一种制备阿德福韦双特戊酯的方法 技术领域
本发明涉及一种制备核苷酸类似物9-[(2-[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基)乙基]腺嘌呤的方法，具体地说是有关其制备其母化合物质9-[2-(膦羧基甲氧基乙基]腺嘌呤的改进方法。
背景技术
核苷酸类似物9-[(2-[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基)乙基]腺嘌呤，通用名为阿德福韦双特戊酯，英文名称adefovirdipivoxil(以下简称AD)，是母化合物质9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(以下简称PMEA)的双特戊酯，对动物和人具有抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疮疹病毒和乙肝病毒均有很强的抑制作用。临床试验表明，短期口服治疗慢性乙型肝炎，能使病毒明显下降，与其它药物合并用药可增强疗效。
AD最早由美国Starrott等人合成并公开(专利号EP481214，1992年4月22日公告，优先权日1990年9月14日)。世界专利Nucleotideanalog compositions(专利号WO9904774，1999年2月4日公开)也公开了一种制备AD的方法，其以腺嘌呤，亚磷酸二甲酯为起始原料合成AD，主要合成步骤为：
其步骤C，由9-(2，2-二乙氧基膦酰基)腺嘌呤(以下简称二乙基PMEA)合成PMEA，使用了三甲基溴硅烷作亲核试剂。由于三甲基溴硅烷价格昂贵(每100克1480元左右)，制备成本高；而且目前国内尚无厂家生产三甲基溴硅烷，采购困难，导致难以工业化生产。
发明内容
本发明通过对其制备工艺的改进，具体地说是对步骤C的改进，即用国产化的试剂三甲基氯硅烷代替三甲基溴硅烷作原料，并用碘化钾作亲核试剂，很好的解决了试剂价格贵且需进口的弊端，使得AD的生产试剂国产化及适应工业上的大生产。
本发明提供的制备AD的改进方法，包括以下步骤：
其中步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA的摩尔量比分别为3∶1--20∶1，3∶1--0∶1，10∶1--60∶1，所述的反应采用回流反应，回流温度为40--90℃，回流时间为3--72小时。
步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA地摩尔量比分别为4.5∶1，4.5∶1，22∶1；所述的回流反应分两次完成，第一次的温度比第二次低。
步骤C中的回流反应中的第一次回流温度为55℃，回流时间为2小时，第二次回流温度为75℃，回流时间为3小时。
步骤A和B的具体操作如已公开的专利所描述，步骤C的反应过程为：在装有冷凝管、干燥管的三颈瓶中，用惰性气体如氮气置换空气投入二乙基PMEA，乙腈，碘化钾和三甲基氯硅烷，投料量依摩尔比计，三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA的比分别为3∶1--20∶1，3∶1--20∶1，10∶1--60∶1，优选比例为4.5∶1，4.5∶1，22∶1；搅拌下升温至40--60℃，因为三甲基氯硅烷的沸点在55--57℃，所以在第一次回流时温度以其沸点为佳，回流1--24小时，以2小时为佳；然后再升温至55--90℃，其温度比相应的第一次回流温度要高，以75℃为佳，回流2--48小时，以3小时为佳。以后的步骤如公开专利所述操作。
三甲基氯硅烷的价格为35元/100克，碘化钾的价格为120元/500克，按得89克PEMA计，每批反应可节约原料成本3000多元。
用本发明的制备工艺生产的AD与WO9904774所公开的工艺相比，生产成本明显降低，而产品质量和收率不受影响。使得AD的生产适宜于工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做一具体的描述。
实施例1：
步骤A和B的具体操作如已公开的专利所描述，步骤C的具体实施为：在1000ml装有冷凝管、干燥管的三颈瓶中，用氮气置换空气投入130g即0.395mol的二乙基PMEA，350g即8.54mol乙腈，289g即1.74mol碘化钾和192.5g即1.77mol三甲基氯硅烷，搅拌下升温至55℃，回流2小时，再升温至75℃回流3小时，取样检测(TLC)。合格后负压下脱乙睛至干(瓶内温度不超过80℃)。冷却至室温加水260ml充分溶解，再升温至55℃搅拌保温1小时，冷却至室温，用20％(W/W)氢氧化钠溶液中和至PH＝3.0--3.5。升温至75℃保温1小时，冷却至0--3℃保温3小时，抽滤至干。将滤饼转入瓶中，加水487.5ml，升温至75℃，保温2小时，冷却至0--3℃保温2小时，抽滤至干，加水65ml洗涤2次，抽干。加丙酮130ml洗涤抽干2次。滤饼在80℃下负压干燥12小时，得89gPMEA。后一步骤D与已公开的专利技术相同操作。
以下再给出三个实施例，其操作方法与实施例1相同，其中投料量的单位为g/mol，其温度单位为℃，回流时间单位为小时。二乙基PMEA三甲基氯硅烷碘化钾乙腈 回流温 度 第一次/ 第二次 回流 时间 第一 次/第 二次 PMEA 得量实施例2 130/0.395 150/1.38 231/1.39 194/4.74 40/70 1/3 60实施例3 130/0.395 429/3.95 656/3.95 567/13.83 50/80 2/5 90实施例4 130/0.395 770/7.10 1189/7.16 891/21.73 60/90 3/60 91