盐酸哌唑嗪的环糊精包合物及其制备方法.pdf

盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，组分包括：盐酸哌唑嗪、β－环糊精或羟丙基－β－环糊精，质量比为1∶20～1∶5。最佳比为1∶10。还可加入辅料：羟丙甲基纤维素400 0～10.0；羟丙甲基纤维素4000 0～50.0；乙基纤维素0～15.0；乳糖0～7.0；微晶纤维素0～11.0；可压性淀粉0～18.0；微粉硅胶0～1；硬脂酸镁0～0.5。本盐酸哌唑嗪环糊精包合物的制备方法：将β－环糊精或羟丙基－β－环糊精与水混合成悬浮体或溶液；加入1/20～1/5量的盐酸哌唑嗪，充分混合；压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。本发明的效果有：药物释放平稳；降压作用平稳；方便服用。

1、  盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，其组分中包括：
盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，
两者的质量比为1∶20～1∶5。

2、  按照权利要求1所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，其特征在于：盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精的质量比为1∶10。

3、  按照权利要求1或2所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，其特征在于：还含有辅料组分，各辅料的质量百分比为：
羟丙甲基纤维素400       0～10.0；
羟丙甲基纤维素4000      0～50.0；
乙基纤维素              0～15.0；
乳糖                    0～7.0；
微晶纤维素              0～11.0；
可压性淀粉              0～18.0；
微粉硅胶                0～1；
硬脂酸镁                0～0.5。

4、  一种权利要求1所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法，步骤包括：
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与水混合，使成悬浮体或溶液；
加入质量比为1/20～1/5量的盐酸哌唑嗪，充分混合；
压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。

5、  按照权利要求4所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法，步骤如下：
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与1～10倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液；
以环糊精的质量为1，加入质量比为1/20～1/5量的盐酸哌唑嗪，充分混合、搅拌0.5～15小时；
压滤，水洗固体物；
干燥即得固体包合物；
将包合物过60～120目筛，与上表所示的其它辅料充分混合，采用15～30℃条件下湿法或干法制粒，60℃干燥1～20小时，整粒压片或灌装胶囊即得产品。

盐酸哌唑嗪的环糊精包合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，以及这种包合物的制备方法。
背景技术
盐酸哌唑嗪为选择性突触后a1受体阻滞剂。本品可松弛血管平滑肌，扩张周围血管，降低周围血管阻力，降低血压。扩张动脉和静脉，降低心脏前负荷与后负荷，使左心室舒张末压下降，改善心功能。可通过阻滞膀胱颈、前列腺包膜和腺体、尿道的a1受体减轻前列腺增生病人排尿困难。
本品临床用于前列腺增生症(前列腺肥大)引起的排尿困难、夜尿增多、尿急、尿流细弱等症状；阳萎和高血压患者。该品国家药典各版均有收载。
盐酸哌唑嗪为白色或类白色结晶粉末，不溶于水。目前使用为普通片剂，规格：1mg/片；2mg/片；剂量：1.前列腺肥大：口服：首次剂量0.5mg，无反应后，改常规量每次1mg，每天3-4次。2.阳萎：首次0.5mg，如无明显不适反应，剂量增加到1mg，每日3次。2周后如性功能无改善则剂量增加到2mg，早晚各1次。疗程为2月。3.高血压：一次0.5-1mg，每日3次，逐渐按疗效调整为一日6-15mg，分2-3次服。(首剂为0.5mg，睡前服)。逐渐按疗效调整为一日6mg～15mg，分2～3次服，每日剂量超过20mg后，疗效不进一步增加。
盐酸哌唑嗪半衰期较短，T_1/2为2～3小时，(Beagle犬：3.79小时；人：3.0小时)，普通片剂每日需用药3次；首次用药可能出现体位性低血压等“首剂现象”。为平稳降压，提高患者用药的顺应性，Pfizer公司研制了分散缓释片(2.5mg/片、5.0mg/片)，商品名Minipress^*XL(处方构成：盐酸哌唑嗪、片(2.5mg/片、5.0mg/片)，商品名Minipress^*XL(处方构成：盐酸哌唑嗪、聚乙烯氧化物，氯化钠，羟甲基纤维素，氧化铁，硬脂酸镁，醋酸纤维素，聚乙二醇)。目前尚未进口我国。因此，开发研制盐酸哌唑嗪缓释剂有很高的临床价值和市场效益。
发明内容
本发明目的是采用新型分子微囊材料β-环糊精(β-CD)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与盐酸哌唑嗪作用，生成超分子化的固体包合物，制得缓慢释放的新剂型，以降低药物血药浓度峰值、延长半衰期，达到平稳血药浓度、减少患者服用次数，方便携带、使用地目的。
本发明的技术方案是：
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物，其组分中包括：
盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，
两者的质量比为1∶20～1∶5(最佳比1∶10)。
包合原理：分子微囊材料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与盐酸哌唑嗪形成稳定包合物，如图3所示。
在以上组分中可以加入的辅料有：羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁、海藻酸钠、糊精、聚乙二醇、硫酸钙、柠檬酸、粉状纤维素、硅酸镁、滑石粉等。可采用所述各组分中的一种、两种或多种。
辅料配方见附表。
编号            物料                   ％
1            盐酸哌唑嗪                3.0
2            β-CD或HP-β-CD           15.0～60.0
3            羟丙甲基纤维素400         0～6.5
4            羟丙甲基纤维素4000        0～25.5
5            乙基纤维素                0～6.0
6            乳糖                      0～5.0
7            微晶纤维素                0～9.0
8            可压性淀粉                0～13.5
9            微粉硅胶                  0～1.0
10           硬脂酸镁                  0～0.5
11           海藻酸钠                  0～11.5
12           糊精                      0～28.5
13           聚乙二醇                  0～3.0
14           硫酸钙                    0～2.0
15           柠檬酸                    0～4.0
7            粉状纤维素                0～16.5
18           硅酸镁                    0～1.0
19           滑石粉                    0～0.5
生成的包合物由¹HNMR、IR、UV、X-ray和DSC谱得到验证；包合物的能量优势由计算机MM+计算程序得到验证；电子光谱证明上述包合过程的平衡常数达到160-1500M^-1，证明包合物使盐酸哌唑嗪获得了足够的稳定。包合物在体内溶解后，逐步离解出药物发挥药效，从而缓慢释放药物。
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法，步骤包括：
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与水混合，或使成悬浮体；
加入质量比为1/20-1/5量的盐酸哌唑嗪，充分混合；
压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。
所得的固体包合物即具有药用商品价值，但以上所述生产方法也可以增加以下步骤：
所得的固体包合物与其它辅料充分混合后即可压片或灌装胶囊。
本申请推荐以下优化方案：
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法，步骤如下：
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与1～10倍量纯水混合，使成悬浮体或溶液；
(以环糊精的质量为1)加入质量比为1/20-1/5量的盐酸哌唑嗪，充分混合、搅拌0.5～15小时；
压滤，水洗固体物，
干燥即得固体包合物；
将包合物过60～120目筛，与上表所示的其它辅料充分混合，采用15～30℃条件下湿法或干法制粒，60℃干燥1～20小时，整粒压片或灌装胶囊即得产品。
本发明的优点：包合物自身促使盐酸哌唑嗪释放变缓，另外加入控制固体崩解的辅料(如微晶纤维素等)从而达到缓慢释放盐酸哌唑嗪的技术要求。同时，本发明的方法是在纯水条件下制备包合物，可以避免有机溶剂的残留，保证用药安全。其效果有：
药物释放平稳：包合材料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与盐酸哌唑嗪形成超分子体的能力较强，包合常数K约160-1500M^-1，包合物按照附表的配方制剂成产品后，血药浓度峰值小于目前市售的普通片剂，有望克服普通制剂“首剂现象”的发生率；
降压作用平稳，持续时间长，具有良好的缓释效果；
方便服用：盐酸哌唑嗪/环糊精包合物体内药物释放时间长于原制剂，t1/2达到6.4小时，设计处方的服药次数为1次/日，可减少患者服药次数、方便患者服药的目的。动物口服本品的血药浓度测定图见附图说明。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为动物口服本品的血药浓度测定图；
图3为本发明反应方程图。
具体实施方式
实施例1，参照图1：
将100毫升纯水与30克β-环糊精混合，加热，于50℃温度下加入3克盐酸哌唑嗪，充分混合搅拌5小时，然后于5℃下冷却24小时；过滤，固体物水洗2次。于80℃干燥24小时，即得白色固体包合物。上述制备的包合物，按照下列处方制备得到固体制剂：
    编号            物料                     ％
    1            盐酸哌唑嗪                  3.0
    2            β-CD或HP-β-CD             30.0
    3            羟丙甲基纤维素400           6.5
    4            羟丙甲基纤维素4000          25.5
    5            乙基纤维素                  6.0
    6            乳糖                        5
    7            微晶纤维素                  9
    8            可压性淀粉                  13.5
    9            微粉硅胶                    1
    10           硬脂酸镁                    0.5
表中各原料分别过100目筛，备用。
根据包合物中主药含量(即1、2)计算并称取所需包合中间体的重量，按处方比例称取其它各原料。
将处方中物料1～7均匀混合5分钟。采用湿法或干法制粒，得均一颗粒。
向混合颗粒中加入物料8、9，均匀混合5分钟。
压片。
质量检验。
包装。
实施例2，与实施例1基本相同，但用羟丙基-β-环糊精取代β-环糊精；是将30毫升纯水与30克羟丙基-β-环糊精混合，加热。
实施例3，与实施例1的第一个步骤，即制备白色固体包合物的方法基本相同，但不再添加其他辅料，即以该白色固体包合物作为产品。
实施例4，与实施例1基本相同，但是是将300毫升纯水与30克β-环糊精混合，加热，于50℃温度下加入6克盐酸哌唑嗪，制备包合物。
实施例5，与实施例1基本相同，但是是将60毫升纯水与30克β-环糊精混合，加热，于50℃温度下加入1.5克盐酸哌唑嗪。
实施例6，与实施例4基本相同，但是将β-环糊精改变为羟丙基-β-环糊精。
实施例7，与实施例5基本相同，但是将β-环糊精改变为羟丙基-β-环糊精。
实施例8，与实施例1基本相同，但是其他辅料的加入量为：
          海藻酸钠                  11.5
            糊精                    28.5
          聚乙二醇                  3.0
           硫酸钙                   2.0
           柠檬酸                   4.0
          粉状纤维素                16.5
           硅酸镁                   1.0
           滑石粉                   0.5
实施例9，与实施例2基本相同，但是其他辅料的加入量为：
            海藻酸钠                11.5
              糊精                  28.5
            聚乙二醇                3.0
             硫酸钙                 2.0
             柠檬酸                 4.0
           粉状纤维素               16.5
             硅酸镁                 1.0
             滑石粉                 0.5
实施例10，与实施例4基本相同，但是其他辅料的加入量为：
           海藻酸钠                 11.5
             糊精                   28.5
           聚乙二醇                 3.0
            硫酸钙                  2.0
            柠檬酸                  4.0
         粉状纤维素                 16.5
            硅酸镁                  1.0
            滑石粉                  0.5
实施例11，与实施例5基本相同，但是其他辅料的加入量为：
           海藻酸钠                 11.5
             糊精                   28.5
           聚乙二醇                 3.0
            硫酸钙                  2.0
            柠檬酸                  4.0
        粉状纤维素                   16.5
          硅酸镁                     1.0
          滑石粉                     0.5
实施例12，与实施例6基本相同，但是其他辅料的加入量为：
         海藻酸钠                    11.5
           糊精                      28.5
         聚乙二醇                    3.0
          硫酸钙                     2.0
          柠檬酸                     4.0
        粉状纤维素                   16.5
          硅酸镁                     1.0
          滑石粉                     0.5
实施例13，与实施例7基本相同，但是其他辅料的加入量为：
         海藻酸钠                    11.5
           糊精                      28.5
         聚乙二醇                    3.0
          硫酸钙                     2.0
          柠檬酸                     4.0
        粉状纤维素                   16.5
          硅酸镁                     1.0
          滑石粉                     0.5
本发明不限于这些公开的实施方案，本发明将覆盖在专利权利要求书中所描述的范围，以及权利要求范围的各种变形和等效变化。