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左旋-门冬氨酸钾镁冻干粉针剂及制备方法
    技术领域：

    本发明属于电解质补充药，特别涉及一种左旋-门冬氨酸钾镁冻干粉针剂，同时还涉及该针剂的制备方法。

    背景技术：

    左旋-门冬氨酸钾镁是生理生化效应较多较强的药物，适用于各种原因引起的心律失常的治疗，近年本品在临床上的用途有所拓宽，如应用于慢性酒精中毒性震颤、糖尿病合并心肌病等的治疗及在心脏手术中的应用。目前临床应用的剂型为水针剂，在使用过程中多有不便：①在实际操作需多抽用液体，制剂极易感染热原及污染细菌；②在实际临床中，多种病症要求减少病人输液量，而用水针无法解决；③在寒冷季节，特别是在北方及高寒地区的运输及储藏均存在不便之处；④液体制剂破损，对包装及内包装极易造成交叉污染；⑤应用范围较窄。发明内容：

    本发明的目的在于提供一种大剂量，不含结晶水，物理稳定性不受温度影响，无污染，应用范围广，且便于操作、运输、储藏，适于大规模生产的左旋-门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

    本发明的另一目的在于提供一种该针剂的制备方法。

    本发明的目的是这样实现的：本发明组成包括左旋-门冬氨酸钾、左旋-门冬氨酸镁、冻干粉针支持剂和pH值调节剂，重量份数为：

    左旋-门冬氨酸钾    0.1～10份

    左旋-门冬氨酸镁    0.1～10份

    pH调节剂           适量

    冻干粉支持剂       0.5～1.5份

    本发明为不含结晶水的冻干粉针剂，pH值在5～11.5之间，最适pH值在6.2～7.8之间，其用途拓宽为：适用于各种急慢性肝炎、肝内胆汁淤积、呼吸系统、神经系统(对神经细胞的保护作用)和代谢性疾病，可供静脉滴注给药。其中左旋-门冬氨酸钾可选择其无水物或结晶水合物，也可以是由左旋-门冬氨酸与氢氧化钾或碳酸钾在制备注射剂时得到。左旋-门冬氨酸镁可以选择其无水物或结晶水合物，也可以是由左旋-门冬氨酸与氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁在制备注射剂时得到。左旋-门冬氨酸钾镁冻干粉支持剂是水溶性支持剂，易溶于水，使本制剂使用时迅速溶解，便于临床使用，选自甘露醇、葡萄糖、NaCl、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶。pH值调节剂为水溶性，用250ml0.9％氯化钠、10％或5％葡萄糖注射剂稀释本制剂时，使pH值在机体可以承受的范围内，选自二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、一水碳酸钠、异丙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钠、枸橼酸钠、聚偏磷酸钠、偏磷酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠。

    本发明使用前加入到250ml 0.9％氯化钠注射液、5％、10％葡萄糖注射液、20％甘露醇注射液、复方氯化钠注射液、低分子右旋糖酐注射液中，以静脉点滴给药。

    本发明提供的左旋-门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法是：取处方量地左旋-门冬氨酸钾、左旋-门冬氨酸镁加注射用水溶解，用pH值调节剂调pH值至适当范围备用；支持剂加入注射用水搅拌溶解，并与左旋-门冬氨酸钾镁溶液混合，加入0.1～0.5％的针用活性碳，过滤除碳，除菌，灌装；首先预冻至-55～-40℃，保温1～4小时，开始抽真空，在15～30小时内，将温度升至-10～-5℃，再用4～7小时，将温度升至20～60℃，继续保持真空3～10小时，压盖。

    本发明与现有技术相比，是以冷冻干燥原理制备的注射用无菌粉末，为不含结晶水的冻干粉针剂，pH值在5～11.5之间。具备以下优点：①便于操作，适于大规模生产；②减少操作次数，同时解决了制剂被热原污染的机会；③准确控制量，降低了病人液体的输入量，使许多临床上要求液体量的病种(如心衰等)得到治疗，降低病人的负担，④解决了破损后产品的交叉污染机会；⑤降低了同剂量成品的体积及重量，大大地降低了各经营环节的运输成本，且易于运输；⑥解决了北方及高寒地区冬季的运输及储藏问题。⑦应用范围广，除适用于各种原因引起的心律失常、慢性酒精中毒性震颤、糖尿病合并心肌病等的治疗及在心脏手术中的应用外，还适用于各种急慢性肝炎、肝内胆汁淤积、呼吸系统、神经系统和代谢性疾病的新领域，可供静脉滴注给药。具体实施方式：

    下面通过实施例进一步详述本发明。

    实施例1

    (1)制剂处方：

                左旋-门冬氨酸    3400g

                氢氧化钾         65.4g

                氧化镁           27.8g

                甘露醇           100.0g

                氢氧化钠         适量

                注射用水         15000ml

                制  备           1000瓶

    (2)制备工艺：取处方量左旋-门冬氨酸、氢氧化钾、氧化镁加注射用水1500ml，搅拌，并加40％氢氧化钠溶液调pH5～11.5，使全部溶解；甘露醇加注射用水200ml，搅拌使其溶解；将两液体混合加0.1％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至15000ml，测定含量后，灌装，每瓶约15ml，预冻至-50℃，保温3小时，开始冻干，在30个小时内，温度由-50℃升至-10℃，再在7个小时内，温度由-10℃升至60℃，继续保持真空3小时，取出，加胶塞，压铝盖得成品。

    实施例2

    (1)制剂处方：

                左旋-门冬氨酸钾    3000g

                左旋-门冬氨酸镁    3000g

                葡萄糖             200.0g

                磷酸氢二钠      适量

                注射用水        15000ml

                制  备          1000瓶

    (2)制备工艺：取处方量左旋-门冬氨酸钾、左旋-门冬氨酸镁及葡萄糖加注射用水1500ml，搅拌，并加40％磷酸氢二钠溶液调pH5～11.5，使全部溶解，加0.1％针用活性碳，室温搅拌20min，过滤除碳，再过微孔滤膜除菌，补加无菌注射用水至15000ml，测定含量后，灌装，每瓶约15ml，预冻至-50℃，保温3小时，开始冻干，在30个小时内，温度由-50℃升至-10℃，再在7个小时内，温度由-10℃升至60℃，继续保持真空3小时，取出，加胶塞，压铝盖得成品。

    实施例3

    (1)制剂处方：

                左旋-门冬氨酸        8500g

                碳酸钾               288.8g

                氧化镁               69.6g

                右旋糖酐-40          200.0g

                异丙醇胺             适量

                注射用水             15000ml

                制  备               1000瓶

    (2)制备工艺：同实施例1。

    实施例4

    (1)制剂处方：

                左旋-门冬氨酸         1700g

                氢氧化钾              32.7g

                氧化镁                13.9g

                右旋糖酐-20           400.0g

                碳酸钠                适量

                注射用水              15000ml

            制备                   1000瓶(2)制备工艺：同实施例1。实施例5(1)制剂处方：

            左旋-门冬氨酸钾1/2H2O 2500g

            左旋-门冬氨酸镁4H2O   2500g

            水解明胶               400.0g

            碳酸铵                 适量

            注射用水               15000ml

            制  备                 1000瓶(2)制备工艺：同实施例2。