治疗心绞痛的组合物 【技术领域】
本发明涉及一种治疗心绞痛的组合物，属医药技术领域。
背景技术
硝酸酯类药物用于心血管治疗已有一百多年历史，其主要药理活性是松弛血管平滑肌，尤其对静脉血管和较大的冠状动脉分支有较高的选择性，从而导致血管舒张，降低心脏前后负荷，改善心肌供血，降低氧耗量，用于抗心肌缺血，抗心绞痛发作，抑制血小板聚集。广泛用于各种类型冠心病。硝酸酯松弛血管平滑肌的作用机理是其可转化为一氧化氮(NO)，一氧化氮在巯基的作用下转入平滑肌，被鸟苷酸环化酶(CGMP)激活，环磷酸鸟苷升高，松弛平滑肌，抑制血小板聚集。它有短期及长期治疗，后者可使血管对其发生耐受性。产生耐受性的机理包括巯基耗竭、硝酸甘油受体下调、NO被氧自由基灭活、肾素血管紧张素系统激活、体液分泌的反向调节等。硝酸酯释放NO的同时也产生氧自由基。在硝酸酯应用过程中，肾素血管紧张素系统激活、血管紧张素II增高，进而提高氧自由基的产生，抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性，导致CGMP减少，降低了血管NO的利用度，使血管舒张反应降低，产生血管耐受性。抗氧化因子能阻止脂质过氧化物的提高，而增强血管对5-羟色胺、硝普钠的反应。
银杏中经化学提取而得地银杏叶提取物，临床上广为用于心脑血管疾病，其主要成份是银杏叶总黄酮和萜类内酯的混合物：包括黄酮类成分银杏双黄酮(Ginkgetin)，异银杏双黄酮(Isoginkgetin)，去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)，芸香甙，三奈素-3-鼠李糖葡萄糖甙(Kaempferol-3-rhamn oglucoside)，山奈酚(Kaempferol)，槲皮素(Quercetin)，异鼠李素(Isorhamnetin)，萜类内酯银杏内酯A(Ginkgo lideA)，银杏内酯B(Ginkgo lide B)，银杏内酯C(Ginkgo lide C)及新银杏内酯A(Bilobalide A，白果内酯)。本品有以下作用：具有高效拮抗血小板活性因子引起的血小板聚集、微血栓形成的作用，同时亦能抑制ADP诱导的血小板聚集；清除自由基，抑制细胞膜的脂质过氧化，对缺血心肌具有保护作用；能够改善异常的血液流变学，增进红细胞变形能力，改善心和脑的微循环障碍，降低甘油三酯含量等。
【发明内容】
通过对硝酸酯类与银杏叶提取物的长期研究，以及对心绞痛症的密切关注，我们将硝酸酯类与银杏叶组合后，经过对其进行的药理学研究，发现其可以用来更为有效地治疗心绞痛，而且产生了令人惊喜的效果。
大量实验显示，银杏叶提取物具有很强的消除自由基和抗酯质过氧化作用。且该提取物中具有亲水性和亲酯性两种成分的特点，所以它的抗氧化作用较任何单一成分要优。它作为抗氧化剂，能消除硝酸酯介导的氧自由基产物，保护内皮NOS免受氧化影响。通过抗氧化作用，银杏叶提取物可防止硝酸酯耐受性，明显增强硝酸酯类对冠心病绞痛疗效。
本发明提供的该组合物，可以更为有效地治疗心绞痛，并由于其互补性，有效减少硝酸酯的耐受性。
本发明含有有效量的活性成分的下述组合物：
(1)硝酸酯类药物；
(2)银杏叶提取物；
所述的硝酸酯类药物为硝酸甘油、硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯或戊四硝酯其中的一个；
所述的银杏叶提取物包括其活性成分：银杏叶总黄酮和银杏叶萜类内酯。
其中，在组合物中(1)与(2)的活性成分银杏叶总黄酮、萜类内酯的重量比为(0.08～8)∶1。
活性成分(1)优选硝酸甘油或5-单硝酸异山梨酯。当优选为5-单硝酸异山梨酯时，其每次使用剂量为10mg～40mg，优选地每次使用剂量为20mg；当优选为硝酸甘油时，其每次使用剂量为0.4mg～10mg，优选地每次使用剂量为0.6mg。
活性成分(2)为银杏叶提取物，其中的有效成分是银杏叶总黄酮和萜类内酯的混合物，每次使用银杏叶总黄酮的剂量不应少于19.2mg，萜类内酯的剂量不应少于4.8mg，银杏叶总黄酮与萜类内酯的重量比是(0.5～10)∶1，优选为(2～6)∶1，进一步优选为4∶1。
对于各种不同程度的药理作用，活性成分(1)与银杏叶总黄酮的重量比可以是(0.1～10)∶1，优选为(0.5～5)∶1，其最优配比为1∶1。活性成分(1)与银杏叶萜类内酯的重量比可以是(0.4～40)∶1，优选为(2～20)∶1，进一步优选为4∶1。
活性成分(1)是5-单硝酸异山梨酯，其含量为20mg时，相应地，活性成分(2)中银杏叶总黄酮含量为19.2mg，萜类内酯含量为4.8mg。活性成分(1)是5-单硝酸异山梨酯，其含量为40mg时，相应地，活性成分(2)中银杏叶总黄酮含量为38.4mg，萜类内酯含量为9.6mg。活性成分(1)是5-单硝酸异山梨酯，其含量为10mg时，相应地，活性成分(2)中银杏叶总黄酮含量为9.6mg，萜类内酯含量为2.4mg。
本发明的组合物可经口或不过口给药，经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、丸剂、滴丸剂、胶囊剂、片剂等制剂形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或透皮帖剂、栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明中包括对有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)以及其组合物的药理方面进行的研究，其结果表明当用于治疗心绞痛时，与单独应用有效量的活性成分(1)相比，本发明中的组合物给出了的让人吃惊的效果。
本文中所有40mg的银杏叶提取物中均含有银杏叶总黄酮19.2mg，萜类内酯4.8mg。
【具体实施方式】
现通过以下制剂实施例和试验实施例更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
制剂实施例1 片剂(口服)
按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分：
单硝酸异山梨酯 20mg
银杏叶提取物 40mg
微晶纤维素 80mg
乳糖 50mg
聚乙烯吡咯烷酮 15mg
合计 205mg
如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石粉和着色剂等进行薄膜包衣。
制剂实施例2 片剂(舌下含服)
按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分：
硝酸异山梨酯 5mg
银杏叶提取物 40mg
聚乙二醇6000 40mg
乳糖 65mg
香精 5mg
合计 155mg
如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石粉和着色剂等进行薄膜包衣。
制剂实施例3 片剂(舌下含服)
按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分：
硝酸甘油 1.0mg
银杏叶提取物 40mg
聚乙二醇6000 35mg
乳糖 60mg
香精 3mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
合计 145mg
制剂实施例4 胶囊剂
按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：
单硝酸异山梨酯 20mg
银杏叶提取物 40mg
乳糖 100mg
玉米淀粉 60mg
聚乙二醇6000 12mg
硬酯酸镁 2mg
滑石粉 2mg
聚乙烯吡咯烷酮 4mg
合计 240mg
制剂实施例5 滴丸剂
按照本领域已知的方法制备滴丸剂，每10个滴丸中含有下述成分：
单硝酸异山梨酯 20mg
银杏叶提取物 40mg
聚乙二醇6000 130mg
聚乙二醇1000 35mg
硬酯酸镁 5mg
合计 230mg
应用实例
该研究比较了单硝酸异山梨酯20mg和银杏叶提取物40mg结合给药与单独给药时对心绞痛患者的疗效。研究对象为100名冠心病心绞痛病人，年龄在42-88岁，中位年龄65岁，病程1年～6年。治疗组：口服化合物单硝酸异山梨酯20mg/银杏叶提取物40mg。对照组：口服5-单硝酸异山梨酯，40mg，po，4mon。给药前与给药后每天记录心绞痛发作次数、胸闷次数、硝酸甘油含服量，给药前及给药后，每月检查静息状态12导联心电图。结果见表1。
表1 2组临床症状疗效及硝酸甘油消耗量比较
治疗组(46例) 对照组(47例)
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
心绞痛(次/日) 1～5(3.6) 0～1(0.3)* 1～6(3.8) 0～3(1.8)*#
胸闷(次/日) 1～7(5.2) 0～2(0.3)* 2～9(5.8) 1～4(2.6)*#
硝酸甘油消耗量 1～5(3.8) 0～1(0.7)* 1！4(3.5) 1～2(1.7)*#
治疗组与对照组比较，#P＜0.05
从表1可见，2组治疗后心绞痛及胸闷等症状发作次数、硝酸甘油的消耗量均有减少，且均有显著的统计学差异(*P＜0.01)。两组间经方差分析，治疗组症状改善及硝酸甘油耗量减少程度均较对照组明显，具有统计学意义(#P＜0.05)。
本临床研究证明，5-单硝酸异山梨酯20mg/银杏叶提取物40mg并用与单用5-单硝酸异山梨酯40mg对冠心病心绞痛的治疗相比较疗效明显增强。