伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法，其特征在于它是一种协同组合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、张力调节剂及水。与上市的伊曲康唑品种相比，具有持续释放、毒副反应小等优点。
背景技术
伊曲康唑为第二代三唑类合成抗真菌药，其胶囊剂和口服液早已应用于临床。伊曲康唑注射剂的问世，给深部真菌感染治疗增加了新的选择。
主要成分：伊曲康唑
化学名称：(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮
分子式：C35H38Cl2N8O4
分子量：705.64
结构式：
伊曲康唑注射液静脉给药后分布于各体液和肾、肝、骨、胃、脾以及肌肉等组织中，一些真菌易感染的部位如皮肤、皮脂、肺以及女性生殖道等浓度较高，因蛋白结合率高和药物的亲脂性而使其在组织中能保留数天。此外，角质层和毛发中亦有少量分布，乳汁中仅有微量。伊曲康唑主要在肝脏经CYP3A4(肝细胞代谢酶细胞色素P450的一种基因亚型)代谢，主要代谢产物为具有活性的羟基伊曲康唑，主要经胆汁和尿排泄。
伊曲康唑注射液的不良反应有：消化道不良反应，血清肌酐增加，斑丘疹、荨麻疹等皮疹，水肿，中枢神经系统反应，值得注意的是，伊曲康唑注射液可导致肝脏损伤和心脏衰竭。动物试验表明，它对心肌具有负性肌力作用。
本发明为水包油型结构化乳剂，毒性低、粒径小，尤其适合于静脉给药，也可以局部外用或口服使用。因为产品在不显著损失伊曲康唑活性且不破坏乳剂稳定性的条件下，除菌过滤或湿热灭菌，所以使本发明组合物的无菌化得到了保障。本发明组合物也具有较长的货架期，适于稳定的市售产品。
检索国内外相关文献，未见有用本发明提供的配方及制备方法制备伊曲康唑结构化乳剂的报道。
【发明内容】
本发明公开了一种伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法，其特征在于它是一种协同组合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、张力调节剂及水。其中每1g脂肪酸甘油三酯含有0.01-0.5g磷脂或poloxamer188中的一种或两种；脂肪酸甘油三酯选自油中的一种或多种，如豆油、蓖麻油、红花油、茶油、橄榄油及中链甘油三酯的油相(最高30％w/v组合物)；还可以含有稳定剂，稳定剂可以是胆固醇、脂肪酸(碳原子从6-20)或其钠盐，胆酸或脱氧胆酸及其钠盐，在体系中的重量比为：0.1-1.5％，如油酸、癸酸等。张力调节剂包括甘油、甘露醇、葡萄糖中的一种或两种；磷脂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂。
伊曲康唑结构化乳剂，其制备方法包括：
1)将伊曲康唑分散在油相中，混合均匀；
2)将张力调节剂溶解在水相中，混合均匀；
3)将乳化剂分散在水相中，混合均匀；
4)调节水相PH至大约8-11；
5)在搅拌条件下，将油相加入到水相中，得到粗结构化乳剂；
6)将粗结构化乳剂均质至粒径小于1.0微米；
过滤，在氮气气氛下将均质过的结构化乳剂填充到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃容器，并通过高压灭菌无菌化封闭的填充玻璃容器，无菌灌装即得。
其中油相或水相或两相在乳化过程中维持在最高温度75℃。
伊曲康唑结构化乳剂，其给药途径包括口服、局部用药和肌肉或血管注射。
在本发明的主要实施方案中，伊曲康唑分散在油相中，伊曲康唑粉末被油包覆。用作乳化剂的卵磷脂分散在水相中。
本发明将通过实施例的方式加以阐述。这些实施例仅仅是说明性，绝不是用来限制本发明的范围。
实施例一：
伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化剂纯化卵磷脂(1.2％w/v)；张力调节剂丙三醇(2.25％w/v)和水(适量至100％(体积))。
通过下述方法制备：本发明通过将伊曲康唑分散在植物油中；通过向水中加入丙三醇制备水相；接着将纯化卵磷脂分散在水相中；调节水相PH至10.0；在搅拌条件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗地乳剂；均化粗的乳剂至粒径低于1微米；通过低于1微米过滤膜过滤，在氮气气氛下加入到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃，通过高压灭菌对封闭的填充容器进行无菌化处理。
实施例二：
伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化剂纯化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；张力调节剂丙三醇(2.0％w/v)和水(适量至100％(体积))。
通过下述方法制备：本发明通过将伊曲康唑分散在植物油中；通过向水中加入丙三醇制备水相；接着将纯化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；调节水相PH至10.0；在搅拌条件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳剂；均化粗的乳剂至粒径低于1微米；通过低于1微米过滤膜过滤，在氮气气氛下加入到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃，通过高压灭菌对封闭的填充容器进行无菌化处理。
实施例三：
伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化剂纯化卵磷脂(1.0％w/v)，poloxamer188(1.0％w/v)；张力调节剂丙三醇(2.8％w/v)；油酸(0.5％w/v)和水(适量至100％(体积))。
通过下述方法制备：本发明通过将伊曲康唑和油酸分散在植物油中；通过向水中加入丙三醇制备水相；接着将纯化卵磷脂和poloxamer188(分散在水相中；调节水相PH至10.0；在搅拌条件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳剂；均化粗的乳剂至粒径低于1微米；通过低于1微米过滤膜过滤，在氮气气氛下加入到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃，通过高压灭菌对封闭的填充容器进行无菌化处理。
实施例四：
伊曲康唑(0.5％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化剂纯化卵磷脂(1.2％w/v)；胆固醇0.6％；张力调节剂丙三醇(2.25％w/v)和水(适量至100％(体积))。
通过下述方法制备：本发明通过将伊曲康唑和胆固醇分散在植物油中；通过向水中加入丙三醇制备水相；接着将纯化卵磷脂分散在水相中；调节水相PH至10.0；在搅拌条件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳剂；均化粗的乳剂至粒径低于1微米；通过低于1微米过滤膜过滤，在氮气气氛下加入到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃，通过高压灭菌对封闭的填充容器进行无菌化处理。
实施例五：
伊曲康唑(0.8％w/v)；油相豆油(20％w/v)；乳化剂纯化卵磷脂(1.0％w/v)；poloxamer188(1.0％w/v)；胆固醇0.6％；张力调节剂丙三醇(2.5％w/v)和水(适量至100％(体积))。
通过下述方法制备：本发明通过将伊曲康唑和胆固醇分散在植物油中；通过向水中加入丙三醇制备水相；接着将纯化卵磷脂和poloxamer188分散在水相中；调节水相PH至10.0；在搅拌条件下，向水相中加入含有伊曲康唑的油，得到粗的乳剂；均化粗的乳剂至粒径低于1微米；通过低于1微米过滤膜过滤，在氮气气氛下加入到玻璃容器中，关闭玻璃容器，封闭关闭的玻璃，通过高压灭菌对封闭的填充容器进行无菌化处理。
药效实验：
我们研究了由本发明方法制备的乳剂的毒性情况，其中以添加伊曲康唑和纯化卵磷脂的模式为变量。根据具体实施例的方法制备的乳剂毒性反映见下表： 实施例 伊曲康唑 卵磷脂 毒性 I) 油相 水相 未显示出心脏毒性征兆 II) 水相 水相 显示出心脏毒性征兆 III) 油相 油相 显示出心脏毒性征兆
在工艺的制备过程中，考察卵磷脂分散在油相还是水相，进行了小鼠、大鼠和狗中毒性研究。毒性研究清楚地表明，由本发明方法制得的乳剂是一种协同组合物。
实施例I
结构化乳剂的处方量为：
1)伊曲康唑 1.0g
2)豆油 40.0g
3)纯化卵磷脂 2.4g
4)丙三醇 4.5g
5)油酸 1.0g
6)氢氧化钠适量，调节pH10.0，加水适量，至200ml。
利用空气喷射研磨机微粉化伊曲康唑粉末，得到粒径范围小于10微米粉末。
通过将1g伊曲康唑(微粉化)分散在40g豆油中，制备油相。
通过将4.5g丙三醇加入到150ml水中，然后再分散在2.4g卵磷脂中，制备水相。利用氢氧化钠水溶液调节pH至10.0。
在高速搅拌下，将上述制得的油相加入到水相中。利用水将体积调至200ml。将形成的乳剂穿过高压均匀器。重复均匀处理，用激光粒度仪检测，50％粒径为0.3μm。
根据实施例I给出的详细步骤，将获得的无菌产品进行毒性研究，结果没有产生心脏毒性征兆。由此可见，将纯化卵磷脂加入到水相，是本发明所推荐的。
实施例II
结构化乳剂的处方量为：
1)伊曲康唑 1.0g
2)豆油 40.0g
3)纯化卵磷脂 2.4g
4)丙三醇 4.5g
5)油酸 1.0g
6)氢氧化钠适量，调节pH10.0，加水适量，至200ml。
利用空气喷射研磨机微粉化伊曲康唑粉末，得到粒径范围小于10微米粉末。
通过将1g伊曲康唑(微粉化)、2.4g卵磷脂和4.5g丙三醇分散到150ml pH至10.0水中，搅拌均匀，加入到40g豆油中，在高速搅拌下，将上述制得的油相加入到水相中。利用水将体积调至200ml。将形成的乳剂穿过高压均匀器。重复均匀处理，用激光粒度仪检测，50％粒径为0.3μm。
根据实施例II给出的详细步骤，将获得的无菌产品进行毒性研究，结果产生心脏毒性征兆。由此可见，将伊曲康唑和纯化卵磷脂加入到水相，不是本发明所推荐的。
实施例III
结构化乳剂的处方量为：
1)伊曲康唑 1.0g
2)豆油 40.0g
3)纯化卵磷脂 2.4g
4)丙三醇 4.5g
5)油酸 1.0g
6)氢氧化钠适量，调节pH 10.0，加水适量，至200ml。
利用空气喷射研磨机微粉化伊曲康唑粉末，得到粒径范围小于10微米粉末。
通过将1g伊曲康唑(微粉化)和2.4g卵磷脂分散在40g豆油中，制备油相。
通过将4.5g丙三醇加入到150ml水中。利用氢氧化钠水溶液调节pH至10.0。
在高速搅拌下，将上述制得的油相加入到水相中。利用水将体积调至200ml。将形成的乳剂穿过高压均匀器。重复均匀处理，用激光粒度仪检测，50％粒径为0.3μm。
根据实施例III给出的详细步骤，将获得的无菌产品进行毒性研究，结果产生心脏毒性征兆。由此可见，将纯化卵磷脂加入到油相，不是本发明所推荐的。
在本发明方法中结果发现，当伊曲康唑悬浮在油相中时，则观察不到这些征兆。这可能是因为乳剂油滴和Kuppfer细胞引起的油罐效应(reservoir effect)。这种低释放速度会导致注射乳剂后血浆中存在单体伊曲康唑，从而降低毒性。
伊曲康唑分散在油相及卵磷脂分散在水相中的观察结果表明，毒性很低的乳剂在油滴与伊曲康唑之间具有很强的相互作用。因此，伊曲康唑乳剂可被认为是单体形式的伊曲康唑的储罐，而且由于制剂稳定性高，所以只要少量的游离伊曲康唑就可以持续释放。单体形式的伊曲康唑可以稳定地与真菌细胞麦角固醇结合，而对宿主哺乳动物细胞的胆固醇惰性，因此造成的毒性较低。在常规的伊曲康唑制剂中，游离伊曲康唑在血浆中的高释放水平会导致循环中存在自身关联的低聚体。这些低聚体与含有宿主细胞膜的胆固醇相互作用，从而导致较高的毒性。这就解释了与常规制剂相比，本发明伊曲康唑乳剂毒性低的原理。