神经生长因子外用药剂及其制备方法.pdf

神经生长因子外用药剂，包括含NGF的乳膏、乳剂，其特征在于：乳膏剂(A1)主要药用组份NGF、冰片、余量为预先制备的混合基质；比例：基质组份1∶冰片0.1－0.25∶NGF混合基质：按原料重量百分比计％：氮酮0.1－0.6，硬酯酸11－24，液体石蜡12－22.5，蓖麻油17－23，三乙醇胺0.4－1.25，丙三醇4－7，白凡士林0.5－2，苯甲酸0.01－0.4，余量为注射用水；乳膏剂的方法，其特征在于：将上述比例将混合基质组份混合后在水浴上加热70－85℃，边加热边搅拌，直至乳化充分，冷却至室温备用；将冰片研匀，加入NGF与上述原料在室温下混合均匀，即得乳膏。

1、  神经生长因子外用药剂，其特征在于：由主要药用组份NGF与余量为预先制备的混合基质组成，每份混合基质g/ml加入NGF 560Bu-1860Bu；剂型包括含NGF的乳膏、凝胶剂。

2、  根据权利要求1所述的神经生长因子外用药剂，其特征在于：
NGF乳膏，其中组分氮酮可与等量的杜香油互换；
乳膏剂(A1)的混合基质组份比例：g/ml％
氮酮0.1-0.6，硬酯酸11-24，液体石蜡12-22.5，混合的蓖麻油、芝麻油、玉米油葵花籽油17-23，三乙醇胺0.4-1.25，丙三醇4-7，白凡士林0.5-2，苯甲酸0.01-0.4，冰片0.1-0.25，余量为注射用水；
乳膏剂(A2)混合基质组份比例：
氮酮0.1-0.6，硬酯酸10-15，单硬脂酸甘油酯2.5-6，液体石蜡5-10，三乙醇胺0.3-1.25，白凡士林0.25-2，羊毛酯2-7，尼泊金乙酯0.05-0.2，冰片0.1-0.25，余量为注射用水；
乳膏剂(A3)混合基质组份比例：
杜香油0.1-0.6，十八醇21-25，十二醇酸酯钠0.5-2.5，三乙醇胺0.4-1.25，丙三醇10-15，白凡士林18-26，尼泊金甲酯0.01-0.03，尼泊金乙酯0.01-0.02，冰片0.1-0.25，余量为注射用水；
所述组份十八醇可用十六醇代替，丙三醇也可用丙二醇代替；
乳膏剂(A4)混合基质组份比例：
杜香油0.1-0.6，月桂醇硫酸酯钠1-18，硬脂酸20-25，丙三醇10-15，白凡士林17-28，尼泊金甲酯0.01-0.03，尼泊金丙酯0.01-0.02，冰片0.1-0.25，余量为注射用水。

3、  根据权利要求1所述的神经生长因子外用药剂，其特征在于：
乳剂型凝胶剂(B1)的混合基质组份比例，g/ml％
carbopol-940 0.5-1.5，杜香油0.1-0.3，聚三梨酯-80 2-5，硬脂酸11-24，混合的蓖麻油、芝麻油、玉米油葵花籽油20-28，三乙醇胺0.5-2.5，丙三醇8-11，乙醇2-6，余量为注射用水；
乳剂型凝胶剂(B2)的混合基质组份比例：
carbopol-940 0.5-1.2，丙二醇18-20，尼泊金乙酯0.6-1.0  三乙醇胺0.6-1.0  杜香油  1.6-2.2，余量为注射用水。

4、  根据权利要求1所述的神经生长因子外用药剂，其特征在于：
透明质酸凝胶剂的混合基质组份比例，g/ml％
carbopol-941 0.3-0.6，透明质酸2-2.6，苯甲醇0.3-0.6，丙二醇4-8，乙醇18-22，三乙醇胺0.3-0.6，余量为注射用水。

5、  根据权利要求1所述的神经生长因子外用药剂，其特征在于：
凝胶剂的混合基质组份比例，g/ml％
carbopol-940 0.6-0.8，三乙醇胺3.5-6，氮酮2-4，丙二醇9-12，余量为注射用水。

6、  一种制备权利要求2所述的神经生长因子外用药剂的方法，其特征在于：乳膏剂的制备：将上述比例将混合基质组份混合后在水浴上加热70-85℃，边加热边搅拌，直至乳化充分，冷却至室温备用；将冰片研匀，加入NGF与上述原料在室温下混合均匀，即得乳膏。

7、  一种制备权利要求3、5所述的神经生长因子外用药剂的方法，其特征在于乳剂型凝胶剂和凝胶剂的制备：
取丙三醇加carbopol-940，研磨细腻，加入热注射用水，45-60℃放置24小时使之充分溶胀，另取三乙醇胺调PH6.5-7.5，取少量双蒸水将NGF溶解，再加入聚三梨酯-80继续研磨均匀，最后缓慢加入乙醇，注射用水至全量，并持续搅拌研磨成乳胶状，然后搅拌下加入NGF，即得NGF乳剂型凝胶剂。

8、  一种制备权利要求4所述的神经生长因子外用透明质酸凝胶剂的方法，其特征在于首先配制透明质酸凝胶的基质：(1)将适量注射用水煮沸，加入丙二醇混匀，冷却到50-60℃，搅拌下加入透明质酸，carbopol-941，静置24小时使之充分溶解得g；(2)在另一溶器中用乙醇水解NGF，加入苯甲醇混匀得h；(3)将h加入到g中，滴入三乙醇胺，中和至PH6-7，余量为注射用水，并持续搅拌均匀，即得NGF透明质酸凝胶剂。

神经生长因子外用药剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗皮肤科、妇科、外科等疾患外用药剂神经生长因子外用药剂及其制备方法。
背景技术
随着现代医学的发展，各种新药不断推出，特别是抗生素类药物的广泛应用，对各种皮肤病起到了一定的作用。有些顽疾虽应用抗生素收到一定疗效，但因长时间使用，细菌的抗药性影响了抗菌素类药物的疗效。细菌的抗药性已受到了全社会的关注，寻找有效的治疗方法和提供疗效高、使用方便、疗程短并且副作用小的新药，以替代抗菌素类药物，是国内外同行共同的目标。以往皮肤科疾病临床治疗主要以抗组织胺类药物和激素类软膏，效果较好，但因副作用较多、愈后易复发，故不宜长期应用。
已有研究表明：神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)，包括从中国蝮蛇中提取的、从人胎盘、小鼠颌下腺提取的，具有促进创伤的愈合，尤其对于难愈合的创面的修复。NGF的重要功效是可水解血液中的纤溶酶原，使之转化为纤溶酶，从而促进伤口愈合。特别是NGF作用于皮肤，能够引起组织液外渗，使血管通透性上升。NGF具有很高的稳定性，效果显著，无付作用。在一些极端条件，如0.1N HCl和0.1N NaOH存在下也不失活，可以拮抗炎症反应。NGF对非神经元细胞的作用也很广泛，尤其对造血干细胞衍生细胞影响较大。NGF还可促进细胞分泌IgM和IgA，部分促进IgG4的分泌。NGF还可以促进嗜伊红粒细胞，嗜碱性粒细胞及嗜中性细胞的分化，这是由于NGF刺激T细胞分泌造血生长因子(Hematoporetic growth factor，HGF)而实现的。
目前虽然已有临床使用地NGF注射剂，但适用症有限，应为NGF取代抗菌素类药物提供适用症更多、使用更便捷有效的多种剂型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种克服抗菌素类药物弊端的外用的神经生长因子药剂，如乳膏剂、乳剂型和透明质酸凝胶剂及其制备方法。
乳膏剂、凝胶剂由药用组份NGF与余量为预先制备的混合基质组成，每份混合基质g/ml％加入NGF 560Bu-1860Bu；制备方法：乳膏剂：先将混合基质在水浴上加热，边加热边搅拌直至乳化充分、冷凝，在室温下加入NGF、冰片，研匀即得乳膏。
由于本发明剂型采用常用的各类型基质组成混合基质，再加入NGF、冰片，即制得乳膏。工艺简单，易操作。本外用剂加入冰片，利用其止痛、抑菌、抗炎效应，特别是能让患者在上药后立即有舒适感。
本发明的乳膏、乳剂为皮肤炎症、烧伤、创伤等治疗提供了医院、家庭都能使用的方便剂型。本系列剂型的共同特点是附着力强，使有效成份直接作用于患处，药效持久。其中的基质对创面起到隔离保护作用，防止暴露感染。NGF外用剂经动物和临床试验证明：能加速创伤愈合，可用于治疗皮肤病等一些顽症。例如湿疹、皮炎、带状泡疹等，并且可用于治疗白癜风，因为NGF对黑色素细胞有明显的刺激作用，在自体表皮移植时加用NGF皮片的存活率可达100％。NGF是一种多功能生长因子，除神经系统外，它也是一种免疫调节因子。
临床试验证明，本发明的NGF外用药剂对头皮癣、妇科瘙痒、硬化苔癣形营养不良、增生形营养不良，有效率87.5％；对急、慢性湿疹有效率100％；皲裂症有效率100％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明剂型组分及制备方法作进一步说明。
乳膏剂、凝胶剂由药用组份NGF与余量为预先制备的混合基质组成，每份混合基质g/ml％加入NGF 560Bu-1860Bu；NGF乳膏基质中组分氮酮可与等量的杜香油互换。
例1：乳膏剂(A1)的混合基质组份比例：g/ml％
氮酮0.1-0.6，硬酯酸11-24，液体石蜡12-22.5，混合的蓖麻油、芝麻油、玉米油葵花籽油17-23，三乙醇胺0.4-1.25，丙三醇4-7，白凡士林0.5-2，苯甲酸0.01-0.4，冰片0.1-0.25，余量为注射用水。
例2：乳膏剂(A2)的混合基质组份比例：
氮酮0.1-0.6，硬酯酸10-15，单硬脂酸甘油酯2.5-6  液体石蜡5-10，三乙醇胺0.3-1.25，白凡士林0.25-2，羊毛酯2-7，尼泊金乙酯0.05-0.2，冰片0.1-0.25，余量为注射用水。
例3：乳膏剂(A3)的混合基质组份比例：
杜香油0.1-0.6，十八醇21-25，十二醇酸酯钠0.5-2.5，三乙醇胺0.4-1.25，丙三醇10-15，白凡士林18-26，尼泊金甲酯0.01-0.03，尼泊金乙酯0.01-0.02，冰片0.1-0.25，余量为注射用水。
十八醇也可用十六醇代替，丙三醇也可用丙二醇代替。
例4：乳膏剂(A4)的混合基质组份比例：
杜香油0.1-0.6，月桂醇硫酸酯钠1-18，硬脂酸20-25，丙三醇10-15，白凡士林17-28，尼泊金甲酯0.01-0.03，尼泊金丙酯0.01-0.02，冰片0.1-0.25，余量为注射用水。
制备上述乳膏剂的方法，其特征在于：将上述比例将混合基质组份混合后在水浴上加热70-85℃，边加热边搅拌，直至乳化充分，冷却至室温备用；
将冰片研匀，加入NHG与上述原料在室温下混合均匀，即得乳膏；乳白色胶状体，均匀细腻、稠度适宜，富有光泽。
例5：NGF乳剂型凝胶剂(B1)的混合基质组份比例：
carbopol-940 0.5-1.5，杜香油0.1-0.3，聚三梨酯-80 2-5，硬脂酸11-24，混合的蓖麻油、芝麻油、玉米油葵花籽油20-28，三乙醇胺0.5-2.5，丙三醇8-11，乙醇2-6，余量为注射用水。
例6：NGF乳剂型凝胶剂(B2)的混合基质组份比例：
carbopol-940 0.5-1.2，丙二醇18-20，尼泊金乙酯0.6-1.0  三乙醇胺0.6-1.0  杜香油1.6-2.2，余量为注射用水。
例7：NGF凝胶剂的混合基质组份比例，g/ml％
carbopol-940 0.6-0.8，三乙醇胺3.5-6，氮酮2-4，丙二醇9-12，余量为注射用水。
制备上述例5、例6NGF乳剂型凝胶剂B1、B2和例7凝胶剂的方法，其特征在于：
取carbopol-940分散于适量的热注射用水中，45-58℃，放置24小时自溶胀，用三乙醇胺调PH6.5-7.5，取少量双蒸水将NGF溶解、将上述量的尼泊金乙酯、丙二醇、杜香油加入凝胶中，混合并加入余量水，得NGF凝胶剂。
例8：NGF透明质酸凝胶剂的混合基质组份比例，g/ml％
carbopol-941 0.3-0.6，透明质酸2-2.6，苯甲醇0.3-0.6，丙二醇4-8，乙醇18-22，三乙醇胺0.3-0.6，余量为注射用水。
制备例8所述NGF透明质酸凝胶剂的方法，其特征在于：
首先配制透明质酸凝胶的基质：1、将适量注射用水煮沸，加入丙二醇混匀，冷却到50-60℃，搅拌下加入透明质酸，carbopol-941，静置24小时使之充分溶解得A2；2、在另一溶器中用乙醇水解NGF，加入苯甲醇混匀得B2；3、将B2加入到A2中，滴入三乙醇胺，中和至PH6-7，余量为注射用水，并持续搅拌均匀，即得NGF透明质酸凝胶剂，无色、半固体、均匀细腻、稠度适中、富有光泽。
用法用量  外用涂抹，1-4次/日。
储存：阴凉处保存，若放4℃冰箱内可存三年。
特点：无异味，易洗净，不污染衣物。
动物实验根据国家药管局新药指南，在药效学实验中使用2.4-二硝基氟苯(DNFB)所致豚鼠皮炎有治疗作用，对豚鼠皮肤无刺激性，在大于临床600倍剂量下涂抹豚鼠皮肤7天内无毒性反应。
NGF外用药剂进行了微量元素检测：
Zn 0635μg  Fe0.326μg  Cr0.0112μg  Se0.016μg
Cu0.018  Mn0.262μg  As(未检出)