搅拌30分钟，之后滴加20ml氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入10ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用10ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓。

22、缩。将2.16g残余物供给硅胶柱层析(60g硅胶、氯仿氯仿：甲醇50：1)，得到1.65g为黄色液体的1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-乙基苯(收率为84%)。0056 1H-NMR (CDCl3): 1.13 (3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.09 (8H, m), 6.96 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (20H, m)。0057 向1.09g 1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-乙基苯的10ml乙醇溶液中加入97.3mg 5%钯-碳(50%含。

23、水品)，在氢气环境中、室温下搅拌7小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到463mg为淡黄色固体的标题化合物(收率为93%)。0058 1H-NMR (DMSO-d6): 1.12 (3H, t, J=0.0 Hz), 2.57 (2H, q, J=0.0 Hz), 5.5 说明书CN 103124735 A7/18页96.7 (4H, brs), 6.90 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=0.0 Hz)。0059 制备例2 1,3-双膦酰氧基-4-异丙基苯(化合物2)向466mg 4-异丙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入26。

24、9mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0下搅拌30分钟，之后滴加20ml氯磷酸二苄酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入30ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用20ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将2.23g残余物供给硅胶柱层析(76g硅胶、氯仿氯仿：甲醇70：1)，得到1.71g为黄色液体的1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-异丙基苯(收率为83%)。0060 1H-NMR (CDCl3): 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.19 (1H, septet, J=6.8 Hz), 5.04 5.13 (8H, m), 6.99 (1H, d,。

25、 J=8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (20H, m)。0061 向1.01g 1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-异丙基苯的10ml乙醇溶液中加入109mg 5%钯-碳(50%含水品)，在氢气环境中、室温下搅拌14小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到464mg为黄色糊状的标题化合物(收率为100%)。0062 1H-NMR (DMSO-d6): 1.14 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.25 (1H, septet, J=6.8 Hz), 4.5 6.2 (4H, brs), 6.93 (1H, d, J=8.2 。

26、Hz), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.2 Hz)。0063 制备例3 1,3-双膦酰氧基-4-环己基苯(化合物3)向926mg 4-环己基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入404mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0下搅拌30分钟，之后滴加30ml氯磷酸二苄基酯(10w/v%苯溶液)。在室温下搅拌3小时，之后加入30ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用20ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将4.12g残余物供给硅胶柱层析(90g硅胶、氯仿氯仿：甲醇100：1)，得到2.19g为黄色液体的1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-环己基苯(收率为64。

27、%)。0064 1H-NMR (CDCl3): 1.12 1.38 (5H, m), 1.66 1.82 (5H, m), 2.84 (1H, m), 5.09 (8H, m), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.30 (20H, m)。0065 向1.75g 1,3-双(二苄基膦酰氧基)-4-环己基苯的10ml乙醇溶液中加入256mg 5%钯-碳(50%含水品)，在氢气环境中、室温下搅拌14小时。滤去催化剂后将滤液浓缩，得到805mg为淡黄色泡沫状的标题化合物(收率为93%)。说明书CN 103。

28、124735 A8/18页100066 1H-NMR (DMSO-d6): 1.13 1.41 (5H, m), 1.60 1.85 (5H, m), 2.88 (1H, m), 6.7 8.2 (4H, brs), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz)。0067 制备例4 1,3-双(二乙基膦酰氧基)-4-乙基苯(化合物4)向691mg 4-乙基间苯二酚的10ml四氢呋喃溶液中加入440mg氢化钠(60%、分散在液体石蜡中)，在0下搅拌30分钟，之后滴加1.73ml氯磷酸二乙酯。在室温下搅拌3小时，之后加入1。

29、0ml水，用30ml乙酸乙酯提取，之后用10ml饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将2.43g残余物供给硅胶柱层析(40g硅胶、氯仿氯仿：甲醇10：1)，得到2.05g淡黄色油状的标题化合物(收率为100%)。0068 1H-NMR (CDCl3): 1.20 (3H, t, J=0.0 Hz), 1.36 (12H, m), 2.67 (2H, q, J=0.0 Hz),4.22 (8H, m), 7.02 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=0.0 Hz), 7.22 (1H, s)。0069 以下，给出混合了本发明的4-烷基间苯二酚衍生物的皮肤外用剂的配方例。通过混合本发明的4-烷基间苯二酚衍生物，这些皮肤外用剂均发挥美白效果。说明书CN 103124735 A10。

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