NK-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途 本发明涉及NK-1受体拮抗剂和它们在治疗和/或预防良性前列腺增生(BPH)中的用途。
良性前列腺增生(BPH)在老年男性中相当普遍。它的症状可以干扰日常活动，影响舒适的感觉，进而影响生活质量。BPH可以是进行性的，引起尿潴留、感染、膀胱结石和肾衰竭。尽管中等程度的症状可以不进行治疗，不过令人讨厌的症状和并发症可能需要药物治疗或手术。
在急性尿潴留的情况下可能需要导管插入术，前者是由BPH导致的并发症之一。有两种不同形式的急性尿潴留，即自发性或突发性(precipitated)急性尿潴留，其中第一种经常被患者认为是最严重的BPH后果。自发性急性尿潴留可以用5-α-还原酶抑制剂治疗，例如非那甾胺，如Andersen等人，Urology，49(6)，839-845，(1997)所述。突发性急性尿潴留是一种急性尿潴留发作，它经常发生在麻醉或手术之后前三天内，在中风或充血性心力衰竭之后；在诸如前列腺炎或尿道感染等病症之后；或者在摄入已知促成潴留的药剂或药物之后，例如盐酸伪麻黄碱、冷敷药、疼痛药剂如麻醉药或镇静剂，或苯那准。
良性前列腺增生(BPH)的不寻常之处在于它作为临床疾病仅自发地发生在两种雄性动物中，人和狗(Emberton M.和Mundy A.R.(1999)，″前列腺和良性前列腺增生″，The Scientific Basis of Urology，编辑：Mundy，Fitzpatrick，Neal & George；Isis Medical Media，Oxford UK.，第257页)。犬与人的前列腺之间的解剖学相似性第一次由Price D.广泛综述在″Comparative aspects of development and structure in the prostate″.Natl.Cancer Inst.Monogr.，12，1-7，(1963)中，其所进行的发育研究是：犬前列腺位于膀胱颈部和近尿道周围，非常类似于人的前列腺，形态学上混合有基质和腺体，在平滑肌、维管组织、神经与神经节的被膜内形成鞘。在狗和人的BPH中，前列腺的上皮和基质成分在数量上都以看来似乎不协调的方式增加(见Strandberg J.D.，″Comparative Pathology of BenignProstatic Hyperplasia″，Prostatic Diseases，编辑：Lepor H.，W.B.SaundersCompany，Philadelphia(2000))。因此，在BPH地病因学、发病机理和治疗的实验研究中已经广泛使用狗(Walsh P.C.和Wilson J.D.，″用雄烷二醇在狗中诱发前列腺肥大″，J.Clin.Invest.，57，1093-7，(1976)；Suzuki K.，Okazaki H.，Ono Y.，Kurokawa K.，Suzuki T.，Onuma E.，Takanashi H.，Mamiya Y.和Yamanaka H.，″5-α-还原酶和aromatase在自发产生的犬前列腺肥大中的双重抑制作用″，Prostate(NY)，37(2)，70-76，(1998)；关于综述另见Strandberg J.D.(2000；出处见上))。
神经激肽-1(NK-1)或P物质是天然存在的十一肽，属于肽的速激肽家族，其中后者因为它们对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而得名。神经激肽-1或P物质的受体是G蛋白偶联受体总家族的成员，名为NK-1受体。这种受体广泛分布于哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊神经节)中，也存在于循环系统和外周组织(尤其是十二指肠、空肠和生殖-尿道)中。该受体据信参与大量不同生物学过程的调节作用，如下所述。
哺乳动物速激肽P物质的中枢与外周作用与大量炎性病症有关，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病，以及催吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍的调制，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，7，187-214，(19％))、焦虑(Can.J.Phys.，75，612-621，(1997))和抑郁(Science，281，1640-1645，(1998))。
″速激肽受体和速激肽受体拮抗剂″，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，(1993)综述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡脱瘫的弱化、心血管改变、水肿(例如由热灼伤导致的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管反应性过高和其它呼吸疾病，包括过敏性鼻炎)、肠炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、眼损伤与眼炎性疾病中的有用性的证据。
此外，神经激肽-1受体拮抗剂正被开发以用于治疗大量与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理学障碍。其中牵连P物质的病症实例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(国际专利申请公布号WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/3798)。
神经激肽-1受体拮抗剂进一步据信可用于治疗晕动病和治疗诱发的呕吐。
用选择性神经激肽-1受体拮抗剂减少顺铂诱发的呕吐描述在The NewEngland Journal of Medicine，第340卷，第3期，190-195，(1999)中。
此外，美国专利号5,972,938描述了通过给以一种速激肽受体如NK-1受体的拮抗剂来治疗精神免疫或身心障碍的方法。
此外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的有用性描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
NK-1受体拮抗剂据报道还在治疗外伤性脑损伤中具有有益效果(由Prof.Nimmo口头公开于International Tachykinin Conference 2000，LaGrande Motte，法国，2000年10月17-20日，题为″Neurokinin 1(NK-1)Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome FollowingTraumatic Brain Injury″，作者：Nimmo A.J.，Bennett C.J.，Hu X.，CernakI.，Vink R.)。
NK-1受体拮抗剂在治疗或预防慢性非细菌性前列腺炎和前列腺痛中的用途已经描述在国际专利公布号WO 99/59583中。
国际专利公布号WO 01/01922描述了P物质拮抗剂在治疗腺癌，特别是生殖-尿道肿瘤如前列腺癌中的用途。
现已发现，神经激肽-1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂惊人地能够用于治疗和/或预防良性前列腺增生。
本发明因此涉及NK-1受体拮抗剂在治疗或预防良性前列腺增生中的用途。
本发明还涉及NK-1受体拮抗剂在制造用于治疗和/或预防良性前列腺增生的药物中的用途。
本发明还涉及一种通过给以有效量的NK-1受体拮抗剂来治疗或预防包括人在内的哺乳动物的良性前列腺增生的方法。
本发明还涉及包含一种或多种NK-1受体拮抗剂和可药用赋形剂的药物组合物，以用于治疗和/或预防良性前列腺增生。所述NK-1受体拮抗剂可以以可药用酸加成盐的形式存在，或者可以以前药的形式，优选N-氧化物的形式存在。
术语“NK-1受体拮抗剂”和“P物质受体拮抗剂”在本文中用以表示任何抑制P物质与NK-1受体结合的合成化合物。大量这类受体拮抗剂是已知的，例如已经描述在Boes M.，Branca Q.，Galley G.，Godel T.，HoffmannT.，Hunkeler W.，Schnider P.，Stadler H.的欧洲专利公报号EP-A-1,035,115中，题为″作为神经激肽-1受体拮抗剂的N-苄基-4-甲苯基烟酰胺及相关化合物的制备″。这篇文献以及下面提到的所有文献都全文引入本文作为参考。
现已发现，下列通式的选择性NK-1受体拮抗剂，
其中
R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；
R1是氢或卤素；或者
R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或氰基；或者
R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代；
R3若出现两次则彼此独立地是氢、低级烷基，或者若出现两次则可以与它们所连接的碳原子一起构成环烷基；
R4是氢、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低级烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5、下式环状叔胺基团
或下式环状叔胺基团，
或者R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，
其中R7是
a)卤素，
b)氰基，或下列基团：
c)-(CR’R”)n-R8，
d)-C(O)NR’R”，
e)-C(O)O(CH2)nR8，
f)-C(O)R8，
g)-N(OH)-(CH2)nR8，
h)-NR’C(O)-(CH2)nR8，
i)-N[C(O)-R’]2，
j)-OR9，
k)-(CH2)n-SR9、-(CH2)n-S(O)R9或-(CH2)n-S(O)2R9，
l)芳基，其可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-MR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)MR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，
m)5或6元杂芳基，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子并且可以可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或-C(O)R’，
n)下式的5或6元饱和环状叔胺基团，
其可以含有一个另外选自N、O或S的杂原子，
R’/R”彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中该低级烷基、环烷基或芳基可以可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’”R””、硝基、-(CH2)mOR’”、-C(O)NR’”R””、-C(O)OR””或-C(O)R’”，R’”/R””彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，
R8是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR’、-OC(O)R’或芳基，其可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元杂芳基，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子并且可以可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，R9是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中该低级烷基或芳基可以可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’R”、硝基、-C(O)MR’R”、-(CH2)mOR’、-C(O)OR’或-C(O)R’，或者是5或6元杂芳基，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子并且可以可选地被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR’R”、硝基、-(CH2)mOR’、-C(O)NR’R”、-C(O)OR’或-C(O)R’，
R10是-C(O)-(CH2)nOH或氧代基团；
或者R4是下列通式的N-氧化物，
其中R11和R11’彼此独立地是-(CH2)pOR12或低级烷基，其中R12是氢、低级烷基或苯基，或者
R11和R11’与它们所连接的N原子一起构成下式环状叔胺基团，
其中R13是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)pOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低级烷基或-C(O)R3；
R5彼此独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基、苯基或低级烷基；
R6是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R5)CO-低级烷基、
羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元杂环基团，其可选地经由亚烷基键合；
X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)pO-、-O(CH2)p-、-(CH2)pN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)p-；
n是0、1、2、3或4；
m是1或2；以及
p是1、2或3；
及其可药用酸加成盐和前药特别适合于治疗和/或预防良性前列腺增生。
本发明还涉及通式(I)的NK-1受体拮抗剂在制造用于治疗和/或预防良性前列腺增生的药物中的用途。
本发明还涉及一种通过给以有效量的通式(I)的NK-1受体拮抗剂和可药用赋形剂来治疗和/或预防包括人在内的哺乳动物的良性前列腺增生的方法。
本发明还涉及包含一种或多种NK-1受体拮抗剂和可药用赋形剂的药物组合物，以用于治疗和/或预防良性前列腺增生。所述NK-1受体拮抗剂可以以可药用酸加成盐的形式存在，或者可以以前药的形式，优选N-氧化物的形式存在。
本专利申请还描述了本发明优选的NK-1受体拮抗剂，即通式(I)化合物，其中R1、R1’和R3具有上述含义，并且
R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或者R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其可选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；
R4是氢、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低级烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或下式环状叔胺基团
或下式环状叔胺基团，
R5彼此独立地是氢、C3-6-环烷基、苄基或低级烷基；
R6是氢、羟基、低级烷基、-(CH2)nCOO-低级烷基、-N(R5)CO-低级烷基、
羟基-低级烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或者5-或6-元杂环基团，其可选地经由亚烷基键合；
X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；
n是0、1、2、3或4；以及
m是1或2；
及其可药用酸加成盐和前药。
下列用于本说明书中的通用术语定义在使用时与该术语是单独还是组合出现无关。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上所定义且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“环状叔胺”例如表示吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、2，3-二氢-[1，4]噁嗪-4-基或[1，2，4]三唑-1-基。
术语“含有一至四个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基”例如表示下列基团：吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氢吡啶基、异噁唑基或呋喃基。
术语“5或6元饱和环状叔胺”例如表示吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代基团或硫代吗啉-1-氧代基团。
术语“5或6元杂环基团”例如表示吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
术语“芳基”表示单环芳族烃基团或者其中至少一个环是芳环，优选是苯基、苄基或萘基环的二环或三环环体系。
术语“可药用酸加成盐”涵盖无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
要求保护的用途所优选的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，R5是甲基、乙基或环丙基，例如下列化合物：
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氯-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氟-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-乙基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-环丙基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-氟苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-二-氯苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯-2-甲酸-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-烟酰胺，
(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙基酯，
5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙基酯，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，和
N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
要求保护的用途所进一步优选的化合物例如是通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氢或甲基，例如下列化合物：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和
[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。
上述化合物的制备方法详细描述在EP-A-1,035,115中。还提供了所选择的化合物对NK-1受体的亲合性数值，以pKi表示，其中优选化合物的pKi值在8.00至9.80的范围内。EP-A-1,035,115另外还提供了NK-1受体拮抗剂的适合制剂，它们也适合于本专利说明书所要求保护的用途。
按照本发明的用途，最优选的化合物是公开在EP-A-1,035,115中的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，以及描述在2001年7月31日提交的欧洲专利申请01118412.4中的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
落入通式(I)范围内的其它化合物(这些化合物也适合于所要求保护的用途)的制备方法描述在2001年7月7日提交的国际专利申请号PCT/EP01/08432中，该申请基于2000年7月24日提交的欧洲专利申请号00115846.8。这类化合物的实例是：
A)通式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，其中R5是甲基、乙基或环丙基，例如：
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
4-羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-羟基-乙氧基)-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(R)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺；
B)通式(I)化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，其中R5是氢或甲基，例如：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氢-[1，4]噁嗪-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-(6-乙酰氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，或
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
还优选的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7。本组中典型的化合物的特征如下：
其中X是-C(O)N(CH3)-且-(R2)n是3，5-二-CF3的式(I)化合物代表第一组化合物。本组中优选的化合物例如是其中R3/R3都是氢且R是甲基的那些，例如下列化合物：
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲基酯，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙烷亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，或
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7，X是-N(CH3)C(O)-，-(R2)n是3，5-二-CF3。本组中优选的化合物例如是其中R3/R3都是甲基且R是甲基的那些，例如下列化合物：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基酯，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7的进一步优选的式(I)化合物是其中R3/R3都是甲基且R是氯的那些，例如下列化合物：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，或
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
其中R4是-(C≡C)nR7或-(CR’＝CR”)nR7的式(I)化合物的制备方法详细描述在2001年7月27日提交的国际专利申请号PCT/EP01/08686中，该申请基于2000年8月8日提交的欧洲专利申请号00117003.4。
如上所述，根据本发明用途的NK-1受体拮抗剂可以以前药的形式存在。
优选的通式(I)化合物的前药是N-氧化物，例如下列示例化合物：
4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，
5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙基酯，
(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧代-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，
5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧基-二甲氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-氧基-二甲氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羟基-1-氧基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-1-氧基-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-1-氧基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，或
2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。
上述N-氧化物前药的制备方法描述在2001年7月9日提交的国际专利申请号PCT/EP01/07850中，该申请基于2000年7月14日提交的欧洲专利申请号00115287.5。要求保护的用途所最优选的通式(I)的N-氧化物前药是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺。
其它适合的NK-1受体拮抗剂描述在下列专利公报中：
—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的国际专利申请WO 00/50398，题为″作为NK-1受体拮抗剂的苯基和吡啶基衍生物的制备″
—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的国际专利公布号WO 00/50401，题为″作为NK-1受体拮抗剂的3-苯基吡啶的制备″
—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的国际专利公布号WO 00/53572，题为″作为神经激肽-1受体的拮抗剂的联苯衍生物的制备″
—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的国际专利公布号WO 00/73278，题为″作为KN-1受体拮抗剂的新型5-苯基嘧啶衍生物″
—Boes M.，Galley G.，Godel T.，Hoffmann T.，Hunkeler W.，SchniderP.，Stadler H.的国际专利公布号WO 00/73279，题为″作为NK-1受体拮抗剂的新型4-苯基嘧啶衍生物″
2001年5月18日提交的国际专利申请号PCT/EP01/05723。
2001年6月1日提交的国际专利申请号PCT/EP01/06305。
2001年11月13日提交的国际专利申请号PCT/EP01/13084。
2001年2月6日提交的欧洲专利申请号01102557.4。
进一步优选的可用于本发明的NK-1受体拮抗剂是下列NK-1受体拮抗剂，它们中的一些目前处于药物开发阶段：
GR205171：(2S-顺式)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺(Gardner等人，Regul.Pep.65：45，1996)
HSP-117：(2S-顺式)-N-[[2，3-二氢-5-(1-甲基乙基)-7-苯并呋喃基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺二盐酸盐
L 703，606：(2S-顺式)-2-(二苯基甲基)-N-[(2-碘苯基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺草酸盐(Cascieri等人，Mol.Pharmacol.42，458，1992)
I 668，169：[3R-[1[S*[R*(S*)]]，3R*]]-N-[2-[3-[[N-[2-(3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基)-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨酰-L-谷氨酰胺酰-D-色氨酰-N-甲基-L-苯丙氨酰]氨基]-2-氧代-1-吡咯烷基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-甲硫氨酰-L-谷氨酰胺酰-D-色氨酰-N-甲基-L-苯丙氨酸，环(8-＞1)-肽
LY 303241：(R)-N-[2-[乙酰基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺
LY 306740：(R)-N-[2-[乙酰基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基-甲基)乙基]-4-环己基-1-哌嗪乙酰胺
MK-869：[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
R-544：Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl
Spantide III：N6-(3-吡啶基羰基)-D-赖氨酰-L-脯氨酰-3-(3-吡啶基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰-3，4-二氯-D-苯丙氨酰-L-天冬酰胺酰-D-色氨酰-L-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-亮氨酰-L-正亮氨酰胺
WIN-62，577：(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氢-15a，17a-二甲基-1H-苯并咪唑并[2，1-b]环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-酚
GR 103，537
L 758，298：[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[[2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸
NKP608：(2R，4S)-N-[1-{3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基}-2-(4-氯-苄基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲酰胺
CGP49823：(2R，4S)-2-苄基-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-[(4-喹啉基)甲基]-4-胡椒碱胺二盐酸盐
CP-96，345：(2S，3S)-顺式-2-(二苯基甲基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺(Srider等人，Science 251：435，1991)
CP-99，994：((2S，3S)-顺式-3-(2-甲氧基苄基氨基)-2-苯基-哌啶)二盐酸盐(Desai等人，J.Med.Chem.35：4911，1992)
CP-122，721：(+)-(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶
FK 888：N2-[(4R)-4-羟基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基-L-丙基]-N-甲基-N-苯基甲基-L-3-(2-萘基)-丙氨酰胺(Fujii等人，Br.J.Pharm.107：785，1992)
GR203040：(2S，3S和2R，3R)-2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺
GR 82334：[D-Pro9，][螺-γ-内酰胺][Leu10，Trp11]泡蛙肽-(1-11)
GR 94800：PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPe-DPro-Pro-NIe-NH2
L 732，138：N-乙酰基-L-色氨酸
L 733，060：(2S，S)-3-((3，5-双(三氟甲基)苯基)甲氧基)-2-苯基哌啶
L 742，694：(2-(S)-(3，5-双(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑基)甲基吗啉
L 754，030：2-(R)-(1-(R)-3，5-双(三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲基吗啉
LY 303870：(R)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷
MEN 11149：2-(2-萘基)-1-N-[(1R，2S)-2-N-[2(H)吲哚-3-基羰基]氨基环己烷羰基]-1-[N′-乙基-N′-(4-甲基苯基乙酰基)]二氨基乙烷(Cirllo等人，Eur.J.Pharm.341：201，1998)
PD 154075：(2-苯并呋喃)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph
RP-67580：(3aR，7aR)-7，7-二苯基-2-[1-亚氨基-2-(2-甲氧基苯基)-乙基]全氢异吲哚-4-酮盐酸盐(Garret等人，PNAS 88：10208，1991)
RPR 100893：(3aS，4S，7aS)-7，7-二苯基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基]全氢异吲哚-4-酚
Spendide：Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2
Spantide II：D-NicLysl，3-PaI3，D-CI2Phe5，Asn6，D-Trp70，NIe11-P物质
SR140333：(S)-1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3-异丙氧基苯基乙酰基)哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷(Edmonts等人，Eur.J.Pharm.250：403，1993)
WIN-41，708：17β-羟基-17α-乙炔基-Sα-雄烷并[3.2-b]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑
WIN-62，577：(1R，3aS，3bR，15aR，15bS，17aS)-1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，15，15a，15b，16，17，17a-十二氢-15a，17a-二甲基-1H-苯并咪唑并[2，1-b]环戊二烯并[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-酚
SR-48，968：(S)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]苯甲酰胺
L-659，877：环[Gln，Trp，Phe，Gly，Leu，Met]
MEN 10627：环(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)环(2β-5β)
SR 144190：(R)-3-(1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基)-1-二甲基脲
GR 94800：PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-NIe-NH2
SR-142，801：(S)-(N)-(1-(3-(1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基)丙基)-4-苯基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺
R820：3-吲哚基羰基-Hyp-Phg-N(Me)-Bzl
R486：H-Asp-Ser-Phe-Trp-β-Ala-Leu-Met-NH2
SB 222200：(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-甲基-2-苯基喹啉-4-甲酰亚胺
L 758，298：[2R-[2α(R*)，3α]]-[3-[2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-膦酸
NK-608：(2R，4S)-N-[1-{3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰基}-2-(4-氯-苄基)-4-哌啶基]-喹啉-4-甲酰胺
CGP 47899：Shilling等人，Pers.Med.Chem.207，1993
MEN 11467：Evangelista等人，XXIX Nat.Congr.of the Ital.Pharmacological Soc.，Florence 20-23.06.1999。
本文对上述具体命名的化合物的称谓也包括其可药用酸加成盐。
关于这些处于药物开发阶段的NK-1受体拮抗剂的进一步信息可以在出版文献中找到。
其它适合的NK-1受体拮抗剂描述在下列已出版的专利和专利申请中。
美国专利号5,990,125确切地公开了化合物Ia至Ie、X和XVI至XXI以及其它拮抗剂，包含奎宁环、哌啶乙二胺、吡咯烷和氮杂莰烷衍生物，以及表现出P物质受体拮抗剂的活性的有关化合物，这描述在美国专利号5,990,125的第33栏中。美国专利号5,990,125的第34栏指定了这些拮抗剂的优选使用剂量。
进一步适合的NK-1受体拮抗剂描述在下列出版物中：
美国专利号(USP)
5,977,104 5,162,339 4,481,139 5,232,929
5,998,444 5,242,930 5,373,003 5,981,744
5,387,595 5,459,270 5,494,926 5,496,833
5,637,699
欧洲专利申请公报号(EP-A-)
0 360 390 0 394 989 0 428 434 0 429 366
0 430 771 0 436 334 0 433 132 0 482 539
0 498 069 0 499 313 0 512 901 0 512 902
0 514 273 0 514 274 0 514 275 0 514 276
0 515 681 0 517 589 0 520 555 0 522 808
0 528 495 0 532 456 0 533 280 0 536 817
0 545 478 0 558 156 0 577 394 0 585 913
0 590 152 0 599 538 0 610 793 0 634 402
0 686 629 0 639 489 0 694 535 0 699 655
0 699 674 0 707 006 0 708 101 0 709 375
0 709 376 0 714 891 0 723 959 0 733 632
0 776 893
PCT国际专利公布号(WO)
90/05525 90/05729 91/09844 91/18899
92/01688 92/06079 92/12151 92/15585
92/17449 92/20661 92/20676 92/21677
92/22569 93/00330 93/00331 93/01159
93/01165 93/01169 93/01170 93/06099
93/09116 93/10073 93/14084 93/14113
93/18023 93/19064 93/21155 93/21181
93/23380 93/24465 94/00440 94/01402
94/02461 94/02595 94/03429 94/03445
94/04494 94/04496 94/05625 94/07843
94/08997 94/10165 94/10167 94/10168
94/10170 94/11368 94/13639 94/13663
94/14767 94/15903 94/19320 94/19323
94/20500 94/26735 94/26740 94/29309
95/02595 95/04040 95/04042 95/06645
95/07886 95/08908 95/08549 95/11880
95/14017 95/15311 95/16679 95/17382
95/18124 95/18129 95/19344 95/20575
95/21819 95/22525 95/23798 95/26338
95/28418 95/30674 95/30687 95/33744
96/05181 96/05193 96/05203 96/06094
96/07649 96/10562 96/16939 96/18643
96/20197 96/21661 69/29304 96/29317
96/29326 96/29328 96/31214 96/32385
96/37489 97/01553 97/01554 97/03066
97/08144 97/14671 97/17362 97/18206
97/19084 97/19942 97/21702 97/49710
英国专利公报号(GB)
2 266 529 2 268 931 2 269 170 2 269 590
2 271 774 2 292 144 2 293 168 2 293 169
2 302 689
如上所述，良性前列腺增生(BPH)或前列腺肥大是一种男性疾病，在人五十岁后发病率显著上升。什么原因导致BPH尚不清楚，但是似乎BPH涉及睾酮激素及其与其它在衰老过程中发生变化的激素的关系。前列腺开始长大这一事实不一定是问题。事实上，有些男性具有显著增大的前列腺，但是没有患病。另一方面，有些男性具有仅略微增大的前列腺，他们却患有令人讨厌的尿道症状。这些症状包括排尿困难、十分频繁的排尿需要或夜间多尿。
在严重的情况下，BPH将利用处方药物通过药物疗法来治疗，或者通过手术除去阻碍尿流的组织。处方药物疗法是优选的，因为它无损伤。大量用于治疗BPH的处方药物是已知的，例如促性腺激素激动剂-亮丙瑞林，其市售商品尤其有LupronTM和Lupron DepotTM，和5-α还原酶抑制剂-非那甾胺，其市售商品有ProscarTM。本发明提供一类新颖的处方药物即NK-1受体拮抗剂以用于治疗BPH。
用于所要求保护的发明的NK-1受体拮抗剂可以单独给药或者与其它治疗剂联合给药，并且优选配制成包含可药用载体或稀释剂的药物组合物。根据本发明使用的药物制剂还可以另外含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。
NK-1受体拮抗剂可以配制成自乳化药物释放体系(SEDDS)的形式，它们由油与表面活性剂的混合物组成，理想地是各向同性的，它们有时包含助溶剂。这类混合物在类似于将在胃肠道内遇到的情形的温和搅拌的条件下乳化。当这种制剂释放到肠腔内时，它分散形成微细乳液，以便乳液中含有的药物在肠内呈溶液形式，从而避免了溶解步骤，后者经常限制结晶状态的疏水性药物的吸收速率。SEDDS提高生物利用度，和/或使瞬时的肠吸收曲线更平稳。SEDDS已由Pouton C.W.描述在Advanced DrugDelivery Reviews，25，(1997)，47-58中。
NK-1受体拮抗剂或包含它的药物组合物优选口服给药，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液形式。不过，给药也可以通过直肠方式进行，例如以栓剂形式，或者通过肠胃外方式进行，例如以注射溶液形式。NK-1受体拮抗剂或包含它的药物组合物还可以经由本领域熟练技术人员已知的任何其它适合的途径给药。
剂量可以在宽限度内变化，当然可以在每种特定情况中使之适合于个体的需要。为达到对哺乳动物的有益效果，剂量范围当然取决于所使用的NK-1受体拮抗剂的活性，但是通常在5-1000mg/kg/d的范围内，优选在25-100mg/kg/d之间。
注射溶液可以具有下列组成：式(I)化合物1mg1N HCl20μl乙酸0.5mgNaCl8mg苯酚10mg1N NaOH适量，加至pH 5H2O适量，加至1ml
本发明的药物制剂还可以另外含有适合于制备片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊剂的药学惰性的无机或有机赋形剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作这类赋形剂，例如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂。
适合于软明胶胶囊剂的赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合于制造溶液和糖浆剂的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合于注射溶液的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合于栓剂的赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它具有治疗价值的物质。
如下列实施例所示，本发明人指出NK-1受体拮抗剂，尤其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，具有缩小前列腺尺寸的潜力，因此可用于治疗和/或预防良性前列腺增生。尽管下列实施例阐述了本发明，但这并不意味着以任何方式限制所要求保护的发明的范围。
实施例
对狗的39周毒性研究概述
在九个月的研究中，使四组Beagle狗(4只动物/性/组；在研究开始时为5-6月龄)接受口服剂量(管饲法)为0(空白对照剂)、6、20和60mg/kg/d的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的SEDDS制剂达39周。研究了下列变量：临床指征、体重、食物消耗、研究前和研究结束时的检眼镜检查、心电图、心率、不同时间点的毒物动力学、间隔3个月的临床病理学(血液学、生物化学、尿分析)、尸体剖检与组织保藏、器官重量和病理组织学。
在60和20mg/kg/d下测量雄性的剂量相关的前列腺重量减少(与对照相比，减少58％和37％)，在6mg/kg/d下也有不显著的趋势。显微镜改变限于所有60mg/kg/d下的雄性动物和大多数20mg/kg/d下的雄性动物。
该发现的特点是更小的总横截面积，更小的腺泡腔和更平坦的上皮，嗜曙红细胞质更少，特别是在前列腺的中心。不过，有丝分裂在外周腺泡中是明显的。低剂量下雄性动物的前列腺与对照相似。
已知犬前列腺在前列腺上皮对激素影响的响应中表现出区域性差异，本研究表现为尿道周(中心)腺体比囊下(外周)区域对雄性激素戒除更敏感。因而，认为所见到的前列腺改变反映了所用化合物的药理效果而非毒性证据。
将平均绝对器官重量调整到100g的平均终点体重平均相对器官重量。
将平均相对器官重量与相应对照比较偏差％。
表I 睾丸 前列腺剂量mg/kg/d 每100g 与对照的 BW 差异％ 绝对 相对 每100g 与对照的 BW 差异％ 绝对 相对 0/veh 6 20 60 24.006 0.1698 (＝100％) 24.577 0.1803 +1％ 23.432 0.1804 +6％ 24.753 0.1853 +9％ 11.006 0.078 (＝100％) 8.066 0.059 -24％ 6.413 0.049 -37％ 4.429 0.033 -58％
除了前列腺改变以外，没有观察到在任何其它器官系统中有明显异常。肝脏的轻微改变(肝细胞肥大，器官重量略微增加)被视为仍然在这种狗的正常生理性适应范围内，但没有明显的全身效应迹象。
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备
a)4-(5-硝基-吡啶-2-基)-硫代吗啉
在10分钟内向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的200ml四氢呋喃溶液中滴加32.5ml(315mmol)硫代吗啉。使反应混合物回流另外2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，将残余物再次溶于200ml乙酸乙酯中。将有机相用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到29.3g(定量)标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)：225(M+，78)，152(100)，124(62)。
b)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺
向1.0g(4.4mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-硫代吗啉的8ml乙醇与2ml水的悬浮液中加入1.5g(27mmol)铁粉。加入几滴3N盐酸的乙醚溶液，将反应混合物在85℃下加热18小时。过滤悬浮液，残余物用乙醇洗涤5次，每次用10ml。在真空中蒸发滤液，得到870mg紫色的油。
将该粗产物溶于10ml二氯甲烷中。在搅拌下，加入700mg(6mmol)新戊酰氯和860mg(7mmol)N-乙基二异丙胺，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入30ml水和3ml 1N盐酸溶液，达到pH1。分离有机层，将含水层用1N盐酸溶液洗涤，用碳酸钠调至pH10，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，蒸发，得到630mg(51％)标题化合物，为紫色晶体。
MS m/e(％)：280(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺
在氩气下，将75g(268mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺、187g(1.61mol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺与85g(604mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶的750ml四氢呋喃溶液在干冰浴中冷却至-65℃。在30分钟内，滴加805ml(1.29mol)1.6N正丁基锂的己烷溶液。使反应混合物温热至-15℃，并在该温度下搅拌3小时。再次冷却至-70℃后，在2小时内滴加354g(1.40mol)碘(溶于1000ml四氢呋喃中)，继续搅拌1小时。使悬浮液温热至-60℃，倒入1000ml 30％五水合硫代硫酸钠溶液中。然后，加入750ml叔丁基甲基醚，分离有机层。含水层用叔丁基甲基醚萃取三次，每次用750ml，合并有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发。快速色谱纯化得到68.9g(63％)标题化合物，为浅褐色晶体。
MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺
将4.05g(10.0mmol)N-(4-碘-6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、54ml甲苯、16ml 2N碳酸钠溶液、347mg(0.3mmol)四(三苯膦)钯(O)、67mg(0.3mmol)乙酸钯(II)与1.50g(11.0mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在氩气下在80℃下加热18小时。冷却至室温后，分离含水相，并用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，并用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发。经快速色谱纯化，得到3.57g(定量)标题化合物，为浅褐色固体。
MS m/e(％)：392(M+Na+，4)，370(M+H+，100)。
e)6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺
将3.45g(9.3mmol)2，2-二甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在95ml 3N盐酸溶液中的悬浮液在氩气下在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙醚洗涤两次，每次用100ml，经硅藻土过滤。将滤液用20ml水稀释，并在冰冷却下加入28％氢氧化钠溶液而调至pH11。产物用二氯甲烷萃取三次，每次用100ml。合并有机层，并用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到2.53g(95％)标题化合物，为褐色固体。
MSm/e(％)：286(M+H+，100)。
f)甲基-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺
向2.46g(8.6mmol)6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺的38ml四氢呋喃溶液中加入2.38g(17mmol)碳酸钾(溶于25ml水中)和1.03g(9.5mmol)氯甲酸乙酯。将反应混合物在室温下搅拌1小时，蒸发除去四氢呋喃。含水层用二氯甲烷萃取两次，每次用50ml，将有机层干燥(硫酸钠)，并在真空中蒸发。将残留的油溶于30ml四氢呋喃中，在30分钟内加入7.4ml(2.6mmol)3.5M氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至0℃后，滴加7.5ml 1N氢氧化钠溶液。在真空中除去四氢呋喃，加入10ml水。含水层用二氯甲烷萃取两次，每次20ml，合并有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发，经快速色谱纯化，得到2.37g(92％)标题化合物，为黄色固体。
MS m/e(％)：300(M+H+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺
将2.32g(7.7mmol)甲基-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺与1.50g(11.6mmol)N-乙基二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液在冰浴中冷却，并滴加2.72g(8.5mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中蒸发。将残余物悬浮在200ml 1N碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用200ml。合并有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发。使残余物从乙醇中结晶，得到3.60g(80％)标题化合物，为白色晶体。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向1.00g(1.72mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-硫代吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺的10ml甲醇溶液中加入1.59g(2.58mmol)OXONE。在室温下搅拌2天后，连续加入5ml38％亚硫酸氢钠溶液和20ml饱和碳酸钠溶液，并在真空中除去甲醇。将残余物用25ml水稀释，并用二氯甲烷萃取三次，每次用25ml。合并有机层，干燥(硫酸钠)，经快速色谱纯化，从乙醇中结晶，得到980mg(93％)标题化合物，为白色晶体。M.p.200-201℃。
MS m/e(％)：636(M+Na+，20)，614(M+H+，100)。
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备
按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的工序，在步骤d)中用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸，得到标题化合物，为白色晶体，二者产率相当。M.p.162.1-163.6℃。