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1、(10)申请公布号 CN 103167850 A(43)申请公布日 2013.06.19CN103167850A*CN103167850A*(21)申请号 201180049994.0(22)申请日 2011.01.12A61F 9/00(2006.01)A61N 1/30(2006.01)A61N 1/32(2006.01)(71)申请人索夫特意大利公司地址意大利费尔莫省蒙特乔治(72)发明人 F弗斯奇尼 P罗伊E斯塔格尼 G卡瓦罗G露琪亚尼(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公司 31100代理人项丹(54) 发明名称利用离子透入角膜传输核黄素治疗圆锥角膜的装置和方法(57) 摘要本。
2、发明涉及一种把任何离子化药物溶液(例如核黄素溶液)传输至角膜的眼用离子透入装置，该装置包含：适合于仅定位在眼睛上的含有核黄素溶液的储库(8)；设置在储库(8)中或者储库(8)上的主动电极(2)；以及适合于放置在受试者的皮肤上、身体其他部位优选眼睛附近(例如额部、颊部或颈部)的被动电极；在传输药物或核黄素之后用合适的光(例如紫外光)照射角膜表面以实现角膜交联的装置(10)的组合；其中所述储库(8)和所述主动电极(2)对紫外光和/或可见光和/或红外光为透明。本发明还涉及一种借助于根据所附权利要求的眼用离子透入装置把任何离子化药物溶液(例如核黄素溶液)传输至角膜用以治疗圆锥角膜或任何其他角膜疾病或者。
3、用以加强角膜基质结构的方法，该方法包括以下步骤：把包括含有核黄素溶液的储库的所述离子透入装置定位在要治疗的眼睛上；通过在不高于2mA的电流强度下施加阴极电流达0.5至5分钟而驱使溶液运动；在电流施加结束后立即用紫外光以3至30mW/cm2的功率照射角膜表面达5至30分钟，由此实现核黄素的角膜交联。(85)PCT申请进入国家阶段日2013.04.16(86)PCT申请的申请数据PCT/IT2011/000009 2011.01.12(87)PCT申请的公布数据WO2012/095876 EN 2012.07.19(51)Int.Cl.权利要求书3页 说明书7页 附图3页(19)中华人民共和国国家。
4、知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书7页 附图3页(10)申请公布号 CN 103167850 ACN 103167850 A1/3页21.一种用于把任何离子化药物溶液，例如核黄素溶液传输至角膜的眼用离子透入装置，其特征在于，该装置包含：适合于仅定位在眼睛上的含有核黄素溶液的储库(8)；设置在所述储库(8)中或者储库(8)上的主动电极(2)；适合于放置在受试者的皮肤上、身体其他部位上，优选眼睛附近如额部、颊部或颈部的被动电极；在传输药物或核黄素之后通过用合适的光，例如紫外光照射角膜表面而实现角膜交联的装置(10)的组合；其中，所述储库(8)和所述主动电极(2)对紫外光和/或可见。
5、光和/或红外光为透明。2.如权利要求1所述装置，其特征在于，所述装置包含用于提供电流强度为2mA，优选1mA的阴极电流的装置。3.如权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述装置包含用于提供0.5至5分钟，优选1至3分钟的阴极电流的装置。4.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述含有核黄素溶液的储库(8)沿用于覆盖一部分眼球表面的表面延伸，并且具有在离子透入步骤结束时除去过量核黄素溶液的冲洗元件。5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，与储库(8)相关的所述主动电极(2)具有由对紫外光为透明的材料所制成的结构，从而施加经过核黄素溶液并朝向眼睛表面的电场，其中利用离子透入法通过眼睛表面跨角膜地。
6、传输核黄素溶液，所述透明材料允许在电流施加结束后立即对核黄素液进行照射。6.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极结构(2)由导电材料制成的，所述导电材料是例如不锈钢、铁质材料、非铁质材料如铝、铜、钨、银、金、碳、天然导电或加载导电颗粒的导电聚合物。7.如前述权利要求所述的装置，其特征在于，所述电极(2)是由网状物或穿孔板、或者具有足够大到允许透过紫外光的开口的任何半连续结构所制成。8.如权利要求6所述的装置，其特征在于，所述电极(2)是由压印在储库(8)侧的连续透明塑料部件所构成，其具有可以利用绢印或移印技术压印的导电材料的网状物或者细线。9.如前述任一项权利要求所述的装置，其特征在于。
7、，所述电极(2)连接到连续电流发射器，所述连续电流发射器以适合身体和核黄素溶液阻抗的电压传输0.5至2mA的连续电流；所述连续电流发生器相应地连接所述返回被动电极，所述返回被动电极放置在身体其他部位以闭合电路。10.如权利要求1所述装置，其特征在于，把所述装置基本上放置在与角膜中心距离为1至6mm、或者优选4至5mm处。11.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极结构(2)是网状物或者包含充分数量孔的表面，因此所述电极对具有合适的365nm波长的紫外光为半透明。12.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极结构(2)具有环形形状，在其中心具有透明的发散透镜(10)，从而在距离眼睛10。
8、mm处实现直径为8mm的照射表面。13.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极结构(2)是被环形发散透镜(10)权 利 要 求 书CN 103167850 A2/3页3包围的圆盘，从而在距离眼睛10mm处实现直径为8mm的照射表面；把透镜(10)放置在所述电极的周围，不影响所述电极表面。14.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述电极结构(2)是被环形发散透镜(10)包围的直径为10mm的圆盘，从而在距离眼睛10mm处实现直径为8mm的照射表面，装置壁为角。15.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置具有内直径为8-12mm，优选为10mm的圆形形状，并且是由非导电材料例如塑料制。
9、成。16.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置的近端侧适合于放置在角膜周边与角膜或角膜缘接触的位置；所述近端侧是由不同材料例如弹性材料制成，由此使近端侧能够适应眼睛几何形状的较小变化，因此近端侧能够完全地配合眼睛表面从而避免液漏。17.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述储库(8)具有环形形状并且在所述装置结构的外周具有第二圆形壁，所述第二圆形壁具有在眼睛侧的开口端和在电极侧的封闭端，从而形成用于储库(8)的外环形室(3)；还具有在用于在施加电流期间把所述装置保持在眼睛上的所述外环形室中形成光真空的装置(4、5、6)。18.如前述权利要求所述的装置，其特征在于，所述环形室(3)的远。
10、端表面对应于眼睛的睫状体平坦区，并且具有12mm的内直径以及18mm，优选16mm，或者更优选14mm的外直径。19.如权利要求12或13或14所述的装置，其特征在于，使用塑料透明材料例如聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、环烯烃、聚甲基戊烯、聚苯乙烯来成形发散或会聚透镜(10)，从而实现直径为8至10mm的中央角膜照射区。20.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置具有壁，所述壁连同主动电极(2)一起形成储库(8)，所述储库(8)具有与眼睛接触的开口端和电极(2)所在的封闭端。21.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置具有用于在照射紫外光或其他合适光线进行交联之前从储库(8)中清洗掉其内。
11、容物的装置(4、5、6)。22.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述角是在60和20之间，优选在30和20之间，以避免入射光的过度折射。23.如权利要求1所述的装置，其特征在于，可以调节所述电极本身与眼睛表面的距离来控制眼睛上的pH值，因为在离子透入期间仅在所述电极的附近因此远离眼睛表面的位置的pH值升高。24.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置的至少一个壁(1、3)是用在给定治疗波长处为不透明的材料所制成，以避免对角膜或角膜缘结构外周的照射。25.借助于前述权利要求所述的眼用离子透入装置把任何离子化药物溶液例如核黄素溶液传输至角膜用以治疗圆锥角膜或任何其他角膜扩张疾病或者用以。
12、加强角膜基质结构的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：把所述离子透入装置定位在要进行治疗的眼睛上，所述装置包含含有核黄素溶液的储库；通过以不高于2mA的电流强度施加0.5至5分钟的阴极电流来驱使所述溶液运动；在电流施加结束后立即用紫外光以3至30mW/cm2的功率照射角膜表面达5至30分钟；由此实现核黄素的角膜交联。权 利 要 求 书CN 103167850 A3/3页426.如前述权利要求所述的方法，其特征在于，所述方法提供在无缓冲液或最小缓冲液含量的情况下使用初始pH约为4-5的核黄素溶液。27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述阴极电流施加1至3分钟。28.如权利要求25所述的。
13、方法，其特征在于，以1mA的电流强度施加所述阴极电流。29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，在施加紫外光之前从所述储库中清洗掉其核黄素内容物。权 利 要 求 书CN 103167850 A1/7页5利用离子透入角膜传输核黄素治疗圆锥角膜的装置和方法0001 本发明涉及一种利用离子透入传输优选地含有核黄素的眼用组合物(特别是洗眼剂)的新装置；该装置被设计在圆锥角膜或其他扩张角膜疾病的治疗实践中通过合适的眼用组合物的角膜交联，而在不必去除角膜上皮(去上皮)的情况下吸收角膜基质从而实现所述吸收。0002 圆锥角膜是一种眼睛的退行性疾病，其中角膜中的结构变化导致其变薄并且变成与其正常渐变曲率相比。
14、更加呈圆锥形的形状。圆锥角膜是一种存在于非炎症性进行性营养不良中的遗传疾病，每年影响100,000人中的大约50人，通常是年龄在10到20岁之间的年轻人。因为发病频率在女性中较高，所以圆锥角膜的病因似乎与内分泌腺(脑垂体和甲状腺)的功能失调有关。圆锥角膜在大约85%的病例中会影响双眼并且在受试者之间具有不同的演变。0003 在此疾病的开始阶段，存在改变角膜屈光力的不规则曲率，引起图像失真以及不清楚的近距离和远距离视觉。在任何病例中，患者陈述在所有远距离视觉中视力下降。视力继续不可逆地退化，随之需要频繁地更换眼镜，因此该疾病可能一开始被误认为是与散光有关的近视。0004 由于所述疾病所造成的角膜。
15、基质的先天性结构弱点，因而在一些年后角膜逐渐地易于磨损且朝向角膜顶变薄。然后发生不规则的角膜曲率，角膜失去其球形形状并呈现特征性的锥形形状(圆锥角膜)。0005 利用生物显微镜，可注意到在圆锥角膜的顶部有相当大的角膜厚度减小。随时间的推移，由于角膜该部分的营养改变因而圆锥角膜的顶部变得不透明，在最急性的状态下会显现大于62D的角膜曲率并且甚至为446m的角膜厚度(正常的中央角膜厚度为500-700m)。0006 如果忽视该疾病，那么圆锥角膜的顶部会形成溃疡随后发生角膜的穿孔，出现疼痛、流泪和眼睑的痉挛。这些由于圆锥角膜所造成角膜变化引起角膜蛋白布置的改变，导致微小疤痕，该疤痕进一步使图像失真并。
16、且在一些情况下防止光线通过，因此增加令人烦恼的眩目感，尤其在一天中当太阳处于水平线上时(日出和日落)。0007 如上所述，为了纠正视力必须频繁更换眼镜。只有在眼镜的使用被证明不满意之后，可使用较柔软形态的硬性接触式隐形眼镜。0008 当受圆锥角膜影响的角膜发生相当大的薄化或者如果在角膜表面的裂伤后发生疤痕形成则产生实际问题，从而导致甚至必须实施角膜的手术移植(角膜移植术)。0009 于2002年所谓“层角膜移植术”被引入意大利用于圆锥角膜的治疗，其中实际上并非置换整个角膜而仅置换角膜的外厚度，即受疾病影响的部分。0010 然而，于1997年德国德累斯顿Carl Gustaw Carus大学的眼。
17、科门诊就已经开发出了一种新的更安全且创伤性更小的技术，称之为“角膜交联术”(CXL)，该项技术具体地使用被紫外激光活化的核黄素；于2005年在意大利对该技术也进行的试验，现在广泛且成功地用于意大利的各个眼科诊所。0011 角膜交联术是一种微创方法，其使用被紫外激光(365-370nm)活化的核黄素；该说 明 书CN 103167850 A2/7页6方法是无痛的并且在日间医院实施。交联能够通过角膜胶原纤维之间的交织以及连接的增加(交联术)而增强受圆锥角膜影响的角膜结构。临床研究已证明CXL能够减小与圆锥角膜相关的散光并且减慢或阻止疾病演变，因此免除了对于角膜移植的需要。另外，以角膜扩张为特征的其。
18、他疾病可受益于使用该交联方法的治疗。0012 角膜交联术通常是通过施加局部角膜麻醉对直径为8-9mm的角膜上皮进行磨削(去上皮)而完成。接着在15分钟内频繁地灌注0.1%基于核黄素的眼用溶液，接着在30分钟期间内用紫外光(UV-A)发射器照射并且在整个照射操作期间灌注核黄素溶液。0013 通常在角膜交联术中使用的核黄素(分子量376，难溶于水)更优选为核黄素磷酸钠(分子量456；，带负电荷的)是一种亲水性的光敏化和光聚合化分子，其具有较差的扩散通过上皮到达角膜基质的能力。0014 因此，在开始用UV-A照射之前，必须通过去除角膜上皮(去上皮)促进核黄素的吸收并完成对角膜基质的注入。除了该方法使。
19、眼科医师的任务更加困难外，此步骤偶尔还会引起角膜上的并发症、疼痛。0015 因此，理想的是在不必去除角膜上皮的情况下提高对核黄素的吸收，从而实现非侵入性角膜交联并且排除或减小麻醉，并且实现随后的无疼痛或可能的并发症的快速愈合。0016 离子透入疗法被称作无创方法，该方法能够利用电流驱动使高浓度的离子化分子(例如药物)渗透入组织，实际上通过向可离子化物质施加电流增加了其通过生物表面的迁移率。三种主要的力决定了由电流所引起的流通量。首要的力是电化学排斥力，该电化学排斥力驱使相同电荷的物质通过组织。当电流通过含有电解质和带电物质(例如，活性药物成分)的水溶液时，发生以下若干事件：0017 (1)电极。
20、产生离子；0018 (2)新产生的离子接近类似的带电粒子(通常是正在被输送的药物)或者与之碰撞，以及0019 (3)新产生离子之间的电排斥力迫使溶解/悬浮的带电颗粒进入和/或通过与电极相邻的表面(组织)。0020 与简单的局部给药相比，电流的连续施加驱使活性药物成分明显更深入地进入组织。电离子透入的程度与所施加的电流和治疗时间成比例。0021 离子透入发生在基于水的调配液中，其中可以利用电极容易地产生离子。可以使用两种类型的电极来产生离子：(1)惰性电极和(2)主动电极。0022 各类型的电极需要含有电解质的水介质。使用惰性电极的离子透入受到所施加电流能产生的水解程度的控制。电解反应产生氢氧根。
21、离子OH-(阴极)或者水合氢离子H3O+(阳极)离子。一些制剂含有缓冲剂，该缓冲剂可以减小由这些离子所造成的pH值改变。某些缓冲剂的存在带入会与药物竞争电解产生的离子的类似带电离子，从而降低对药品的传输(因此增加了所需的施加时间)。药物传输电极的电极性取决于药物产品的化学性质，特别是其pKa/等电点以及初始给药溶液的pH值。主要由电解所产生离子与药品电荷之间的电化学排斥力驱使药品进入组织。因此，与局部药物施用相比，电离子透入疗法具有显著的优势，因为其增加了药物吸收。本领域技术人员可以通过改变施加的电流来调整药物传输的速率。说 明 书CN 103167850 A3/7页70023 由于离子透入法。
22、高度有效的给药方式，因而眼科医师长久以来就已认识到离子透入在把治疗分子传输至眼睛和眼病治疗中的价值，因为离子透入法不仅能够实现更快速的药物施用而且还允许更集中且更高浓度地施用药物。0024 现已开发出若干种眼用离子透入装置，这些装置在文献中有报道并且是本领域已知的。0025 于1961年10月30日提交的美国专利US3,122,137描述了一种眼用离子透入装置，该装置是由非导电材料的眼镜框架形状的结构所构成，并且包括适合于以装置不会与眼睛表面直接接触的方式被眼眶周围区域所支撑的电源。这种装置由于其不成熟的结构和设计特征因而药物给药的精度不足。0026 于1984年8月13日提交的美国专利US4。
23、,564,016描述了一种具有与眼睛相接合的一部分的装置，该装置是由加在巩膜上且允许施加用于病灶离子透入的非常高电流密度的一个较小施用表面(直径为1mm)所构成。这种装置和相关方法尤其适合于把离子化药物经过保护视网膜的细胞阻隔(例如结膜上皮和色素上皮)导入眼睛后部，但是此方法所施加的电流对于相关组织无疑是有害的。0027 最近，于1999年5月25日提交的美国专利US6,319,240提出了一种对以前装置的改进，其特征在于存在放置在眼睑下面巩膜上的(具有在施加表面上的半透膜)容器元件(例如密封的储库)，该容器元件中填充有在电流影响下释放的药物。0028 于1999年5月2日提交的美国专利US6。
24、,442,423中所描述发明的特有特征在于具有接收部的释放器，该接收部保持加载有药物的可更换的水凝胶载体。由此发明所提供的溶液可确保在离子透入过程期间流体药物溶液与眼睛保持接触，实际上为确保与眼睛表面接触而对流体进行处理是复杂的，这是因为液体泄漏以及形成降低离子透入法效能的气泡。0029 于1999年1月4日提交的美国专利US6,154,671中描述的发明涉及一种利用离子透入把活性药物成分传输入眼球的装置，该装置的特征在于储库中的主动电极，该主动电极是布置成面向位于角膜周边的眼睛组织的表面电极。在此情况下，此系统经过位于角膜周边的一种或多种眼睛组织而在较大的施用面上实现药物成分传输。0030 。
25、于2004年6月3日提交的美国专利US7,164,943中所公开发明的主题涉及一种减小刺激的眼用离子透入装置，该装置的这种特征能够减少对眼睛的施用时间和随之发生的刺激。0031 此外，基于过去几十年离子透入领域中的技术进步，特别是相关的装置和器械，业界目前正在进行研究和开发并且主要集中在适合于眼用离子透入传输的若干制剂及其使用方法。0032 眼用组合物(可能与角膜交联术的核黄素相关)在圆锥角膜或其他角膜扩张疾病治疗中的使用描述于国际专利申请PCT/IT2009/000392以及相关的优先权专利申请RM2008A00472中，并且是这些专利申请的主题。所公开的这种基于核黄素的化合物促进与角膜CX。
26、L相关的上皮吸收，避免实施角膜的去上皮，实施非侵入性角膜去除或者减小麻醉以及随后在患者无疼痛或可能并发症情况下的愈合。0033 然而，尽管相关领域中的最近进展，但对用于在治疗圆锥角膜的角膜交联术的实施中释放眼用组合物以吸收角膜基质的更高效的传输系统以及配制成特定的适用于更高说 明 书CN 103167850 A4/7页8效角膜离子透入应用中治疗圆锥角膜的眼用组合物仍然存在着需求。0034 下面描述的是采用离子透入主动地把基于核黄素的化合物传输入哺乳动物眼睛的新装置和新方法。根据本发明的方法和装置致力于开发核黄素制剂及其在治疗圆锥角膜的CXL中的使用。0035 通常在角膜交联术中所使用的核黄素磷。
27、酸钠是一种低分子量的水溶性带负电荷的分子；该组特征使核黄素磷酸钠潜在地成为用于如图1中所示的阴极离子透入的合适目标。0036 如上所述，离子透入是通过施加形成电场的低电流而显著地促进带电物质移动通过生物膜；这是以下三种传输机制的结果：化学流动、电流动和电渗流动，下面的Nernst-Planck方程详细描述了这三种机制：0037 流量总=流量被动+流量电+流量电渗透0038 流量总=-D/(dc/dx)+(D.z.V.F.Ci)/(k.T)+/-C.u0039 其中：0040 D是扩散系数(生物膜的特征)0041 dc/dx是浓度梯度0042 z是化合价0043 V是电场0044 F是法拉第常数。
28、0045 K是玻尔兹曼常数0046 T是温度0047 Ci是离子化药物的浓度0048 C是药物浓度0049 U是水的对流流量0050 为简单起见，我们假设可忽略被动扩散(参见Prausnitz“Permeability of Cornea,Sclera,and conjunctiva:A Literature Analysis for Drug Delivery to the Eye(角膜、巩膜和结膜的渗透性：药物输送到眼镜的文献分析)”，Journal of Pharmaceutical Sciences(药物科学期刊)/1479Vol.87，No.12，1998年12月，实验值)。0051。
29、 电排斥流量取决于电荷(化合价)、电场V和浓度Ci，所述电荷(化合价)、电场V和浓度Ci与电流密度I成正比且与流体中的离子迁移率u(I=u.z.V.Ci)成反比。离子迁移率取决于若干因素，如浓度、离子之间以及离子与溶剂分子间的相互作用、带电荷药物分子的尺寸、溶剂的极性等。0052 当在膜上施加电场并引起溶剂自身的整体运动时发生电渗流，该电渗流利用溶剂流而携带离子形式和中性形式的物质。电渗流与离子形式和中性形式的物质浓度成正比。0053 据此，我们可按如下方式简化Nersnt-Planck方程：0054 流量总=+(D.I.Ci)/(u.k.T)+/-C.u0055 一个考虑因素是电渗流方向、以。
30、及电渗流与排斥流和被动流相比的相对重要性。0056 电渗流的方向是膜电荷的相反离子的方向。在生理pH值(7.4)下，皮肤，如同大部分的生物膜（包括角膜和巩膜）是带负电荷。因此，电渗流增强带正电荷药物的阳极(+)传输而阻碍带负电荷药物的阴极(-)传输。说 明 书CN 103167850 A5/7页90057 在超过pI的低pH值下，角膜和巩膜的等电值被认为是4(参见Huang等人，Biophysical journal(生物物理学期刊)1999)并且类似于皮肤表面的pI值(在3至4的范围内)，表面转变成正极并且电渗流发生反转。这解释了缓冲的重要性，缓冲除了防止对结膜和角膜的损伤(眼睛可以耐受相当。
31、宽的pH范围，并且眼用溶液的pH值可以在4.5-11.5的范围内，但防止角膜损伤的有用范围为6.5至8.5)以外，而且还把各流动的相对贡献率保持在恒定水平。如果施加电流的时间保持较短，那么缓冲也保证溶液中稳定数量的离子物质。0058 鉴于上述内容，本发明的一个目的是提供一种创新的离子透入装置，该装置是用于传输适合于与CXL相关的角膜吸收和随后用于实现角膜基质蛋白交联的紫外光处理的特定药品制剂。0059 本发明的另一个目的是提出一种使用所述创新装置和采用可更容易地离子化形态并且例如通过离子透入使经过角膜的药物导入最大化以显著缩短所需治疗时间的经优化核黄素溶液的眼用离子透入法。0060 这种基于眼。
32、部离子透入的方法是一种新型、非侵入性且效率高得多的方法，与把核黄素导入用CXL进行处理的角膜的传统核黄素给药方式相比，该方法可以获得更好的结果。明显地，因为由于传输效率的提高导致给药时间的显著减少，所以该步骤会给患者带来更多的舒适感。0061 因此，本发明的第一方面是关于一种用于把核黄素溶液传输至角膜的眼用离子透入装置，该装置包含：适合定位在眼睛上的含有核黄素溶液的储库；设置在储库中的主动电极；以及被动电极。0062 把被动电极放置在受试者的皮肤、身体的其他部位上，优选在眼睛附近，例如额部、颊部或颈部。0063 本发明还提供一种利用眼部离子透入来治疗圆锥角膜的方法，其中为了传输核黄素溶液以实施。
33、角膜交联术，而把离子透入装置定位在眼睛上；该装置包含：含有无缓冲剂或者含有最小缓冲剂含量的初始pH值约为4-5的核黄素溶液的储库，该储库适合于定位在眼睛上并且具有放置在储库中的主动电极和被动电极；通过以2mA，优选1mA的电流强度施加0.5至5分钟，优选1至3分钟的阴极电流，来驱动溶液移动。0064 此外，本发明的第三方面提供一种眼用离子透入装置，该装置包含：0065 a)含有核黄素溶液的储库，该储库沿用于覆盖一部分眼球的表面延伸并且具有用于在离子透入步骤结束时除去过量核黄素溶液的冲洗元件；0066 b)由对紫外光为透明的材料所制成的主动电极结构，该结构是与储库相关以便施加经过核黄素溶液指向眼。
34、睛表面的电场，其中利用离子透入经眼睛表面透过角膜传输核黄素溶液，所述透明材料允许在电流施加后立即对核黄素溶液照射。0067 根据本发明，电极结构是由导电材料制成，例如不锈钢、铁质材料、非铁质材料(例如铝、铜、钨、银、金、碳)、导电聚合物(天然导电或者加载导电颗粒)。0068 电极可以由网状物、带针孔的穿孔板、或者任何具有大到足以允许透过紫外光的孔的半连续结构所制成。0069 理想地，电极可以由连续的透明塑料部件制成，该塑料部件被压印在储库侧上并且具有利用绢印或移印技术而印刷的导电材料的网状物或的细线。说 明 书CN 103167850 A6/7页100070 电极连接到连续电流发生器，该电流发。
35、射器以适合身体和核黄素溶液阻抗的电压传输0.5至2mA的连续电流。把该电流发生器相应地连接到返回电极，把该返回电极放置在身体其他部位从而闭合电路。0071 理想地，把装置电极放置在距离中央角膜1至6mm或者优选4至5mm的位置。0072 根据实验，注意到在离子透入实施期间，仅在电极附近因而在远离眼睛表面的部位pH值升高。因此，根据本发明，可以通过改变眼睛表面与电极的距离来控制眼睛表面pH值的变化。0073 对于较长的离子透入实施时间来说，增加电极到眼睛表面之间的距离，从而使眼睛表面pH值的升高最小化。0074 在本发明的一种具体实施方式中，电极结构具有网状物或者包含充分数量孔的表面，因此所述电。
36、极对在365nm适当波长处的紫外光为半透明(图4)。0075 在另一个具体实施方式中，所述电极结构具有环形形状，在其中心具有发散透明透镜，在距离为10mm处实现直径为8mm的照射表面(图5)。0076 在另一个具体实施方式中，所述电极结构是被发散环形透镜所包围的圆盘，从而在距离为10mm处实现直径为8mm的照射表面(图6)。0077 在另一变型中，所述电极结构是被发散环形透镜所包围的直径为10mm的圆盘，从而在距离为10mm处实现直径为8mm的照射表面，所述装置的壁具有在60和20之间，优选在30和20之间的角，以避免入射光的过度折射(图7)。0078 根据本发明的离子透入装置具有内直径为8-。
37、12mm，优选为10mm的环形形状，并且是由非导电材料(例如塑料)制成。与角膜或与在角膜周边的角膜缘接触的该装置的近端侧可由不同材料制成，例如弹性材料，此特征能够适应眼睛几何形状的较小变化，因此可以完全配合眼睛表面以避免液漏。0079 在所述装置结构的周边，第二圆形壁具有在眼睛侧的开口端和在电极侧的封闭端以及在外环形室中形成光真空的装置(参见图1)。0080 此环形室的远端表面对应于眼睛的睫状体平坦区，内直径为12mm并且外直径为18mm，优选为16mm，或更优选为14mm。0081 当把装置放置在眼睛上时，在此环形室中形成光真空，在施加电流期间固定该装置。0082 电极结构：0083 利用一些相同的塑料透明材料，例如聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、环烯烃、聚甲基戊烯、聚苯乙烯来设计发散透镜或会聚透镜的形状，形成直径为8至10mm的中央角膜照射区。0084 可以把透镜放置在电极的中心或外周或者放置在电极的周围。当把该透镜放置在电极周围时，电极表面积最大化。0085 该装置结构具有其壁和构成储库的电极、以及与眼睛接触的开口端和电极所在的封闭端。0086 有利地，所述装置的壁可以由对给定治疗波长的光为不透明的材料所制成，从而避免对角膜周边或角膜缘结构的照射。0087 所述装置在角膜上的使用时间如下：0.5至5分钟的电流施加，紧接着以3至说 明 书CN 103167850 A10。