辛伐他汀滴丸及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是辛伐他汀滴丸及其制备方法。
背景技术
辛伐他汀本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
辛伐他汀口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其他组织，在肝内广泛首过代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。辛伐他汀及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95％，达峰时间为1.3～2.4小时，T1/2为3小时。60％从粪便排出，13％从尿中排出。治疗2周可见疗效，4～6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4～6周。
目前上市销售的有辛伐他汀片剂和胶囊，临床用于：
1.高脂血症
(1)对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。
(2)对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。
2.冠心病
(1)减少死亡的危险性。
(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。
(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。
(4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性。
(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。
辛伐他汀在水中不溶，其片剂或胶囊崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了辛伐他汀治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成辛伐他汀滴丸剂，从而克服辛伐他汀片和胶囊的以上缺陷，使辛伐他汀的治疗作用得以充分发挥。
【发明内容】
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的辛伐他汀滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目地，本发明采用以下技术方案：将1重量份经超微粉碎的辛伐他汀细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中辛伐他汀(Simvastatin)的化学名称为2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8-α-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯，分子式为C25H38O5，分子量为418.57，结构式为
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果
一、检测指标及方法
1.崩解(溶散)时限：照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率：取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，加水至1000ml，摇匀，即得)—正丙醇(2∶1)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、20、30、40和50分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述溶液溶解并制成每1ml中约含6μg的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(pH4.5)(65∶35)为流动相；检测波长为238nm；理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于2000。按外标法以峰面积计算溶出量。
二、市售辛伐他汀片检测结果
1.崩解时间：57分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 22.3 37.6 61.4 73.5 87.2
三、实例1样品检测结果
1.溶散时间：4分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 46.5 71.2 95.4 99.7 100.5
四、实例2样品检测结果
1.溶散时间：4分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 46.3 71.2 93.4 98.6 99.0
五、实例3样品检测结果
1.溶散时间：5分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 38.9 69.4 91.2 99.7 98.6
六、实例4样品检测结果
1.溶散时间：7分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 35.1 59.2 84.5 96.3 97.8
七、实例5样品检测结果
1.溶散时间：8分钟
2.溶出速率：
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 37.2 60.4 83.5 95.3 97.6
八、实例6样品检测结果
1.溶散时间：10分钟
2.溶出速率
时间(分钟) 10 20 30 40 50
溶出度(％) 40.4 58.2 80.1 95.3 96.7
【具体实施方式】
一、实例1
处方：
辛伐他汀 5g
聚乙二醇6000 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的辛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2
处方：
辛伐他汀 5g
聚乙二醇4000 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的辛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3
处方：
辛伐他汀 5g
聚乙二醇6000 5g
聚乙二醇4000 10g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的辛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4
处方：
辛伐他汀 5g
单硬脂酸甘油酯 15g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的辛伐他汀细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5
处方：
辛伐他汀 5g
聚乙二醇6000 10g
泊洛沙姆 5g
制成 1000粒
制法：取经超微粉碎过200目筛的辛伐他汀细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6
处方：
辛伐他汀 5g
单硬脂酸甘油酯 15g
泊洛沙姆 1g
制成 1000粒
制法：取辛伐他汀和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。