包括至少一种噁唑啉以抑制朗格汉斯细胞迁移的组合物及其用途.pdf

本发明涉及至少含有噁唑啉的组合物，其任选结合有至少一种化合物如金属蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、链烷醇酰胺、噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物。本发明还涉及这类组合物作为药物的用途，具体而言用于预防或治疗变应性和/或炎性和/或刺激性源或由于危险信号的皮肤病理学。本发明进一步涉及一种敏感性、刺激的、不耐受、易变应性、老化皮肤和/或粘膜的美容治疗方法，该皮肤和/或粘膜显示皮肤屏蔽障碍，或显示非病理学免疫不平衡，该方法由如下操作组成：向皮肤和/或粘膜施加这样的组合物。

1.  组合物，其包括至少一种选自噁唑啉的活性化合物以抑制朗格汉斯细胞的迁移。

2.  根据权利要求1的组合物，其特征在于该噁唑啉满足如下通式：

                   类型1

                   类型2

                   类型3
其中R₁表示线性或支化，饱和或不饱和的C₁-C₄₀烃基并可能包括一个或几个烯属不饱和，和一个或几个选自羟基(OH)和C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)的取代基，R₂，R₃，R₄，和R₅独立地表示氢原子、羟基、或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属不饱和，和一个或几个选自如下的取代基的C₁-C₃₀烃基：羟基(OH)、C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)和C₁-C₆羰基烷氧基(COOC₁-C₆)。

3.  根据权利要求2的组合物，其特征在于该噁唑啉是选自如下的类型1噁唑啉：2-十一烷基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羟甲基-4-甲基-2-十七烷基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羟甲基-1-4-甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、和2-十一烷基-4-乙基-4-羟甲基-1，3-噁唑啉。

4.  根据权利要求3的组合物，其特征在于该噁唑啉是称为OX-100的2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉并且它的结构式是：


5.  根据权利要求1-4之一项的组合物，其特征在于它也包括至少一种有利地选自如下的金属蛋白酶(MMP)抑制剂：金属蛋白酶的组织抑制剂、α-2-巨球蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂、锌螯合剂、苔藓抑素-1、抗生素、结构相似于MMP底物结构的合成或天然肽、视黄醛衍生物、抗氧剂、抗癌剂、麦芽水解产物、海藻提取物、鲨鱼软骨提取物和羽扇豆的肽提取物。

6.  根据权利要求5的组合物，其特征在于该MMP抑制剂选自羽扇豆的肽提取物，优选提取物B(LU105)。

7.  根据权利要求5的组合物，其特征在于该MMP抑制剂选自视黄醛衍生物。

8.  根据权利要求1-4任意一项的组合物，其特征在于它也包括至少一种选自如下的化合物：PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、链烷醇酰胺、噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物。

9.  根据以上权利要求任意一项的组合物，其特征在于与所述组合物的总重量相比较，噁唑啉的浓度在大约0.001wt％-大约10wt％之间。

10.  根据以上权利要求任意一项的组合物作为药物的用途。

11.  至少一种权利要求1-4任意一项中定义的噁唑啉或根据权利要求1-9任意一项的组合物用于制备药物的用途，该药物可用于抑制如下细胞的迁移：树状细胞、真皮树突细胞、单核细胞、淋巴细胞、角质形成细胞、肥大细胞和上皮细胞。

12.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于抑制朗格汉斯细胞的迁移。

13.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于皮肤和/或粘膜的变应性反应和/或炎性反应和/或刺激性反应的治疗或预防。

14.  根据权利要求11的用途，其特征在于在由危险信号诱导的朗格汉斯细胞迁移之后，所述药物可用于皮肤和/或粘膜的反应或病理学的治疗或预防。

15.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于由化学或金属半抗原诱导的反应或病理学的治疗或预防。

16.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于敏感性和/或反应性和/或不舒服和/或不耐受性皮肤和/或粘膜、显示屏蔽故障和/或显示与内在老化、外在老化或激素老化有关的免疫不平衡的皮肤和/或粘膜的治疗或预防。

17.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于特应性湿疹和/或接触性湿疹、炎性皮炎如牛皮癣、刺激性皮炎、自身免疫疾病、光免疫抑制或移植排异的治疗或预防。

18.  根据权利要求11的用途，其特征在于所述药物可用于降低组合物或香料的致敏和/或刺激本质。

19.  一种治疗敏感性、刺激的，不耐受或易变应性皮肤和/或粘膜，或老化皮肤和/或粘膜的美容方法，向该皮肤和/或粘膜施加危险信号，其显示皮肤屏蔽障碍，具有皮疹或显示与内在老化、外在老化或激素老化有关的非病理学免疫不平衡，其特征在于该方法由如下操作组成：向皮肤和/或粘膜施加根据权利要求1-9的组合物或至少一种选自权利要求1-4任意一项中定义的噁唑啉的活性化合物。

包括至少一种噁唑啉以抑制朗格汉斯细胞迁移的组合物及其用途
本发明涉及美容和药物治疗，特别是皮肤病学治疗。更具体而言，本发明涉及包括如下物质的组合物：至少一种选自噁唑啉的活性化合物，该活性化合物可能与如下的至少一种其它化合物结合：如金属蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和链烷醇酰胺。
本发明的另一个目的是组合物，该组合物用作药物，特别地抑制细胞迁移，如真皮树突细胞(dermal dendrocyte)、单核细胞、淋巴细胞和特别地朗格汉斯细胞(langerhans cell)，例如是由于外界刺激或由化学、物理、生物和更特别地免疫系统源的“危险信号”，具有足够高的强度以诱导皮肤的紊乱。噁唑啉和它们与金属蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物或链烷醇酰胺的结合物，以及包含这些产物的药物组合物用于药物的制备，该药物用于变应性和/或炎性和/或刺激性和/或皮肤不舒服源(敏感性、反应性或不耐受皮肤)的皮肤病理学治疗或预防。
本发明的另一个目的是一种敏感性、刺激的或不耐受皮肤和/或易变应性粘膜，或老化皮肤的美容治疗方法，向该皮肤和/或粘膜施加危险信号，显示皮肤屏蔽障碍，具有皮疹或显示非病理学免疫不平衡，该方法由如下操作组成：向皮肤和/或粘膜施加这样的组合物。
皮肤的一个主要功能是保护身体免受外部环境的攻击。大多数此保护由皮肤中存在的细胞协同提供，在有害剂的存在下，该细胞能够产生定向抗有害剂的炎性和/或免疫响应。这些细胞是树状细胞(dendritic cell)、表皮的朗格汉斯细胞(LC)、和真皮树突细胞、单核细胞、淋巴细胞、角质形成细胞、肥大细胞和血管内皮细胞。
LC是衍生自骨髓的树状细胞和保留在非淋巴组织如皮肤和粘膜(口、肺、囊、直肠、鞘)中。在皮肤中，LC在基底上层位置中插入表皮角质形成细胞之间。在超微结构上，它们的特征为存在膜源(membrane origin)特异性细胞器，即伯贝克颗粒。在免疫组织化学上，LC特别表达CD1a分子和II类主要组织相容性络合分子。
LC在免疫性中起决定性作用，作为呈现抗原的细胞。对鼠进行的试验展示LC捕获表皮中存在的抗原并迁移到引流皮肤的淋巴组织，其中它们对T细胞呈现抗原。免疫皮肤响应的起始依赖于LC离开表皮迁移远到邻近神经节的能力。此迁移可以受不同的因素影响：粘附分子的表达，来自细胞外基质的蛋白质，半抗原，细胞因子等。然而，还没有完全说明LC迁移涉及的机理。特别地，在达到淋巴神经节之前，LC必须不仅仅通过真皮表皮连接(dermoepidermal junction)(DEJ)，而且它们也需要产生通过皮肤细胞外基质(ECM)的途径。DEJ主要由层粘连蛋白5，IV和VII型胶原，巢蛋白和基底膜聚糖组成。在真皮中围绕成纤维细胞的ECM基本包含I型和III型胶原。
LC迁移的成熟，起始和调节依赖于促炎细胞因子如IL-1β(白细胞介素-1-β)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)。结果在于如果这些LC与抗原相关，任何皮肤攻击，特别是能够诱导足够数量这些细胞因子任一种或两种的任何炎性和/或刺激性反应，能够刺激LC的迁移和因此促进变应性反应。
由于在表面抗原的捕获之后LC的迁移，可以观察皮肤病学类型病理学。在特应性湿疹中，LC能够在表面上固定IgE和诱导病理学免疫响应。由于它们在将它呈现给T淋巴细胞之前捕获和处理抗原，LC在接触性湿疹中起中心作用。抗原保持它的记忆和在第二次接触时激发免疫反应。
考虑到以上情况，非常需要能够改进真皮树突细胞、单核细胞、淋巴细胞、朗格汉斯细胞(LC)的迁移能力，以尝试增加耐受性阈值或限制变应性和/或炎性和/或刺激皮肤和特应性和/或敏感性和/或反应性和/或不舒服皮肤的反应性。这是本发明计划解决的问题。本发明人展示相当令人惊奇和出乎意料地，化合物如噁唑啉能够显著地抑制细胞如朗格汉斯细胞的迁移，该迁移特别由变应原剂的存在诱导。
噁唑啉形成特定类别的化合物，对于该化合物已知其应用非常长的时间(J.A.Frump，Chemical Reviews，1971，vol.71，No.5，484-505页)。这些化合物用作涂敷剂、表面保护剂、稳定剂、分散剂、特别是金属离子如增塑剂、表面活性剂、缓蚀剂、防沫剂或作为润滑矿物油和粘合剂中的添加剂。噁唑啉也已知具有抗菌和抗真菌性能并且在此方面用作防腐剂。在药理学上，噁唑啉具有各种性能如对中枢神经系统的调节作用(安定药)、抗抑郁作用、血管收缩剂、食欲降低作用、乙酰胆碱酯酶(acetylcholinosterase)抑制作用、和镇静作用。然而，过去噁唑啉从来没有描述为能够抑制特别由变应原剂存在诱导的朗格汉斯细胞的迁移。
本发明因此涉及一种组合物，该组合物包括至少一种选自噁唑啉的活性化合物以抑制朗格汉斯细胞的迁移。有利地根据本发明的组合物是包括至少一种美容用和药用赋形剂的美容剂或药物组合物，特别是皮肤病学组合物。根据本发明的噁唑啉满足如下通式：

类型1

类型2

类型3
其中R₁表示线性或支化，饱和或不饱和的C₁-C₄₀烃基，并可能包括一个或几个烯属不饱和，和一个或几个选自羟基(OH)和C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)的取代基，和R₂，R₃，R₄，和R₅独立地表示氢原子、羟基、或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属不饱和，和一个或几个选自如下的取代基的C₁-C₃₀烃基：羟基(OH)、C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)和C₁-C₆羰基烷氧基(COOC₁-C₆)。对于本发明的目的，术语“C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)”表示其中烷基包括1-6个碳原子的烷氧基。
优选，该噁唑啉是选自如下的类型1噁唑啉：2-十一烷基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羟甲基-4-甲基-2-十七烷基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羟甲基-1-4-甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、和2-十一烷基-4-乙基-4-羟甲基-1，3-噁唑啉。优选，该噁唑啉是称为OX-100的2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉，它的结构式是：

已知许多合成方法用于制备根据本发明地噁唑啉。因此，可以由化学合成以如下方式制备这些噁唑啉：通常在共沸剂存在下，使脂肪酸(或甲基酯)和氨基-醇反应以促进形成的水(和甲醇)的消除。另一种可能的合成方法由如下操作组成：在强碱或碳酸钠存在下缩合卤代-酰胺(R.M.Lusskin，J.Amer.Chem.Soc.，72，(1950)，5577)。也可以由环氧化物对腈的反应，由亚硫酰氯对羟基酰胺的反应，或由酸对氮丙啶膦的作用合成噁唑啉。
根据本发明的一个实施方案，组合物也可包括至少一种选自基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的朗格汉斯细胞迁移抑制剂。
对于本发明的目的，“基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂化合物”表示本领域技术人员已知的任何化合物，该化合物具有抑制MMP降解细胞外基质活性的能力。MMP形成具有非常防腐的结构(preservedstructure)的锌依赖性酶(已经识别和表征多于二十种)，它们具有降解细胞外基质组分的能力。根据它们底物的本质，它们分成胶原酶、明胶酶和溶基质素。它们可以由皮肤中的不同细胞类型合成(成纤维细胞、角质形成细胞、巨噬细胞、内皮细胞、嗜酸细胞、朗格汉斯细胞等)。MMP组因此包括四种亚类：即(1)胶原酶，(2)明胶酶，(3)溶基质素，和(4)膜类型MMP(MT-MMP)。可以由自然存在的蛋白酶抑制剂如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP，特别是TIMP-1和TIMP-2)调节MMP的活性。特别地，抑制朗格汉斯细胞迁移的活性化合物是抑制至少一种选自如下的MMP的化合物：MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-7、MMP-13和MMP-18。对于本发明的目的，“MMP抑制化合物”表示抑制朗格汉斯细胞迁移的活性化合物，特别是金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、α-2-巨球蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂、锌螯合剂、苔藓抑素-1(bryostatine-1)、抗生素(多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocyline)等)、结构相似于MMP底物结构的合成或天然肽(巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)等)、视黄醛衍生物(特别是非芳族视黄醛衍生物如视黄醛、维A酸和视黄酸9-顺式、维生素A、单芳族视黄醛衍生物如阿维A酯(etretinate)、全反式艾维甲酸(all-trans acitretine)和莫维A胺(motrerinide)，多芳族视黄醛衍生物如阿达帕林(adapalene)、他扎罗汀(tazarotene)、他米巴罗汀(tamibarotene)和砜甲基芳维A酸(arotinoid))、和抗氧剂(单线态氧阱等)、抗癌剂(或“抗转移”剂)、麦芽水解产物如由Coletica Company销售的Colalift、海藻提取物如由Secma Company销售的Kelpadelie、鲨鱼软骨提取物如由Atrium Company销售的MDI配合物、米肽如由Pentapharm Company销售的Colhibin、羽扇豆的肽提取物。更特别地，根据本发明的MMP抑制化合物选自如下物质：LaboratoiresPharmascience Company在1999年4月19日提交的专利申请FR9904875中描述的羽扇豆的肽提取物或“羽扇豆肽”。特别地，我们会提及在申请FR9904875中以名称提取物B(LU105)描述的肽提取物。根据本发明的另一个优选实施方案，该MMP抑制剂选自视黄醛衍生物。
根据本发明的一个特定实施方案，组合物也可包括至少一种选自如下的化合物：PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸，特别是(1-羟甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羟甲基-十一烷基)-氨基甲酸的衍生物和链烷醇酰胺。选自PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸，特别地(1-羟甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羟甲基-十一烷基)-氨基甲酸的衍生物和链烷醇酰胺的化合物或这些化合物，使得可以改进和/或限制刺激性或致敏反应，并且它们中的一些甚至可抑制树状细胞，更特别地朗格汉斯细胞、真皮树突细胞、单核细胞、淋巴细胞、角质形成细胞、肥大细胞和上皮细胞的迁移。
对于本发明的目的，“PKC”或“蛋白激酶C”表示催化在细胞底物上的磷酸化反应的酶。
当活化它们时，PKC在蛋白质底物上磷酸化特异丝氨酸或苏氨酸残基，它依赖于细胞类型而变化。在许多细胞中，PKC的活化增加特异性基因的转录。
蛋白激酶C(PKC)表示由基因族编码的蛋白质(11种不同的同种型)。特别地，已知这些蛋白质涉及由生长因子、细胞因子、和许多其它生物分子介导的细胞外信号的转导。蛋白激酶β2(PKC-β2)特异地由表皮LC表达。
因此，由本领域技术人员已知为抑制PKC磷酸化活性的任何化合物可以用作本发明的PKC抑制化合物。例如，参考在申请WO9943805(Incyte Genomics Inc.)中描述的多肽实施例。
特别地，PKC抑制化合物选自非特异性PKC抑制剂、同种型PKC-β2的特异性抑制剂和这些化合物的缔合物。
更特别地，PKC抑制化合物选自具有天然或合成来源的以下化合物：酚类和多酚类化合物、矢车菊苷配质(儿茶素(catechine)、表儿茶精(epicatechine)等)、α-香树素(amyrine)、羽扇豆醇、亚油酸酯羽扇豆醇、甾醇、甾烷醇(stanol)、三萜醇和它们的氢化同系物、抗生素如星形孢菌素，由Calbiochem Company销售的Ro-318425(或2-(8)-(氨基甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶酚(1，2-a)吲哚-3-基)3-(1-甲基-吲哚-基马来酰亚胺，HCl)、通过与PKC生理激活剂竞争起作用的化合物如二酰甘油和佛波酯、(溶)鞘脂的皮脂、溶血磷脂类型如神经酰胺和拟神经酰胺、鞘氨醇(sphingosine)和植物鞘氨醇、鞘氨醇(sphinganine)、和这些化合物的衍生物、前体、类似物和同系物。
对于本发明的目的，“酚类和多酚类化合物”表示简单酚、苯醌、酚酸、苯乙酮、苯乙酸、羟基肉桂酸、香豆素和异香豆素、色酮、萘醌(naftoquinone)、呫吨酮、蒽醌、黄酮类化合物、木脂体(lignane)和新木脂体、木素(lignine)、查耳酮、双氢查耳酮、橙酮、黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、双氢黄酮、黄烷醇、黄烷二醇或无色花色素、花色素、异黄酮类化合物、双黄酮类化合物、原花色素和缩合鞣质。
对于本发明的目的，“甾醇”具体地表示甾醇，换言之在位置3有羟基的全氢-1，2-环戊菲化合物，以及具有如下给出通式(I)的甾醇类似物。
因此，可以根据本发明使用的甾醇优选满足以下给出的通式：

其中位置5中以虚线显示的不饱和相应于在甾醇情况下的不饱和，R表示线性或支化，不饱和或饱和，包括1-25个碳原子的烃化链。特别地，R选自C₁-C₁₂烷基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈卤代烯基、C₂-C₈卤代炔基。术语“卤代”表示一个或几个卤素取代基，即一个或几个氯、氟、溴或碘的原子。
可以有利地根据本发明使用的甾醇特别包括β-谷甾醇、α-谷甾醇、γ-谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇或菜子甾醇和这些化合物的混合物。例如，可以采用由Kaukas Company销售的名称为“Ultra”的产品(主要包括β-谷甾醇)形式使用β-谷甾醇。甾醇混合物的例子包括由CognisCompany销售的主要包括β-谷甾醇(约50wt％)，豆甾醇，菜子甾醇或菜油甾醇的称为“Generol”的产品，和由Kaukas Company销售的“Primal”产品。
可以有利地根据本发明使用的三萜醇特别包括β-香树素、高根二醇、蒲公英甾醇、环阿屯醇、24-亚甲基环阿屯醇(cycloartanol)、羽扇豆醇、羊毛甾醇和这些化合物的混合物。
对于本发明的目的，三萜醇的“氢化同系物”表示相应的三萜醇化合物，对于该化合物，已经使用本领域技术人员公知的方法氢化存在的任何不饱和键(换言之转变成饱和键)。
更特别地，PKC抑制化合物选自鞘脂和溶血磷脂如：
-陶瓷
-鞘氨醇
-半乳糖脑苷脂(galactocerbroside)
-鞘氨醇半乳糖苷
-硫苷脂
-溶硫苷脂
-鞘磷脂(sphyngomyelin)，和
-溶鞘磷脂。
也注意到鞘脂和溶血磷脂类型的皮脂可以特别用作PKC抑制化合物。
可以使用的一些最基本鞘脂是鞘氨醇(D红二羟基1，3氨基2十八碳烯4t)和它的异构体、和植物鞘氨醇(D核糖三羟基1，3，4氨基2十八烷)和它的异构体。但也可以使用溶鞘脂(包括溶硫苷脂和鞘氨醇半乳糖苷)、硫酸半乳糖基鞘氨醇(solfogalactosylsphingosine)、鞘氨醇(sphinganine)(2-氨基1，3十八烷二醇)和鞘磷脂。
可以使用磷脂酰基氨基-醇和磷脂酰基多元醇族中的磷脂。磷脂酰基氨基-醇组特别包括磷脂酰基乙醇胺(或磷脂酰基胆胺)、磷脂酰基胆碱、磷脂酰丝氨酸、N-酰基磷脂酰基乙醇胺。磷脂酰基多元醇组包括磷脂酰基胆碱肌醇(phosphatidylcholinositol)、二磷酸肌醇磷脂、溶二磷酸肌醇磷脂、磷脂酰基甘油和心脂质(cardiolipid)。
也更特别注意到使用的PKC抑制化合物可包括神经酰胺，特别是表皮和神经酰胺前体的角化细胞间接合的神经酰胺，即鞘氨醇和植物鞘氨醇。
一般情况下，神经酰胺可以采用化学方式合成(它们通常称为拟神经酰胺)，或它们可以为动物来源(在哺乳动物畸胎(encephalus)和脊髓中存在相对高浓度的鞘脂)或植物来源(即脑苷脂和另一种糖基化鞘脂(sphongolipids))或酵母衍生物(立体化学构型相同于人皮肤中自然存在的神经酰胺)。
表皮角化细胞间接合的神经酰胺可以由常规方法(薄层色谱)分离成六个相应于如下化合物的级分：该化合物由涉及的脂肪酸本质和碱本质而不同(不饱和的鞘氨醇，或饱和的植物鞘氨醇)。下表1说明根据Werts和Downing分类，这些级分中的相应结构。级分6自身可以由更精细的方法细分成两个实体，神经酰胺6a和6b。
表1：表皮中神经酰胺的六个级分

因此，最小极性的神经酰胺1包括在神经酰胺6a中重复的非常特异结构：Ω-羟基酸其具有酰胺化碱的长链，在它的Ω端由酯键连接到另一个脂肪酸(0-酰基神经酰胺)。在级分1的情况下，键合到鞘氨醇的脂肪酸基本在C24、C26、C30、C32和C34中并且它们可以是饱和的，单烯属(主要对于C30、C32和C34)或二烯属(C32和特别是C34)的。脂肪酸连接到先前项的Ω端，它主要是用于神经酰胺1的亚油酸，表皮混合屏蔽功能的必要作用是公知的。
具有更传统结构(由酰胺键键合到脂肪酸，主要C20-C28的鞘氨醇或二氢鞘氨醇)的级分2是最通常的。
级分3是相当相似的，仅有的差异应用于碱(base)的本质，它在此情况下基本由饱和植物鞘氨醇表示。
级分4和5的特征基本为键合到鞘氨醇的α-羟基酸的存在。
级分6b相似于级分4和5，包括α羟基酸，但键合到饱和植物鞘氨醇上。
级分6a，如神经酰胺1，包括仅位于表皮中神经酰胺中的特性模式，换言之即在键合到鞘氨醇的脂肪酸Ω羟基，和在此情况下是α-羟基酸而不是亚油酸的端脂肪酸的羧基之间的酯键。
也注意到植物神经酰胺(基于植物鞘氨醇(phytosphingosin)的神经酰胺)，合成胆固醇-神经酰胺，半乳糖脑苷脂或葡糖脑苷脂。
最后，可以根据本发明使用的PKC抑制化合物包括鞘氨醇，该鞘氨醇以自然状态存在于皮肤中，并且也在角质层的屏蔽功能中起重要作用，作为鞘脂的前体(神经酰胺和鞘糖脂类)。它可以衍生自生物来源如牛脑提取物或由合成方法从丝氨酸开始衍生，例如在如下文章中所述：Newman，J.Am.CHEM.，95(12)：4098(1973)。更特别地，注意到鞘氨醇的异构体形式，D-红，L-苏，L-红和D-苏。D-红形式是自然界中最通常存在的形式。
根据本发明，可以使用的PKC抑制剂化合物包括上述PKC抑制化合物的异构体、衍生物(盐，配合物等)、类似物、同系物、前体和代谢产物。
可以与噁唑啉关联在本发明中使用的抗炎剂是非类固醇抗炎药(NSAID)。
可以与噁唑啉结合在本发明中使用的安抚剂有利地是甘草衍生物和α-没药醇的衍生物。
可以与噁唑啉关联在本发明中使用的免疫抑制剂有利地是他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、和环孢霉素A。
可以与噁唑啉关联在本发明中使用的离子螯合剂有利地是有利地选自如下的化学螯合剂：乙二胺四乙酸(EDTA)和钠盐、钾盐、钙二钠盐、二铵盐、三乙醇胺(TEA-EDTA)、羟乙基乙二胺四乙酸(HEDTA)和它的三钠盐、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和它们的混合物。离子螯合剂也可以有利地是选自如下的生物螯合剂：金属硫蛋白、运铁蛋白、乳铁蛋白、钙调蛋白(calmoduline)、脱乙酰壳多糖(chitosane)亚甲基膦酸酯和它们的混合物。
螯合的离子有利地是Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Cl、Ni²⁺、Co⁺、Co²⁺、Zr²⁺、Zr⁴⁺离子，还包括在氧化水平II和III下的铬离子如Cr²⁺、Cr³⁺和Cr₂O₇^2-。
可以与噁唑啉关联在本发明中使用的链烷醇酰胺有利地是满足以下通式的链烷醇酰胺：

其中R₁表示包括0-6个不饱和及可能包括至少一个选自如下的取代基的C₁-C₄₀烃基：羟基(OH)、C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)和C₁-C₆羰基烷氧基(COOC₁-C₆)。
R’和R”独立地表示氢原子、甲基、羟基、包括0-6个不饱和及可能包括至少一个选自如下的取代基的C₂-C₂₀烃基：羟基(_OH)和C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)，条件是当R’表示羟基时，R”表示氢或包括0-3个不饱和及可能包括至少一个选自如下的取代基的C₁-C₆烃基：羟基(OH)、C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)和C₁-C₆羰基烷氧基(COOC₁-C₆)。
R₂表示氢原子、甲基、包括0-6个不饱和及可能包括至少一个选自如下取代基的C₂-C₂₀烃基：羟基(OH)、C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)和C₁-C₆羰基烷氧基(COOC₁-C₆)。
对于本发明的目的，术语“C₁-C₆烷氧基(OC₁-C₆)”表示其中烷基包括1-6个碳原子的烷氧基。
有利地，基团R₁表示包括2-40个碳原子(C₂-C₄₀)，有利地6-22个碳原子(C₆-C₂₂)和甚至更有利地8-18个碳原子(C₈-C₁₈)，和甚至更有利地10-16个碳原子(C₁₀-C₁₆)的饱和线性烃基。
在本发明的另一个实施方案中，基团R₁表示包括1-40个碳原子(C₁-C₄₀)，有利地2-40个碳原子(C₂-C₄₀)，优选6-22个碳原子(C₆-C₂₂)和甚至更有利地8-18个碳原子(C₈-C₁₈)，包括1到6个不饱和以及可能包括至少一个以上定义的羟基、烷氧基、或羰基烷氧基的烃基。
根据本发明的一个实施方案，R’和R”独立地表示氢原子、甲基、C₂-C₂₀饱和的线性烃基。
根据本发明的一个实施方案，R₂表示氢原子、甲基或C₂-C₂₀饱和的线性烃基。
根据本发明的一个有利变化方案，所述链烷醇酰胺是具有如下结构式称为AK100的链烷醇酰胺：

可以与噁唑啉关联在本发明中使用的氨基甲酸衍生物有利地是满足如下通式的氨基甲酸衍生物：

其中：
R₁表示线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；R₂和R’₂独立地表示氢原子或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；
R₃和R’₃独立地表示氢原子或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；
R₄和R₅独立地表示氢原子或RxCO类型的酰基，其中Rx是线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；
根据一个实施方案，R₁表示氢原子。
根据另一个实施方案，R₂表示C₈-C₂₂，有利地C₉-C₁₈，甚至更有利地C₉-C₁₃，和甚至更有利地C₁₁-C₁₃的饱和线性烃基和/或R’₂表示氢原子。
根据另一个实施方案，R₃和R’₃表示氢原子。
根据另一个实施方案，R₄和R₅表示氢原子。
在一个特定的实施方案中，R₁表示氢原子，R₂表示C₈-C₂₂，有利地C₉-C₁₈，甚至更有利地C₉-C₁₃，和甚至更有利地C₁₁-C₁₃的饱和线性烃基，和R’₂，R₃，R’₃，R₄和R₅表示氢原子。
有利地，氨基甲酸的衍生物选自(1-羟甲基-十三烷基)-氨基甲酸和(1-羟甲基-十一烷基)-氨基甲酸。
(1-羟甲基-十三烷基)-氨基甲酸可以由如下结构式表示：

可以与噁唑啉关联在本发明中使用的噁唑烷酮有利地是满足如下通式的噁唑烷酮：

其中：
R₁表示氢原子或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；R₂和R’₂独立地表示氢原子或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；
R₃和R’₃独立地表示氢原子或线性或支化，饱和或不饱和，可能包括一个或几个烯属和/或炔属不饱和，和一个或几个羟基取代基(OH)的C₁-C₃₀烃基；
根据一个实施方案，R₁表示氢原子。
根据另一个实施方案，R₂表示C₈-C₂₂，有利地C₉-C₁₈，甚至更有利地C₉-C₁₂，和甚至更有利地C₁₀-C₁₁的饱和线性烃基和/或R’₂表示氢原子。
根据另一个实施方案，R₃和R’₃表示氢原子。
在一个特定的实施方案中，R₁表示氢原子，R₂表示C₈-C₂₂，有利地C₉-C₁₈，甚至更有利地C₉-C₁₂，和甚至更有利地C₁₀-C₁₁的饱和线性烃基，和R’₂，R₃和R’₃表示氢原子。
有利地，噁唑烷酮选自4-十二烷基-噁唑烷-2-酮、3，4-双十二烷基-噁唑烷-2-酮和4，5-双十二烷基-噁唑烷-2-酮。
4-十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下结构式表示：

3，4-双十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下结构式表示：

4，5-双十二烷基-噁唑烷-2-酮可以由如下结构式表示：

链烷醇酰胺，噁唑烷酮和氨基甲酸衍生物是抑制朗格汉斯细胞迁移的化合物。
根据本发明的组合物的特征在于与组合物的总重量相比，噁唑啉的浓度有利地在约0.001wt％-约10wt％之间，和更特别在约0.01wt％-约3wt％之间。
根据本发明的组合物有利地是美容品或药物组合物，和特别地皮肤病学组合物。可以采用适于局部给药、口服给药或直肠给药、或适于胃肠外给药的不同制剂配制根据本发明的组合物。优选，不同的制剂适于局部给药并包括乳膏、香膏剂(pomades)、洗剂、油、药膏(patches)、喷雾剂和用于外部施涂的任何产品。可以根据适于患者，通常用于美容品或药物治疗，优选皮肤病学制剂的标准，例如，患者的年龄或体重，他一般病况的严重性，他对治疗的耐受性，观察到的副作用，皮肤类型，确定本发明化合物和组合物的给药模式，剂量学和最优盖伦形式。根据要求的给药类型，根据本发明的组合物和/或活性化合物也可包括至少一种美容品用或药用赋形剂，特别是皮肤病学用赋形剂。优选选择适于由外部局部方法给药的赋形剂。根据本发明的组合物也可包括至少一种本领域技术人员在美容上或制药上已知的添加剂，该添加剂选自增稠剂、防腐剂、香料、着色剂、化学或矿物质过滤剂、增润剂、矿质水等。
本发明也涉及上述组合物作为药物的用途。
本发明也涉及至少一种选自以上定义的噁唑啉的活性化合物或根据本发明的组合物用于药物制备的用途，该药物设计用于抑制树状细胞、真皮树突细胞、单核细胞、淋巴细胞、角质形成细胞、肥大细胞和上皮细胞的迁移。
根据本发明的一个特定实施方案，药物可用于抑制朗格汉斯细胞的迁移。
有利地，该药物计划用于皮肤和/或粘膜，特别是口、肺、囊、直肠和鞘变应性和/或炎性和/或刺激性反应或病理学的治疗或预防。
有利地根据本发明，药物计划用于在由危险信号诱导的细胞如朗格汉斯细胞迁移之后，皮肤和/或粘膜的反应或病理学的治疗和/或预防。对于本发明的目的，“危险信号”表示特别导致产生炎性细胞因子的任何信号或任何真实免疫信号如变应原的渗透。
根据本发明的一个实施方案，药物计划用于由化学或金属半抗原诱导的反应或病理学的治疗和/或预防。
根据本发明的另一个实施方案，药物计划用于敏感性和/或反应性和/或不舒服和/或不耐受皮肤和/或粘膜，和/或显示屏蔽障碍和/或显示与内在老化、外在老化(太阳，污染)或激素老化有关的免疫不平衡的皮肤和/或粘膜的治疗或预防。
已经显示皮肤的老化引起皮肤免疫性状态的改变和由于不受控的迁移可以改变免疫细胞的起始位置。
根据本发明的组合物，和根据本发明的活性化合物，可降低由LC迁移诱导的免疫响应，该LC在表面上固定IgE。这是为什么本发明也涉及根据本发明的组合物和计划用于抑制朗格汉斯细胞的迁移的组合物，或至少一种选自上述噁唑啉组的活性化合物用于特应性湿疹治疗或预防的用途。根据本发明的组合物，和根据本发明的活性化合物，也计划用于复合湿疹的治疗或预防，条件是它们可降低特别由抗原捕获诱导的免疫响应，由LC对T淋巴细胞的此抗原的治疗和呈递。
根据本发明的组合物，和根据本发明的活性化合物，也用于炎性病理学，特别是炎性皮炎如牛皮癣、刺激性皮炎、自身免疫疾病的治疗和/或预防，光免疫抑制或移植排异的预防。“光免疫抑制”对于本发明的目的表示由太阳光紫外线和特别由B紫外线诱导的免疫响应的减少。
最后，本发明的另一个目的是使用根据本发明的组合物，和根据本发明的活性化合物来降低组合物的致敏和/或刺激性本质，该组合物可以是药物制剂或美容制剂或香料。术语“变应原本质”表示包含在该制剂中的一些化合物表现象变应原的能力，换言之这些化合物能够诱导直接和/或炎性过度敏感性反应。
在选自以上定义的噁唑啉组的活性化合物的上述各种用途中，活性化合物可以与至少一种选自如下的朗格汉斯细胞迁移抑制剂关联使用：以上定义的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和链烷醇酰胺。
根据本发明的组合物和活性化合物有利地计划用于美容术。本发明也涉及一种选自如下的皮肤和/或粘膜的美容治疗方法：敏感性、刺激的，不耐受皮肤和/或粘膜或易变应性皮肤和/或粘膜，或老化皮肤和/或粘膜，或向其施加危险信号，显示皮肤屏蔽障碍，具有皮疹或显示与内在老化、外在老化或激素老化有关的非病理学免疫不平衡，其特征在于它由如下操作组成：向皮肤和/或粘膜上施加根据本发明的组合物或至少一种选自以上定义的噁唑啉组的活性化合物。在上述定义的噁唑啉组中选择的活性化合物也可以与至少一种选自如下的其它化合物关联施加：先前定义的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、PKC抑制剂、抗炎剂、安抚剂、免疫抑制剂、离子螯合剂、噁唑烷酮、氨基甲酸衍生物和链烷醇酰胺。在根据本发明的美容治疗方法中，非病理学免疫不平衡是皮肤免疫性功能的暂时或永久不平衡而不是严重的。
采用以下给出的实施例在公开内容的剩余部分给出本发明的其它特征和优点。这些实施例参考以下给出的附图。这些附图和实施例计划用于说明本发明和决不可以解释为能够限制它的范围。
附图说明
图1：刚从人体皮肤分离并由DNSB活化的朗格汉斯细胞的迁移指数。噁唑啉分子OX100(2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉)的效果。(1)对照细胞，(2)由DNSB半抗原致敏的细胞，(3)由DNSB半抗原+OX100(1μM)致敏的细胞。
图2：在由半抗原的活化之后，从脐带血衍生的树状细胞的迁移百分比(％)。噁唑啉分子OX100(2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉)的效果。(1)由半抗原BB致敏的细胞，(2)由BB半抗原+OX100(1μM)致敏的细胞。
实施例
实施例1：根据本发明的实施例组合物
                                                     wt％
水                                                   QSP100
氢化聚癸烯                                           8-15
甘油                                                 8-15
碳酸二辛酯                                           3-7
十二烷基葡糖苷                                       1.5-3
聚甘油基-2二聚羟基硬脂酸酯(dipolyhydroystereate)
羽扇豆的肽提取物(水解的蛋白质)                       0.2-3
丙烯酸酯/共聚物丙烯酸C_10-30烷基酯                    0.4
羟甲基甘氨酸钠                                       0.4
黄原胶(xanthane gum)                                 0.3
噁唑啉OX100                                          0.01-0.7
氢氧化钠                                             0.07
柠檬酸                                               0.03
实施例2：OX100活性对刚从人体皮肤碎片分离的LC迁移抑制的研究
设备和方法
获得朗格汉斯细胞
由从整形外科取得的正常人体皮肤碎片的酶处理(在+4℃下0.05％胰蛋白酶(trypsine)处理18h)获得表皮细胞悬浮液。获得的悬浮液包含平均2-4％的LC。获得包含平均70％LC的悬浮液是基于密度梯度的离心原理(Lymphoprep^TM)和角质形成细胞的消除。
培养基的制备
用于整个研究的基础培养基是PRMI1640(Gibco BRL，法国)。将由Pharmascience提供的，在DMSO(二甲亚砜)溶液中浓度为10^-2M的OX100分子在RPMI-1640中稀释并在1μM下测试。
LC的致敏
致敏剂是DNSB(Sigma Aldrich)，在RPMI-BSA中增溶并在50μM下使用的DNCB(二硝基-氯-苯)的溶解形式。
LC的迁移
使用具有两个隔室的培养腔系统(Falcon，Becton Dickinson，法国)。上隔室由具有8μm孔隙率的隔膜与下隔室分离，在该隔膜上沉积50μg/cm²基质胶(matrigel)。然后由形成等同于基底膜(昆布氨酸、IV胶原、巢蛋白、触觉蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖)的膜的蛋白质覆盖隔膜。在上隔室中沉积单独的或在不同产物存在下的包括在RPMI-BSA培养基中的细胞。在下隔室中加入正常人体成纤维细胞的上清液培养物。在37℃下孵育18h之后，在显微镜下计数通过基质胶和位于下隔室中的活细胞数目(容易由它们的树状形式识别LC)。每个测试进行三次。
结果
下表2显示由图1中的矩形图说明的结果。
表2：LC迁移指数