一种油溶性药物缓释微球的制备方法.pdf

本发明公开了一种油溶性药物缓释微球的制备方法，该方法水相采用聚乙烯醇(PVA)水溶液、聚乙二醇(PEG)水溶液或蒸馏水本身，油相采用聚乳酸－聚乙二醇共聚物(PLA－PEG)和药物丙酮溶液，在搅拌作用下将油相加入水相中，自然挥发除去丙酮，再将其放入透析袋中进行透析，以除去未包封药物。本发明微球粒径在150纳米以下可控，且具有一定缓释性。

1.  一种油溶性药物缓释微球的制备方法，其特征在于：水相采用聚乙烯醇水溶液或聚乙二醇水溶液或蒸馏水本身，油相采用聚乳酸-聚乙二醇共聚物和药物丙酮溶液，将油相加入水相中，自然挥发除去丙酮，再将其放入透析袋中进行透析以除去未包封药物获得油溶性药物缓释微球。

2.  根据权利要求1所述的一种油溶性药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述水相采用聚乙烯醇水溶液时，聚乙烯醇水溶液浓度为1～20％，聚乙烯醇醇解度高于88％。

3.  根据权利要求1所述的一种油溶性药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述水相采用聚乙二醇水溶液时，聚乙二醇水溶液浓度为1～20％，聚乙二醇PEG分子量为2000～10000。

4.  根据权利要求1或2或3所述的一种油溶性药物缓释纳米微球的制备方法，其特征在于：所述油相中共聚物浓度为1～50g/l。

5.  根据权利要求4所述的一种油溶性药物缓释纳米微球的制备方法，其特征在于：所述药物丙酮溶液的药物浓度为0.1～10g/l。

6.  根据权利要求5所述的一种油溶性药物缓释纳米微球的制备方法，其特征在于：油水体积比为0.1～2.5。

7.  根据权利要求6所述的一种油溶性药物缓释纳米微球的制备方法，其特征在于：所述油相中的共聚物可以是聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸或其相互形成的共聚物。

8.  根据权利要求7所述的一种油溶性药物缓释纳米微球的制备方法，其特征在于：所述药物丙酮溶液的药物是指非诺贝特或东洋霉素。

一种油溶性药物缓释微球地制备方法
技术领域
本发明涉及一种油溶性药物缓释微球的制备方法，尤其是可溶于丙酮不溶于水的油溶性药物缓释微球的制备方法。
背景技术
高分子材料被越来越多地用于生物医学和药学领域，其中尤以可生物降解高分子材料应用最为广泛。它们具有能被动物和人体吸收代谢的功能，具有以下三大优点：①缓释速率主要由载体的降解速率控制，对药物性质的依赖较小，药物包裹量和几何形状等参数的选择范围更广。②释放速率更为稳定。在扩散控制释放体系中，释放速率一般都会随时间而递减。如果使用可降解材料作载体，随着材料的降解，药物的渗透率加快，可抵消扩散速率的降低。在理想的情况下，释放速率可维持恒定，达到零级释放动力学模式。②更适于不稳定药物的释放要求。在不降解释放体系中，药物的释放首先通过水扩散至载体内部，溶解药物，形成溶液再扩散释放出去。而在可降解体系中，由于载体的可降解性，药物释放无须通过这一较长的过程，药物微粒在溶液中滞留的时间较短。一些诸如多肽、蛋白质类不稳定的药物不致出现分解、沉淀或集聚的现象。
近年，关于可生物降解聚合物的研究发展很快，研究者们已掌握了大量具有不同降解速率的可生物降解材料。如聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸及其共聚物等聚酯类，聚酰胺，聚酸酐，聚磷酸酯，聚原酸酯等。以可生物降解高分子材料为基体的药物缓释体系的应用研究近年屡见报道。药物可以以物理分散的状态，也可以通过化学健与聚合物主链或侧链健合的形式存在于基体中。药物释放过程受化学、扩散、环境等因素的共同影响。对抗癌药物等缓释微球的制备及缓释性能有较多报道。
非诺贝特(fenofibrate)是一种氯贝丁酯类降脂药，其化学名称为：2-甲基-2-〔4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基〕丙酸异丙酯，其化学名称为：2-甲基-2-〔4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基〕丙酸异丙酯，口服后4～7小时左右血药浓度达峰值。长期用药可造成蓄积。因此，有必要提高其生物利用度，消除其释药峰值，达到缓慢稳定释放。
目前对于非诺贝特微球的制备未见报道，常用剂型为非诺贝特片剂及力平脂胶囊。但这两者均有释药高峰，存在暴释现象，故本发明人希望得到释放稳定的缓释制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种油溶性药物缓释微球的制备方法，使油溶性药物得到稳定释放。
为了达到上述的目的本发明采取下列措施：一种油溶性药物缓释微球的制备方法，水相采用聚乙烯醇水溶液或聚乙二醇水溶液或蒸馏水本身，油相采用聚乳酸-聚乙二醇共聚物和药物丙酮溶液，将油相加入水相中，自然挥发除去丙酮，再将其放入透析袋中进行透析以除去未包封药物获得油溶性药物缓释微球。
本发明中所述的水相中采用聚乙烯醇时，聚乙烯醇水溶液浓度为1～20％，聚乙烯醇醇解度高于88％；水相采用聚乙二醇时，聚乙二醇水溶液浓度为1～20％，聚乙二醇PEG分子量为2000～10000。
更佳的，所述的油相中共聚物浓度为1～50g/l。
更佳的，所述药物丙酮溶液的药物浓度为0.1～10g/l。
更佳的，本发明中油水体积比为0.1～2.5。
更佳的，本发明中所述油相中的共聚物可以是聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸或其相互形成的共聚物。
更佳的，本发明所述药物丙酮溶液的药物是指非诺贝特或东洋霉素。
本领域的技术人员可以理解，油相加入水相的过程中，如果采用搅拌等方式可以促使油相与水相的混和更加完全；油相加入水相的过程中，油相快速注入水相也比油相缓慢滴入水相更使两者混和完全。
本发明可通过调节聚合物(或称共聚物)的种类、聚合物形成组分的分子量、共聚比例、聚合物浓度、油溶性药物的种类与药物浓度、水相组分、油水比例等参数来控制油溶性药物缓释微球的径粒粗细、药物包封率大小、稳定释放时间的长短，以满足更多的需要。例如可通过减小油水体积得到粒径较小的缓释微球；水相采用聚乙二醇、聚乙烯醇等可增加其微球乳液的稳定性，使缓释时间较长；增大药物投料浓度可提高药物包裹量，但包封率下降。对药物包封率、缓释性的调控，可满足应用中对药物释放量和缓释时间等的不同要求；对药物微球粒径的调控，可满足不同部位给药的各种要求。
本发明的有益效果是：制备操作简单，以丙酮/水为油/水两相体系，可获得稳定性药物缓释微球，微球无粘连，微球为光滑球形，且释放稳定性优于非诺贝特原药及力平脂胶囊，且缓释性能可调，可满足更多的使用要求。本发明微球粒径在150纳米以下可控，且具有一定缓释性。
具体实施方式
下面结合实例作进一步详细说明，应当理解下面所举的实例只是为了解释说明本发明，并不包括本发明的所有内容：
实施例1
油相采用的聚合物是聚乳酸-聚乙二醇共聚物，聚合物采用聚乙二醇分子量为4000，共聚比例为4/1，特性粘数为0.2175dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，浓度为10g/l，非诺贝特药物浓度为0.6694g/l，水相为蒸馏水，油水体积比为1，1000rpm搅拌状态下，油相滴入水相时，所得微球粒径为83.1±31nm，药物包封率为33.5％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例2
共聚物浓度为1g/l，非诺贝特药物浓度为0.1014g/l，其它条件同实施例1，所得微球粒径为68±33nm。
实施例3
不搅拌，其它条件同实施例2，所得微球粒径为4.005±1.847μm，药物不能很好包裹。
实施例4
采用油相注入水相的方法，其它条件同实施例3，所得微球粒径为123±19nm。
实施例5
聚合物采用聚乙二醇分子量为4000，共聚比例为5/1，特性粘数为0.3080dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，共聚物浓度为50g/l，其他条件同实施例1。所得微球粒径为138±52nm，非诺贝特包封率为50.9％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例6
聚合物采用聚乙二醇分子量为4000，共聚比例为8/1，特性粘数为0.3415dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他条件同实施例1。所得微球粒径为88.8±40nm，非诺贝特包封率为38.2％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例7
聚合物采用聚乙二醇分子量为4000，共聚比例为12/1，特性粘数为0.3408dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他条件同实施例1。所得微球粒径为95.9±60nm，非诺贝特包封率为17.5％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例8
聚合物采用聚乙二醇分子量为4000，共聚比例为15/1，特性粘数为0.5001dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他条件同实施例1。所得微球粒径为96.7±52nm，非诺贝特包封率为55.3％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例9
聚合物采用聚乙二醇分子量为8000，共聚比例为5/1，特性粘数为0.5901dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他条件同实施例1。所得微球粒径为83.9±32nm，非诺贝特包封率为19.7％，在25小时内可持续稳定释放。
实施例10
水相为1％聚乙二醇-2000水溶液，聚合物为聚己内酯，其他条件同实施例1。所得微球粒径为100.3±30nm，非诺贝特包封率为25.6％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例11
水相为15％聚乙二醇-4000水溶液，其他条件同实施例1。所得微球粒径为104.6±26nm，非诺贝特包封率为32.8％，在31小时内可持续稳定释放。
实施例12
水相为20％聚乙二醇-10000水溶液，其他条件同实施例1。所得微球粒径为100.3±30nm，非诺贝特包封率为35.6％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例13
水相为1％聚乙烯醇-1788水溶液，其他条件同实施例1。所得微球粒径为99.4±29nm，非诺贝特包封率为26.8％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例14
水相为15％聚乙烯醇-1788水溶液，其他条件同实施例1。所得微球粒径为105.3±29nm，非诺贝特包封率为36.9％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例15
水相为20％聚乙烯醇-1788水溶液，药物浓度为5.5964g/l，其他条件同实施例1。所得微球粒径为115.6±29nm，非诺贝特包封率为16.9％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例16
水相为蒸馏水，油水体积比为0.1，其他条件同实施例1。所得微球粒径为75.8±19nm，非诺贝特包封率为18.6％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例17
水相为20％聚乙烯醇-1788水溶液，药物浓度为9.9825g/l，油水体积比为2，其他条件同实施例1。所得微球粒径为133.8±35nm，非诺贝特包封率为10.5％，在30小时内可持续稳定释放。
实施例18
水相为蒸馏水，油水体积比为2.5，其他条件同实施例1。所得微球粒径为148.9±28nm，非诺贝特包封率为20.7％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例19
水相为蒸馏水，聚合物为聚乙醇酸-聚乳酸共聚物，其他条件同实施例1。所得微球粒径为86.6±28nm，非诺贝特包封率为39.6％，在12小时内可持续稳定释放。
实施例20
水相为蒸馏水，药物为东洋霉素，药物浓度为1g/l，其他条件同实施例1。所得微球粒径为90.3±21nm，东洋霉素包封率为28.7％，在15小时内可持续稳定释放。
实施例21：对比实验
比较聚乳酸-聚乙二醇共聚物(聚乙二醇分子量为4000，聚乳酸/聚乙二醇共聚比为5/1)非诺贝特与非诺贝特原药、力平脂胶囊的缓释性能。取4ml微球乳液置于透析袋中，放入PH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中，37℃条件下测定其缓释性能。实验发现非诺贝特原药、力平脂胶囊均在7～9小时时出现药物释放高峰，而聚合物包附的非诺贝特微球具有较好释放性能，可达30小时稳定释放。