硫醚类杀菌剂 【技术领域】
本发明属于农用杀菌剂领域。涉及的是硫醚类化合物及其制备方法、用这些化合物防治植物病害的方法以及含有这些化合物的杀菌剂的使用。
背景技术
防治植物病害的同时避免或减少对作物的损害是一种改进农业生产的有效途径。尽管已有许多杀菌剂，但仍需要更有效的杀菌剂。在专利WO9715189、WO9956551、WO0101779、EP278595中虽然公开了具有甲氧基丙烯酸酯结构的杀菌剂，但与本发明的化合物有显著的不同。
【发明内容】
为了获得在很小的剂量下就可以控制各种真菌病害的有效化合物，本发明的发明者们合成了通式(I)化合物，并发现该类化合物具有很高的生物活性因而即使在很低的剂量下仍可以获得很好的杀菌效果。
本发明的化合物如通式(I)所示：
式中：
A为N或CH；
B为O或NH；
Y为O、S、SO或SO2；
R1、R2、R3可相同或不同，分别为H、任意取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；
R4、R5、R6、R7可相同或不同，分别为H、卤素、氰基、任意取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
及其立体异构体。
较为优选的通式(I)化合物中，
A为N或CH；
B为O或NH；
Y为O、S、SO或SO2；
R1、R2、R3可相同或不同，分别为H、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R4、R5、R6、、R7可相同或不同，分别为H、卤素、氰基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环(C3-C6)烷基、氰烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰烷氧基、苯氧基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有这些基团都可能被下述基团进行1-3次取代：溴、氯、氟或烷基；
进一步优选的通式(I)化合物中，
A为N或CH；
B为O或NH；
Y为O、S、SO或SO2；
R1、R2、R3可相同或不同，分别为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C2-C6烯基、；
R4、R5、R6、R7可相同或不同，分别为H、卤素、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
更进一步优选的通式(I)化合物中，
A为N或CH；
B为O或NH；
Y为O、S、SO或SO2；
R1、R2、R3可相同或不同，分别为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或C2-C4烯基；
R4、R5、R6、R7可相同或不同，分别为H、卤素或C1-C3烷基。
本发明中地通式化合物(I)的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
“烷基”包括直链或支链的烷基基团。典型的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其它。
“环烷基”指的是含脂肪族环结构的化合物，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷及其它。
“卤代烷”指的是一个或多个卤素基团取代烷基。
“卤素”指的是氟、氯、溴、碘。
“烯基”指的是不饱和的碳氢基团，直链或支链上含有一个或两个双键。
“环烯基”指的是脂肪族环含有一个或两个双键，如环戊烯、环己烯、1，4-环己烯及其它。
“卤代烯基”指的是一个或多个卤素取代烯基。
“炔基”指的是不饱和的碳氢基团，直链或支链中含有一个或两个三键。
“芳基”指的是单环或多环化合物，如苯、萘、茚、蒽、双环戊二烯并对二氢苯、芴、苊、菲或甘菊环。
“杂芳基”指的是单环或多环的呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、恶唑、噻唑、噻二唑、异噻二唑、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、哒嗪或嘧啶。
“芳烷基”指的是直链或支链烷基中被芳基取代所形成的基团。
“杂芳烷基”指的是直链或支链烷基中被杂芳基取代所形成的基团。
“烷氧基”指的是直链或支链中的烷基连有氧原子，典型的烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基及其它。
“卤代烷氧基”指的是一个或多个卤素原子取代烷氧基。
“烷硫基”指的是直链或支链中的烷基连有硫原子。
“卤代烷硫基”指的是一个或多个卤素原子取代烷硫基。
本发明还包括通式(I)化合物的制备方法：
中间体(II)与中间体(III)在碱性物质存在下、适当的溶剂中，室温至回流温度下反应30分钟至24小时得到通式(I)化合物。
式中A、B、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有上述所给定的定义，Q是离去基团(氯、溴、碘)。
碱性物质可以选用如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢化钠等。优选的碱是氢化钠。
溶剂可以选用如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、丁酮、二氧六环或四氢呋喃等。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺或丁酮。
较为优选的反应温度为室温至80℃。较为优选的反应时间为4-10小时。
中间体(III)所示的化合物可以由已知方法制得，见US4723034、US5554578。
本发明部分通式(I)化合物见表1：
表1 NO. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A B Y 1 CH3 CH3 CH3 H H H H CH O S 2 CH3 CH3 C2H5 H H H H CH O S 3 CH3 CH3 CH3 H H H H CH O O 4 CH3 CH3 C2H5 H H H H CH O O 5 CH3 CH3 CH3 H H H H N O S 6 CH3 CH3 C2H5 H H H H N O S 7 CH3 CH3 CH3 H H H H N O O 8 CH3 CH3 C2H5 H H H H N O O 9 CH3 CH3 CH3 H H H H CH O SO2 10 CH3 CH3 C2H5 H H H H CH O SO2 11 CH3 CH3 CH3 H H H H CH O SO 12 CH3 CH3 C2H5 H H H H CH O SO 13 CH3 CH3 CH3 H H H H N NH S 14 CH3 CH3 C2H5 H H H H N NH S 15 CH3 CH3 CH3 H H H H CH NH S 16 CH3 CH3 C2H5 H H H H CH NH S 17 CH3 CH3 C2H5 CH3 H H H CH O S 18 CH3 CH3 C2H5 H H CH3 H CH O S 19 CH3 CH3 C2H5 H Cl H H CH O S 20 CH3 CH3 C2H5 H Br H H CH O S 21 CH3 CH3 C2H5 Cl H H H CH O S 22 CH3 CH3 C2H5 H H Cl H CH O S 23 C2H5 C2H5 C2H5 H H H H CH O S 24 C2H5 C2H5 C2H5 H H H H CH O O
本发明的化合物是高效的杀菌剂。它们具有内吸活性并可用作叶面和土壤杀菌剂。能有效的防治多种植物病害，例如防治大麦和小麦白粉病、黄瓜白粉病、葡萄白粉病、苹果白粉病、黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病等。
本发明还提供了一种杀菌组合物及其制备方法。该组合物以本发明通式(I)的单一化合物或几种化合物的混合物为活性组分，其制备方法为将杀菌有效量的通式的化合物与至少一种载体混合。通常本发明的组合物中活性组分的重量含量为1--99％。
本发明的载体系满足下述条件的物质：它与活性成分配制后便于施用于待处理位点，例如可以是植物、种子或土壤；或者有利于贮存、运输或操作。载体可以是固体或液体，包括通常为气体但已压缩成液体的物质，可使用任何通常在配制杀虫、杀菌组合物中所用的载体。
适合的固体载体包括天然和合成的粘土和硅酸盐，例如硅藻土、滑石、硅镁土、硅酸铝(高岭土)、蒙脱石和云母；碳酸钙、硫酸钙、硫酸铵、合成的氧化硅和合成硅酸钙或硅酸铝；元素如碳和硫；天然的或合成的树脂如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯和苯乙烯聚合物和共聚物；固体多氯苯酚；沥青；蜡如蜂蜡、石蜡。
适合的液体载体包括水；醇如异丙醇和乙醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、环己基酮；醚；芳烃如苯、甲苯、二甲苯；石油馏分如煤油和矿物油；氯代烃如四氯化碳、全氯乙烯和三氯乙烯，通常，这些液体的混合物也是适合的。
杀菌组合物通常加工成浓缩的形式并以此用于运输，在施用之前由施用者将其稀释。组合物中含有少量的表面活性剂有助于稀释过程。这样，按照本发明的组合物中至少有一种载体优选是表面活性剂。例如组合物至少含有两种载体，其中至少一种是表面活性剂。
表面活性剂可以是乳化剂、分散剂或润湿剂；它可以是非离子的或离子的表面活性剂。适合的表面活性剂的例子包括聚丙烯酸和木质素磺酸的钠盐或钙盐；分子中含至少12个碳原子的脂肪酸或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物。甘醇、山梨醇、蔗糖或季戊四醇脂肪酸酯及这些酯与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物；脂肪醇或烷基苯酚如对辛基苯酚或对辛基甲苯酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物；这些缩合物的硫酸盐和磺酸盐；在分子中至少含有10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，优选钠盐，例如硫酸月桂酯钠，硫酸仲烷酯钠，磺化蓖麻油钠盐，磺酸烷基芳基酯钠，如十二烷基苯磺酸钠盐。
本发明的杀菌组合物可以根据需要加工成多种剂型，例如可湿性粉剂、粉剂、颗粒剂和溶液，可乳化的浓缩剂、乳剂、悬浮浓缩剂、气雾剂和烟雾剂。可湿性粉剂通常含25，50或75％重量的活性成分，且通常除固体惰性载体之外，还含有3-10％重量的分散剂，且若需要可加入0-10％重量的稳定剂和/或其它添加剂如渗透剂或粘着剂。粉剂通常可成型为具有与可湿性粉剂相似的组成但没有分散剂的粉剂浓缩剂，再进一步用固体载体稀释，得到通常含0.5-10％重量活性组分的组合物。粒剂通常制备成具有10和100目(1.676-0.152毫米)大小，且可用成团或注入技术制备。通常，粒剂含0.5-75％重量的活性成分和0-10％重量添加剂如稳定剂、表面活性剂、缓释改良剂。所谓的“可流动干粉”由具有相对高浓度活性成分的相对小的颗粒组成。可乳化浓缩剂除溶剂外，当需要时通常含有共溶剂，1-50％W/V活性成分，2-20％W/V乳化剂和0-20％W/V其他添加剂如稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂。悬浮浓缩剂通常含有10-75％重量的活性成分、0.5-15％重量的分散剂、0.1-10％重量的其它添加剂如消泡剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、渗透剂和粘着剂。
水分散剂和乳剂，例如通过用水稀释按照本发明的可湿性粉剂或浓缩物得到的组合物，也列入本发明范围。所说的乳剂可具有油包水或水包油两个类型。
通过在组合物中加入其他的一种或多种杀菌剂，使其能比单独的通式(I)化合物具有更广谱的活性。此外，其他杀菌剂可对通式(I)化合物的杀菌活性具有增效作用。可以包含在本发明组合物中的杀菌剂化合物的实例有：氰菌唑、粉锈宁、苯菌灵、多菌灵、百菌清、王铜、波尔多液、麦穗宁、双胍辛盐、土菌消、富士一号、春雷霉素、代森锰锌、代森锰、代森锌、多氧霉素、甲基代森锌、甲基托布津、福美双、十三吗啉、烯酰吗啉等。
可以与本发明的化合物混合形成组合物的合适杀虫剂包括乐果、氧化乐果、毒死蜱、甲基毒死蜱、甲胺磷、久效磷、倍硫磷、辛硫磷、唑蚜威、吡虫啉和拟除虫菊酯类如氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟胺氰菊酯、氯氟氰菊酯等。
【具体实施方式】
例1中间体(V)的制备
向装有搅拌器和冷凝器的反应瓶中加入45克苯酚、2.4克甲醛、4.96克乙硫醇，升温至回流。反应8小时后，混合液蒸馏脱酚，减压蒸馏，可得2-乙硫甲基苯酚产品8.99克，含量98％，收率66.5％。
1HNMR：1.22(3H，t)，2.42(2H，m)，3.81(2H，s)，6.84(1H，m)，7.89(1H，t)，7.08(1H，m)，7.19(1H，m)。
例2化合物2的制备
向装有搅拌器和冷凝器的反应瓶中加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺，10.8毫摩的无水碳酸钾，1.76克(10.5毫摩)化合物(V)和2.85克(10毫摩)化合物(VI)，然后加热至60℃搅拌反应6小时。将反应液冷却后倒入200毫升水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×150毫升)，萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩，得粗品。柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得化合物2纯品，重3.01克(收率81％)。
1HNMR：1.22(3H，t)，2.49(2H，m)，3.70(3H，s)，3.81(2H，s)，3.83(3H，s)，5.02(2H，s)，6.78(1H，d)，6.89(1H，t)，7.17(2H，m)，7.28(3H，m)，7.61(1H，m)，7.63(1H，s)。
例3化合物6的制备
向装有搅拌器和冷凝器的反应瓶中加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺和用石油醚洗涤过的氢化钠0.53克(22.0毫摩)，室温搅拌状态下滴加含有3.36克(20.0毫摩)化合物(V)的20毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，有气体放出，20分钟滴加完毕，无气体放出后再搅拌30分钟。加入5.72克(20毫摩)化合物(VI)/35毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应3h，停止搅拌。将反应液倒入400毫升水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×250毫升)，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得粗品。柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得化合物6纯品5.97克(收率80％)。
1HNMR：1.22(3H，t)，2.47(2H，m)，3.78(2H，s)，3.82(3H，s)，4.05(3H，s)，4.99(2H，s)，6.80(1H，d)，6.90(1H，m)，7.18(2H，m)，7.28(1H，m)，7.42(2H，m)，7.63(1H，d)。
例4化合物16的制备
向装有搅拌器和冷凝器的反应瓶中加入30毫升甲醇，2.1克甲胺(含30％)水溶液，3.72克(10.0毫摩)化合物6，室温搅拌，反应1小时，停止搅拌，减压浓缩，将浓缩液倒入100毫升水中，用乙酸乙酯萃取3次(3×50毫升)，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后得粗品。柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得化合物16纯品3.12克(收率84％)。
1HNMR：1.22(3H，t)，2.47(2H，m)，2.96(3H，s)，3.78(2H，s)，4.05(3H，s)，4.99(2H，s)，5.61(1H，s)，6.80(1H，d)，6.90(1H，m)，7.18(2H，m)，7.28(1H，m)，7.42(2H，m)， 7.63(1H，d)。注：核磁数据(1HNMR＝核磁共振，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3，s＝单峰 d＝双峰 t＝三重峰 m＝多重峰)。
表1中其它化合物可参照上述方法合成。
配方实施例
例5 9％乳油
将10份重的化合物2溶解在90份重的下述混合物中：该混合物含90份重二甲苯、6份重的壬基酚聚氧乙烯醚、2份重的十二烷基苯磺酸钙和2份重的环氧乙烷与蓖麻油的加成物(摩尔比40/1)，制备乳油(活性化合物含量为9％)。
例6 80％液剂
将80份(重量)化合物6与20份(重量)的N-甲基吡咯烷酮混合，得到适合以很小液滴形式应用的溶液(活性化合物含量为80％)。
杀菌活性测定
实验方法
将植物试材进行盆栽。待测化合物原药用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解，用水稀释至所需的浓度，制剂用水稀释至所需浓度。喷雾施药到植物试材上，24小时后进行病害接种。接种后，将植物放在恒温恒湿培养箱中，使感染继续，待对照充分发病后进行评估调查。“0”代表最严重的发病程度(通常以此值作为基础调查标准)，“100％”代表无任何病斑。部分测试结果如下：
对小麦白粉病的防治结果：
施药浓度为500mg/L，对小麦白粉病的活性，化合物4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24的活性达到100％。
施药浓度为25mg/L，对小麦白粉病的活性，化合物1的活性达到100％。
施药浓度为12.5mg/L，对小麦白粉病的活性，化合物2的活性达到100％。
对黄瓜霜霉病的防治结果：
施药浓度为500mg/L，对黄瓜霜霉病的活性，化合物3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24的活性达到100％。
施药浓度为200mg/L，对黄瓜霜霉病的活性，化合物1、2、6的活性达到100％。