酰氨基亚链烯基酰胺衍生物在功能性内脏能动性疾病中的应用 本发明涉及有机化合物，且特别涉及它们作为药物的用途。一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物
在制备用于治疗功能性内脏能动性疾病的药物中的用途，其中
R1为未取代的或被1、2或3个选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，
R2为氢或C1-C7-烷基，
R3为氢、C1-C7-烷基或未取代的或被1、2或3个选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，
R4为未取代的或被1、2或3个选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基；或为萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一个为氢，且R7为C3-C8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
另一方面，本发明提供了在需要所述治疗的个体、特别是人类个体中治疗功能性内脏能动性疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的上文所定义的式I化合物。
根据本发明，功能性内脏能动性疾病的治疗可以是症状性的或预防性的。
根据本发明，所治疗的功能性内脏能动性疾病包括那些与内脏过敏和/或改变的运动反应(包括电解质/水分泌)有关的疾病，例如功能性肠疾病和功能性胃肠疾病，如肠易激惹综合征(IBS)、便秘、腹泻、功能性消化不良、胃-食管反流病、功能性腹气胀和功能性腹痛、与内脏过敏有关的其它病症如术后内脏痛、内脏平滑肌痉挛和膀胱过敏以及其它功能性肠疾病(不一定与内脏过敏或异常运动反应有关)。本发明对肠易激惹综合征(IBS)、特别是腹泻突出的IBS和功能性消化不良(FD)的治疗特别重要。
上下文中所用地总称优选具有以下含义：
C1-C7-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选C1-C4-烷基，特别是甲基或乙基，且更特别是甲基。
卤素是例如氟、氯、溴或碘。
卤代苯基是例如(氟-、氯-、溴-或碘-)苯基，优选氟苯基或氯苯基，特别是4-氟苯基或4-氯苯基，且更特别是4-氯苯基。
二卤代苯基是例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基，优选二氯苯基或二氟苯基，特别是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基，且更特别是3，4-二氯苯基。
三卤代苯基是例如三氟苯基或三氯苯基。
1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基是例如1-甲基-吲哚-3-基。
C3-C8-环烷基和类似的C5-C7-环烷基分别是含所述环碳原子数的环烷基。因此，C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环己基。
D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基相当于以下基团：
其衍生自在3-位上被(氨基-)取代的D(+)-∈-己内酰胺[≈D-3-氨基-∈-己内酰胺＝(R)-3-氨基-六氢-2-氮杂环庚三烯酮]。类似地，L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基相当于以下基团：
其衍生自在3-位上被(氨基-)取代的L(-)-∈-己内酰胺[≈L-3-氨基-∈-己内酰胺＝(S)-3-氨基-六氢-2-氮杂酮]。
式I化合物可以是式IA化合物
其中*表示R构型，或者是式IB化合物
其中*表示S构型，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义。
式IA化合物通常被优选用于本发明。
含碱性基团的式I化合物可以例如与适宜的无机酸如氢卤酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐。如果式I化合物含有酸性基团，也可能与碱形成相应的盐，例如相应的碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，或与氨或有机胺的盐，例如铵盐。
本发明优选涉及这样的式I化合物的用途：其中
R1为苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
R2为氢或C1-C7-烷基，
R3为氢或苯基，
R4为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一个为氢，且
R7为C5-C7-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
本发明特别涉及这样的式I化合物的用途：其中
R1为3，5-二三氟甲基-苯基，
R2为氢、甲基或乙基，
R3为氢或苯基，
R4为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3，4，5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R5和R6彼此独立地为氢或甲基，R5和R6中至少有一个为氢，且
R7为环己基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
本发明更特别涉及这样的式I化合物的用途：其中
R1为3，5-二三氟甲基-苯基，
R2为氢或甲基，
R3为氢或苯基，
R4为苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R5和R6为氢，且
R7为环己基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
应特别提及的是式I化合物族中的各个以下亚族：
(1)其中R7为D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基的式I化合物；(2)其中R5和R6为氢的式I化合物；(3)其中R1为苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基的式I化合物；(4)游离形式，即非盐形式的式I化合物。
式I化合物的具体实例包括：
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基-氨基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟苄基)-丁-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-2-甲基-丁-2-烯酸[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-乙基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-3-甲基-丁-2-烯酸[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3-氟-4-氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二溴苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4，5-三氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氟苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-[N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-N′-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，和
(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺.
最重要的是，本发明涉及(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己内酰胺-3-基]-酰胺，即下式化合物的用途：
游离形式或可药用盐形式的式I化合物可以如WO 98/07694或WO01/85696中所述制备。如其中所述，它们可以是其水合物形式和/或可以包含其它溶剂，例如用于对固体形式的化合物进行结晶的溶剂。
根据各变量的性质和相应的不对称中心数，以及根据所选择的起始原料和操作方法，获得的式I化合物可以是立体异构体的混合物形式，例如非对映体混合物或对映体混合物，如外消旋物，或者也可能是纯立体异构体形式。根据所述方法或通过某些其它方法获得的非对映体混合物可以以常规方法分离为对映体混合物，例如外消旋物，或分离为单独的非对映体，例如基于各成分之间的物理化学差异通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法以已知方法进行分离。优选分离活性更高的异构体。
根据所述方法或通过某些其它方法获得的对映体混合物、特别是外消旋物可以通过已知方法分离为单独的对映体，例如通过用光学活性溶剂进行重结晶、借助微生物作用、通过色谱法和/或通过与有光学活性的辅助化合物例如碱、酸或醇反应形成非对映体盐或官能衍生物如酯的混合物、将混合物分离并游离出所需的对映体。优选分离活性更高的对映体。
在治疗本发明所述的疾病中，游离形式或可药用盐形式的式I化合物可以以任何适合的途径施用，例如以片剂、胶囊剂或液体形式口服施用、例如以注射用溶液剂或混悬剂形式经胃肠外施用，或例如以气雾剂或其它采用适合的鼻内递送装置的可雾化制剂例如鼻用喷雾剂如本领域已知的那些鼻用喷雾剂经鼻内施用。
游离形式或盐形式的式I化合物可以在药物组合物中与可药用稀释剂或载体一起施用。所述组合物可以是WO 98/07694中所述的组合物，例如WO 98/07694实施例A至E中所述的片剂、胶囊剂、液体制剂、注射用溶液剂、输液或吸入混悬剂，或者可以用本领域已知的其它配制成分和技术制备。
游离形式或盐形式的式I化合物的剂量可取决于多种因素，如活性成分的活性和作用持续时间、待治疗病症的严重性、施用方式、个体的种属、性别、种族起源、年龄和体重和/或其个体状况。在正常情况下，施用的日剂量、例如口服施用于恒温动物、特别是体重约75kg的人的日剂量估计应为约1mg至约1000mg，特别是约5mg至约200mg。该剂量可以例如以单剂量或以多个例如5至100mg的分剂量施用。
式I化合物在治疗下文所述的疾病中的效用可以在例如下文实施例1所述的内脏过敏体内模型中、在例如下文实施例2所述的蠕动反射模型中或在例如下文实施例3所述的上皮分泌模型中得到证实。
用以下实施例阐述本发明。
实施例1
对清醒的豚鼠应用两种实验范例以诱发内脏过敏，i)束缚应激(将动物固定在管中)和ii)刺激结肠组织(向结肠滴注0.6％的乙酸的盐水溶液，1.5ml，距肛门2cm)。通过在诱发内脏过敏之前和之后将气囊膨胀至(在结肠壁处)净压为20mmHg(26.7mbar)保持10分钟进行结肠直肠扩张。在扩张期间，以盲态方式记录并定量内脏运动反应，即腹部收缩(身体拱起且骨盆结构提高)的数量和质量(Al-Chaer等人，Gastroenterology 2000；119：1276-1285)。进行基线结肠直肠扩张方案之后，在第二次结肠直肠扩张前1小时口服给予赋形剂或式II化合物(3和10mg/kg)，所述的第二次结肠直肠扩张在诱发内脏过敏之后进行。在6-8只动物中评价赋形剂和式II化合物的作用。束缚应激和通过结肠内滴注乙酸进行的局部组织刺激使对结肠直肠扩张的内脏运动反应在基线基础上分别显著性地增加了54.5％和29.1％。在束缚应激诱发的结肠过敏和组织刺激诱发的结肠过敏中，式II化合物均可逆转对结肠直肠气囊扩张的动作疼痛反应增加。在所试验的两个剂量，即口服3和10mg/kg下，所述的疼痛反应逆转均具有统计学显著性(P＜0.05；ANOVA post-hoc Dunnett’s检验)。
实施例2
用离体的豚鼠回肠节段在Mayflower器官浴(organ bath)中研究了P物质介导的蠕动增加(Holzer等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995；274：322-328)。用Krebs-Henseleit溶液灌注回肠节段腔，并连续记录腔内压力。在灌注过程中，逐渐灌满各个回肠节段，因此腔内压力升高直至其达到引发蠕动，即蠕动性收缩的异常运动波的阈值。任何蠕动收缩波均引起腔内压力的峰样增加并导致液体从节段中部分排空。用引发蠕动收缩的压力阈值对式II化合物的作用进行定量。累积应用P物质(1nM至30μM)可通过降低引发蠕动收缩所必需的阈值而引起蠕动事件增加。P物质的作用是浓度依赖性的，pD2值为7.20。式II化合物(30nM至100nM)可竞争性抑制P物质引起的蠕动增加，表观pA2值分别为7.35和7.23。
实施例3
用豚鼠结肠的粘膜下层/粘膜标本对上皮分泌进行了试验。使用Ussing室技术(Ussing chamber technique)(Frieling等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.1999；359：71-79)，记录短路电流，并通过用P物质进行累积处理(0.1nM至10μM)刺激上皮分泌(生电性氯化物分泌)；它以浓度依赖性方式刺激分泌(短路电流增加)(pD2＝7.50)。式II化合物(30nM、100nM和300nM)可竞争性抑制P物质诱发的生电性氯化物分泌；Schild作图分析显示pA2值为7.94。