美敏伪麻凝胶制剂及其制备方法 技术领域：本发明是一种美敏伪麻凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
技术背景：感冒也称急性上呼吸道感染，是影响人类健康的常见病与多发病。感冒病毒有近二百种，小儿由于身体防御机能还未成熟，抗病能力弱，以至每年都得染上6-7次，近年来开发的小儿感冒药品种逐渐增多，剂型各异；如：中国专利公报中公开的专利申请号为“02110056”，名称为“酚麻美敏定量滴剂”的专利申请、专利申请号为“00136032”，名称为“美扑伪麻干混悬剂及制作工艺”的专利申请；它们都是用于对小儿感冒进行防治的有效药物；但是两份申请都使用了抗组胺成分对乙酰氨基酚，是用得最多、最普遍的抗感冒成分，但是长期或大剂量服用可引起肝损害，儿童使用时需慎重。而已经上市的产品：美敏伪麻溶液，采用了使下呼吸道的分泌物干燥和粘稠，减少打喷嚏和分泌鼻溢液的马来酸氯苯那敏，选择性收缩上呼吸道毛细血管的盐酸伪麻黄碱、中枢镇咳作用的氢溴酸右美沙芬，产品虽然具有良好的解热镇痛、镇咳、减轻鼻粘膜充血疗效，但是不是针对儿童用药特点的剂型品种，患儿使用现有产品有一定困难、不乐意接受，特别是对于一些小患儿，家长采取劝喂、强制喂服的方法，容易导致儿童反感；名称为“酚麻美敏定量滴剂”的专利申请实际上解决了喂服量不准确的实际问题；利用它能够确定滴喂的量，但依然改变不了儿童不愿意接受的情况；实际生活中，儿童患者数量庞大，对普通剂型的接受能力差，药物地外观、口感直接影响药物的应用和疗效；小儿感冒是严重影响小儿健康的一种常见病，选择合适的处方控制小儿上呼吸道病毒感染及适于小儿服用的剂型是研究开发小儿感冒药的着手点，鉴于医药科学的飞速发展及对感冒病毒研究的不断深入这些情况，需要开发一种市场前景广阔、儿童乐于接受的有效治疗药物制剂，使小儿感冒的治疗提高到一个新的水平，从而使小儿感冒患者的生活质量进一步提高。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种美敏伪麻凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶，小儿十分愿意服用，减少了大人劝喂或者强制滴喂的麻烦，不仅美味可口、剂量准确，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对氢溴酸右美沙芬的药物性质，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的：按照重量计算，它由马来酸氯苯那敏10～25mg、盐酸伪麻黄碱200～400mg、氢溴酸右美沙芬50～150mg及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中：基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成：注射剂，包括：注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、缓释制剂。本发明所述的美敏伪麻凝胶制剂，其特征在于：它由马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg与k-卡拉胶、ι-卡拉胶按1∶2的重量比例混合得到的基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。本发明所述美敏伪麻凝胶制剂的制备方法是：将对马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
本发明所述美敏伪麻凝胶制剂的制备方法是：所述制剂中的凝胶剂这样制备：按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌1小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将k-卡拉胶、ι-卡拉胶按1∶2的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将0.5％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，本申请将本方制成深受儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶，小儿十分愿意服用，减少了大人劝喂或者强制滴喂的麻烦、剂量准确、美味可口，对于控制小儿上呼吸道病毒感染、治疗小儿的感冒作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
本申请人在研制过程中发现，氢溴酸右美沙芬容易吸湿，口感极苦；而凝胶基质的种类和用量对产品的外观、稳定性、疗效起到了至关重要的作用；作为一种新剂型，药物的释放、吸收是否理想、胶凝性是本发明的技术关键问题。申请人进行了一系列实验，采用β-环糊精∶对乙酰氨基酚3∶1的重量比例、3小时的搅拌时间，40℃的温度，包裹氢溴酸右美沙芬，大大改善了药物的口感、稳定性；采用β-卡拉胶、ι-卡拉胶按1∶2的重量比复配基质，制得的产品稳定性、凝胶强度理想，外观良好，选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1：氢溴酸右美沙芬包合物工艺研究
(1)包合物工艺研究
组别 药物∶β-环糊精 搅拌时间 包合温度℃ 包合物重量g 包合物含量％
1 1∶8 6 50 6.40 11.4
2 1∶8 6 40 6.17 9.5
3 1∶8 6 30 5.31 8.9
4 1∶6 3 40 7.35 21.3
5 1∶6 3 30 7.33 16.7
6 1∶6 3 50 8.02 14.4
7 1∶3 1 30 10.22 37.5
8 1∶3 1 50 10.15 30.1
9 1∶3 1 40 10.38 39.3
结果表明，制备的包合物最佳工艺条件为：β-环糊精∶对乙酰氨基酚3∶1的重量比例、1小时的搅拌时间，40℃的温度。
(2)稳定性考察
试验条件 氢溴酸右美沙芬含量(％)
0d 1d 3d 5d 10d
40℃ 101.5 101.5 101.4 101.4 101.4
60℃ 101.5 101.5 101.6 101.4 101.3
80℃ 101.5 101.4 101.6 100.9 100.9
相对湿度75％ 101.5 101.5 101.4 101.3 101.2
相对湿度92.5％ 101.5 101.2 101.5 100.9 100.8
光照 101.5 101.4 101.2 101.3 100.9
自然放置 101.5 101.5 101.5 101.5 101.8
结果表明：环糊精与药物形成包合物后，氢溴酸右美沙芬的理化性质有所改变，抑制水解、氧化，提高了制剂稳定性。
实验例2：成型工艺研究
(1)基质种类的选择
凝胶剂的盐酸氨溴索凝胶澄明度比较
基质 用量％ 凝胶性质
琼脂 0.8 弹性差
明胶 0.8 凝固、融化点低
k-卡拉胶 0.8 强而脆，易脱水收缩
ι-卡拉胶 0.8 弹性稍差，不会脱水收缩
k-卡拉胶+ι-卡拉胶 0.8 弹性好，不易脱水收缩
(2)基质配比及用量的筛选
k-卡拉胶∶ι-卡拉胶 用量％ 口感
1∶1 0.5 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶1 0.8 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶1 1.0 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶2 0.5 硬度适中，韧弹性好，有咬劲
1∶2 0.8 硬度大，韧弹性，有咬劲
1∶2 1.0 硬度大，韧弹性强
1∶3 0.5 硬度大，韧弹性强
1∶3 0.8 硬度大，韧弹性强
1∶3 1.0 硬度大，韧弹性强
结果表明：明胶凝固、融化点低，贮藏和制备都较困难；琼脂弹性差，价格也较贵；
ι-卡拉胶是一种优良的持水剂，但弹性稍差，与k-卡拉胶配合使用可提高凝胶的弹性；最佳的基质复配条件是k-卡拉胶∶ι-卡拉胶＝1∶2的重量比例，用量为0.5％。
实验例3：药效学实验
(1)退热作用的实验研究
实验材料动物：健康新西兰大耳白兔，体重(2.4±0.3)kg，雌雄兼有；药品：药物A：按照本发明的方法制备，药物B：美敏伪麻溶液；仪器：电脑数字体温计。
实验方法：取健康大耳白兔24只，实验前3d，在室温22-25℃、湿度为55％-65％通风环境下每间隔1小时测动物肛温1次共4次，使动物适应，并选择体温波动范围在0.4℃范围内的动物备用。实验时将动物按体重大小随机分为4组，分别为生理盐水组、A组、B组。每隔30min用电脑数字体温计测兔肛温1次，共测3次，求取其平均值为该动物基础体温。按1ml/kg给药兔耳缘静脉注射灭活大肠埃希菌致热，并于致热前30min和致热后30分钟分两次灌胃给药。于致热后30，60，120，240及360min分别测兔肛温5次，计算各组家兔各时段治疗后肛温与基础体温的差值，作统计学处理。
各组动物治疗后不同时段体温变化情况
组别 治疗后时间(min)
30 60 120 240 360
生理盐水组 0.48±0.38 1.34±0.25 2.18±0.03 1.59±0.13 0.83±0.17
治疗A组 0.34±0.19 0.81±0.46 0.93±0.38 0.50±0.37 0.34±0.21
治疗B组 0.36±0.27 0.84±0.11 0.98±0.29 0.53±0.21 0.42±0.23
结果表明：本发明凝胶对大肠埃希菌致热家兔有明显退热作用，其退热效果不低于优于美敏伪麻溶液。
(2)对实验性咳嗽的镇咳作用
对小鼠氨水引咳法的镇咳作用：取小鼠60只，雌雄各半，随机分为4组，即对照组(H2O)、阳性药对照组(可待因)、治疗A组(本发明凝胶剂)、治疗B组(美敏伪麻口服液)。每组15只。灌胃给药，给药后1h，将1只小鼠置于容积为1L的玻璃钟罩内，其内放一棉球，用1ml注射器每次吸25％～28％氨水0.2ml注入棉球上，各组动物随机交替进行实验，观察并记录小鼠咳嗽的潜伏期及3min内的咳嗽次数。
对小鼠氨水引咳的镇咳作用
药物 剂量(mg/kg) n 潜伏期(s) 3min内咳嗽次数
H2O - 15 21.6±12.4 118.5±18.2
可待因 10 15 30.7±14.3 85.8±17.4
治疗A组 10 15 30.4±11.5 83.9±16.3
治疗B组 10 15 33.7±10.6 81.0±12.2
结果表明：本发明凝胶对小鼠氨水引咳法的具有明显的镇咳作用，不低于美敏伪麻口服溶液。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：马来酸氯苯那敏10mg、盐酸伪麻黄碱200mg、氢溴酸右美沙芬50mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌1小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将k-卡拉胶、ι-卡拉胶按1∶2的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将0.5％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋、每袋10g。
本发明的实施例2：马来酸氯苯那敏25mg、盐酸伪麻黄碱400mg、氢溴酸右美沙芬150mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌1小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将0.6％槐豆胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
取马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
取马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶1的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为18～22℃，即得滴丸。
本发明的实施例5：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌3小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将0.7％明胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌6小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将0.8％黄原胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌3小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将0.9％微晶纤维素放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8：马来酸氯苯那敏20mg、盐酸伪麻黄碱300mg、氢溴酸右美沙芬100mg
按β-环糊精∶氢溴酸右美沙芬为3∶1的重量比例称取β-环糊精，将β-环糊精溶解在40℃恒温水溶液中，加入氢溴酸右美沙芬，250r·min磁力搅拌6小时后，逐渐降到室温，将形成的包合物混悬液在冰箱中静置24小时，抽滤，弃去滤液，用蒸馏水洗涤抽干后50℃低温干燥，得对乙酰基氨基酚包合物；将0.3％魔芋胶、0.5％卡拉胶混匀，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入氢溴酸右美沙芬包合物、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。