醒脑静注射乳剂及其制备方法.pdf

本发明是一种主要用于治疗中枢性昏迷的醒脑静注射乳剂及其制备方法，该注射乳剂是以麝香、冰片、栀子、郁金的提取精制物为主要成分，再辅以一定比例的乳化剂、助乳化剂、注射用油、抗氧剂、调渗剂、稳定剂、水等而成的一种新型中药制剂。按配方称量，将冰片、乳化剂、助乳化剂溶于适量助溶剂中，再加入注射用油、稳定剂、抗氧剂等，加热至一定温度，作为油相；另取中药提取液，加入增溶剂，加热至同样温度，作为水相；将油相水相混合并搅拌一定时间，调节pH为4.0～9.0，得初乳。将初乳经高压乳匀机分散乳化数次，微孔滤膜过滤，得成品。该乳剂适用于治疗意识障碍、重型颅脑损伤、脑中风、中毒性脑病等，还可治疗海洛因中毒、肝昏迷及各种原因引起的高热等。

1.  醒脑静注射乳剂，其特征在于：该注射乳剂是由下列组分组成：
组分                                 含量(质量％)
①注射用油                           0.1～10
②乳化剂                             0.5～5
③助乳化剂                           5～20
④稳定剂                             0.1～5
⑤抗氧剂                             0.1～1.0
⑥调渗剂                             1～3.0
⑦中药提取液                         70～90
⑧助溶剂与增溶剂                     1～10
⑨pH调节剂                           调pH至4.0～9.0
⑩冰片                               0.05～1.0
注射用水                             适量

2.  根据权利要求1所述的醒脑静注射乳剂，其特征在于：所述的注射用油是选自下列：大豆油、芝麻油、茶油、藏红花油、花生油、玉米油、等中的一种或一种以上的混合物；
所述的乳化剂是选自下列：卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、(脱氧)胆酸钠、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、Drewmulse等中的一种或一种以上的混合物；
所述的助乳化剂是选自下列：乙二醇、丙二醇、甘油等中的一种或一种以上的混合物；
所述的稳定剂是选自下列：脂肪醇、脂肪酸、油酸(钠)、胆酸(盐)、脱氧胆酸(盐)、聚维酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精衍生物、右旋糖苷、明胶、泊洛沙姆等中的一种或一种以上的混合物；
所述的抗氧剂是选自下列：卵磷脂、生育酚、维生素C等中的一种或一种以上的混合物；
所述的调渗剂是选自下列：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇等中的一种或一种以上的混合物。
所述的中药提取液为将麝香加入栀子与郁金的水蒸气蒸馏液再蒸馏而得的蒸馏液；
所述的助溶剂与增溶剂是选自下列：甘油、1，2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇、(羟丙基)β-环糊精、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等中的一种或一种以上的混合物；
所述的pH调节剂是选自下列：盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸、缓冲剂如磷酸二氢钠与磷酸氢二钠等中的一种或一种以上的混合物。

3.  一种如权利要求1所述醒脑静注射乳剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤为，按上述配方称量，将冰片、乳化剂、助乳化剂溶于适量助溶剂或增溶剂中，再加入注射用油、稳定剂、抗氧剂等，加热至一定温度，作为油相；另取中药提取液，加入增溶剂或助溶剂，加热至同样温度，作为水相；然后将油相水相混合并搅拌一定时间，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳。将初乳经高压乳匀机分散乳化数次，微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、灭菌得成品。

4.  根据权利要求3所述的醒脑静注射乳剂的制备方法，其特征在于：所得注射乳剂为半透明、浅蓝色的均一乳剂。

5.  根据权利要求3所述的醒脑静注射乳剂的制备方法，其特征在于：因冰片、麝香等成分易挥发，故制乳时温度不应过高；搅拌时间不应过长，搅拌速度也不应过快，pH调节剂可能会中和乳滴表面电荷，故调pH时应考虑其对稳定性的影响，有些等渗调节剂可能影响乳剂外观，制乳时要考虑其影响。

6.  根据权利要求3所述的醒脑静注射乳剂的制备方法，其特征在于：乳化方法有转相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、连续式乳化法、机械法包括搅拌乳化装置、乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置、低能乳化法等。

醒脑静注射乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种主要用于治疗中枢性昏迷的注射乳剂及其制备方法，也称醒脑静注射乳剂。
背景技术
中枢昏迷类疾病是临床上较为常见的一个病种，据统计资料表明，在急症科收治的病人中，昏迷患者约占19.7％，中华神经科杂志报导，药物中毒、血糖过低、脑外伤、脑溢血等均可造成中枢性昏迷；特别对中老年人而言，急性脑血管意外(ACVD)是一种多发病、常见病，以其四高(高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率)极大地危害着人类的健康，近年来已成为我国第一或第二位致死原因，而合并神智障碍尤其是昏迷患者死亡率更高，由此可见，开发高效低毒的昏迷催醒药在临床上具有非常重要的意义。
本发明注射乳剂是由祖国医学传统名方——凉开方剂的代表方“安宫牛黄丸”经减味而成，方中以麝香开窍醒神，为君药；臣药山栀清热泻火解毒，以清心包之火；冰片、郁金芳香辟秽，通窍开闭，以加强麝香开窍醒神之效。方剂处方：麝香7.5g郁金30g栀子30g冰片1g。提取液的制备：取栀子、郁金加水1500mL进行蒸馏，收集蒸馏液1000mL；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250mL进行蒸馏，收集蒸馏液1000mL备用。
近年来国内外对该四种药材生药、有效成分、质量及药理已进行了较为详细的研究，现代药理及药效学研究结果与古文献对其治疗疾病的论述相吻合。
发明内容
本发明注射乳剂由麝香、冰片、栀子、郁金四味药材组成，以治疗中枢性昏迷为主要目的，是治疗意识障碍、重型颅脑损伤、脑出血、脑梗死、药物中毒等症的新药，其疗效确切、作用迅速、有效成分透过血脑屏障快、毒副作用小、适应范围广。对大多数昏迷患者，特别是由脑外伤引起的昏迷患者，在昏迷的同时还伴随有脑水肿、颅内炎症、血脑屏障通透性降低等症状，因此在选择对症治疗的药物时应考虑到其不仅应有催醒作用，还应具有治疗其它兼症的功效，本发明醒脑静注射乳剂正好符合这种要求。它是一种复方中药注射乳剂，该注射乳剂呈半透明、浅蓝色。它是以多种中药的提取物为活性成分，辅以乳化剂、助乳化剂、油、水、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂、助溶剂(或增溶剂)、pH调节剂等制备而成的注射乳剂。
本发明注射乳剂，是由下列组分组成：
组分                                   含量(质量％)
①注射用油                             0.1～10
②乳化剂                               0.5～5
③助乳化剂                             5～20
④稳定剂                               0.1～5
⑤抗氧剂                               0.1～1.0
⑥调渗剂                           1～3.0
⑦中药提取液                       70～90
⑧助溶剂与增溶剂                   1～10
⑨pH调节剂                         调pH至4.0～9.0
⑩冰片                             0.05～1.0
注射用水                           适量
本发明注射乳剂的活性成分为冰片与提取液中的有效成分。
注射用油是选自下列：大豆油、芝麻油、藏红花油、花生油、玉米油等中的一种或一种以上地混合物。
乳化剂是选自下列：卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、(脱氧)胆酸钠、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、Drewmulse等中的一种或一种以上的混合物。
助乳化剂是选自下列：乙二醇、丙二醇、甘油等中的一种或一种以上的混合物。
稳定剂是选自下列：脂肪醇、脂肪酸、油酸(钠)、胆酸(盐)、脱氧胆酸(盐)、聚维酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精衍生物、右旋糖苷、明胶、泊洛沙姆等中的一种或一种以上的混合物。
抗氧剂是选自下列：卵磷脂、生育酚、维生素C等中的一种或一种以上的混合物。
调渗剂是选自下列：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇等中的一种或一种以上的混合物。
中药提取液为将麝香加入栀子与郁金的水蒸气蒸馏液再蒸馏而得的蒸馏液。
助溶剂与增溶剂是选自下列：甘油、1，2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇、(羟丙基)β-环糊精、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等中的一种或一种以上的混合物。
pH调节剂是选自下列：盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸、缓冲剂如磷酸二氢钠与磷酸氢二钠等中的一种或一种以上的混合物。
本发明注射乳剂的制备方法
步骤如下：按上述配方称量，将冰片、乳化剂、助乳化剂溶于适量助溶剂(或增溶剂)中，再加入注射用油、稳定剂、抗氧剂等加热至一定温度，加热至一定温度，作为油相；另取中药提取液，加入增溶剂(或助溶剂)，加热至同样温度，作为水相；然后将油、水相混合并搅拌一定时间，用pH调节剂调节pH为4.0～9.0，得初乳。将初乳经高压乳匀机分散乳化数次，微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、灭菌得成品。
本发明制剂产品的性状
本注射乳剂为半透明、浅蓝色的均一乳剂。
本发明优点是：本制剂是一种主要用于颅脑疾病的急症新药，具有醒神止痉，清热凉血，行气活血，解毒止痛等功效。它适用于治疗意识障碍、心绞痛、重型颅脑损伤、脑出血、脑中风、急性脑梗死、急性酒精中毒、急性脑血管病促醒、肺性脑病、镇静催眠药急性中毒、中毒性脑病、缺血性脑病，还可治疗海洛因中毒、流行性乙型脑炎、病毒性脑炎、脑膜炎、重症肝炎、肝昏迷及各种原因引起的高热等。用法用量：肌肉注射、静脉注射或静脉滴注；每次4～20ml(小儿2～4ml)，每天1～2次。该注射乳剂在体内分布有一定的选择性，能穿透血脑屏障进入脑部病灶；具有缓释与延长药效的作用；能提高生物利用度，增强疗效，且毒性低、刺激性小，生物相容性好。本制剂是一个新的有效的注射乳剂，具有良好的应用前景。
具体实施方式：
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实例1
取冰片100mg、氢化大豆磷脂0.5～5％、F₆₈5～20％加无水乙醇适量加热使溶，加精制豆油0.1～10％、PVP0.1～5％、V_E0.1～1.0％并加热至约60L，此为油相；另取中药提取液约80ml，加1，2-丙二醇适量助溶，加葡萄糖1～3.0％调渗，并加热至约60□，此为水相。将水相缓慢滴加到油相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，得初乳。将此初乳经高压乳匀机分散乳化三次，然后0.22μm微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、100L煮沸灭菌30分钟，取样进行质量鉴定，合格后包装即得。
实例2
取冰片100mg、大豆磷脂0.5～5％、F₆₈5～20％加无水乙醇适量加热使溶，加精制豆油0.1～10％、油酸钠0.1～5％、V_E0.1～1.0％并加热至约60□，此为油相；另取中药提取液约80ml，加PEG₄₀₀适量助溶，加氯化钠1～3.0％调渗，并加热至约60L，此为水相。将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，得初乳。将此初乳经高压乳匀机分散乳化三次，然后0.22μm微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、100□煮沸灭菌30分钟，取样进行质量鉴定，合格后包装即得。
实例3
取冰片100mg、卵磷脂0.5～5％、F₆₈5～20％加无水乙醇适量加热使溶，加精制豆油0.1～10％、聚氧乙烯氢化蓖麻油0.1～5％、V_E0.1～1.0％并加热至约60□，此为油相；另取中药提取液约80ml，加吐温-80适量助溶，加木糖醇1～3.0％调渗，并加热至约60L，此为水相。将水相缓慢滴加到油相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，得初乳。将此初乳经高压乳匀机分散乳化三次，然后0.22μm微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、100□煮沸灭菌30分钟，取样进行质量鉴定，合格后包装即得。
实例4
取冰片100mg、乙酸单甘油酯0.5～5％、F₆₈5～20％加无水乙醇适量加热使溶，加精制豆油0.1～10％、HPMC0.1～5％、V_E0.1～1.0％并加热至约60□，此为油相；另取中药提取液约80ml，加HP-β-CD适量助溶，加甘油1～3.0％调渗，并加热至约60L，此为水相。将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，得初乳。将此初乳经高压乳匀机分散乳化三次，然后0.22μm微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、100C°煮沸灭菌30分钟，取样进行质量鉴定，合格后包装即得。
实例5
取冰片100mg、聚甘油棕榈酸二醇酯0.5～5％、F₆₈5～20％加无水乙醇适量加热使溶，加精制豆油0.1～10％、HPMC0.1～5％、V_E0.1～1.0％并加热至约60C°，此为油相；另取中药提取液约80ml，加HP-β-CD适量助溶，加山梨醇1～3.0％调渗，并加热至约60C°，此为水相。将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，得初乳。将此初乳经高压乳匀机分散乳化三次，然后0.22μm微孔滤膜过滤，取样进行质量鉴定，合格后灌装、充氮、封口、100C°煮沸灭菌30分钟，取样进行质量鉴定，合格后包装即得。