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响应周围环境变化(如pH或者温度的变化)发生体积膨胀的水凝胶及其生产方法和应用。通常，通过形成液体反应混合物制备水凝胶，所述液体反应混合物含有a)单体和/或聚合物，至少部分单体和/或聚合物对环境变化(如pH或者温度的变化)敏感，b)交联剂和c)聚合引发剂。如果需要，可以将成孔剂(porosigen)引入到液体反应混合物中以生成孔。水凝胶形成之后，将成孔剂除去以在水凝胶内形成孔。还可以对水凝胶进行处理以使其呈现非膨胀体积，其中水凝胶保持非膨胀体积直到其周围环境变化使其膨胀。这些水凝胶可以被制备成多种形状如小球、细丝和颗粒状。这些水凝胶的生物医学应用包括将水凝胶植入到患者体内并且植入部位的环境条件引起水凝胶在原位膨胀的应用。

1.  通过在患者体内的植入部位植入水凝胶聚合物治疗人或者动物患者的疾病、畸形或者障碍的方法，所述的方法包括以下步骤：
(A)提供一些环境敏感的多孔水凝胶聚合物，该水凝胶聚合物i)在植入到植入部位之前占有第一体积，和ii)响应于植入部位存在的环境条件而膨胀到第二体积，该第二体积大于所述第一体积；和
(B)将环境敏感的多孔水凝胶聚合物导入到植入部位以使该多孔水凝胶聚合物暴露于植入部位的环境条件下，并且响应所述的环境条件膨胀到第二体积。

2.  如权利要求1所述的方法，其中多孔水凝胶聚合物所敏感的环境条件是pH。

3.  如权利要求1所述的方法，其中水凝胶是非多孔的。

4.  如权利要求1所述的方法，其中通过引入辐射透不过的颗粒使水凝胶成为辐射透不过的。

5.  如权利要求1所述的方法，其中通过引入辐射透不过的单体使水凝胶成为辐射透不过的。

6.  如权利要求2所述的方法，其中当水凝胶的环境pH为约7.4的生理pH时水凝胶膨胀到第二体积。

7.  如权利要求1所述的方法，其中当水凝胶被传输到植入部位时水凝胶是以小球的形式。

8.  如权利要求1所述的方法，其中当水凝胶被传输到植入部位时水凝胶是以伸长细丝形式或者管形式。

9.  如权利要求1所述的方法，其中当水凝胶被传输到植入部位时水凝胶是以颗粒形式。

10.  如权利要求1所述的方法，其中水凝胶通过导管被传输到植入部位。

11.  如权利要求10所述的方法，其中导管是微导管。

12.  如权利要求11所述的方法，其中微导管具有直径为0.005-0.050英寸的腔，通过该腔传输水凝胶。

13.  如权利要求10所述的方法，其中水凝胶与液体载体混合，然后液体载体/水凝胶混合物被注射通过导管的腔。

14.  如权利要求10所述的方法，其中水凝胶最初附着在可分离运输部件上，带有被附着的水凝胶的运输部件穿越腔前进到达植入部位，然后水凝胶与运输部件分离从而使运输部件被撤除和取出之后水凝胶保持植入在植入部位中。

15.  如权利要求2所述的方法，其中当水凝胶的环境pH增大时水凝胶膨胀更迅速。

16.  制备环境敏感的水凝胶聚合物的方法，所述的方法包括步骤：
(A)形成反应混合物，该混合物至少含有i)环境敏感的单体和/或预聚物，ii)交联剂，和iii)引发剂；
(B)通过交联剂使单体和/或预聚物交联而形成水凝胶，该水凝胶当被浸渍到含水液中时将膨胀；和
(C)处理水凝胶使其为环境敏感的，从而水凝胶所处的环境影响水凝胶膨胀速率。

17.  如权利要求16所述的方法，其中被组合使用以形成水凝胶的材料包括带有可离子化官能团的烯键式不饱和单体。

18.  如权利要求17所述的方法，其中可离子化官能团是胺基。

19.  如权利要求17所述的方法，其中可离子化官能团是羧酸基。

20.  如权利要求19所述的方法，其中单体选自丙烯酸、丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物及其可能的组合。

21.  如权利要求16所述的方法，其中交联剂包括烯键式不饱和交联剂。

22.  如权利要求21所述的方法，其中交联剂包括N，N’-亚甲基双丙烯酰胺。

23.  如权利要求16所述的方法，其中交联剂是可生物降解的，由此使得到的水凝胶是可生物降解的。

24.  如权利要求16所述的方法，其中步骤A制备的反应混合物进一步包含成孔剂，这样步骤B中形成的水凝胶内具有分散的成孔剂颗粒，并且其中该方法进一步包括步骤：
从水凝胶中除去成孔剂以在水凝胶内生成孔。

25.  如权利要求24所述的方法，其中在溶剂中制备反应混合物，并且其中成孔剂不溶于溶剂但溶于洗涤液中，所述的洗涤液用来从水凝胶中除去成孔剂。

26.  如权利要求24所述的方法，其中成孔剂选自氯化钠、氯化钾、冰、蔗糖、碳酸氢钠及其可能的组合。

27.  如权利要求16所述的方法，其中引发剂是还原/氧化引发剂。

28、  如权利要求26所述的方法，其中还原/氧化引发剂包括N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。

29.  如权利要求16所述的方法，其中步骤A包括：
将丙烯酰胺、丙烯酸钠、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、氯化钠和选自下面的至少一种引发剂组合：
N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；过硫酸铵；及其组合。

30.  如权利要求29所述的方法，其中水凝胶是pH敏感的，从而当其环境pH增大时，水凝胶从第一体积膨胀到第二体积，其中步骤C包括用pH低于水凝胶被植入环境的pH的溶液处理水凝胶。

31.  如权利要求16所述的方法，其中步骤C包括将水凝胶上存在的化学基团质子化，并且其中那些化学基团的随后去质子化将引起水凝胶体积膨胀。

32.  如权利要求16所述的方法，其中步骤C包括将水凝胶与引起化学基团质子化的酸性溶液接触。

33.  如权利要求16所述的方法，其中步骤A中使用的单体和/或预聚物是辐射透不过的，从而制备出辐射透不过的水凝胶。

34.  如权利要求16所述的方法，其中步骤A中制备的反应混合物进一步包括辐射透不过的材料，从而制备出辐射透不过的水凝胶。

35.  如权利要求34所述的方法，其中辐射透不过的材料选自钽、金、铂及其可能的组合。

37.  通过权利要求16或者其任一直接或者间接从属权利要求所述的方法制备的水凝胶。

响应周围环境变化发生体积膨胀的水凝胶及其生产方法和应用
发明领域
本发明总的来说涉及特定的水凝胶组合物、生产这样的水凝胶组合物的方法和应用这样的水凝胶组合物的方法。更具体地说，本发明涉及响应周围环境变化表现出受控的膨胀速率的水凝胶、制备这样的水凝胶的方法和这样的水凝胶在生物医学应用(如治疗动脉瘤、瘘、动静脉畸形，和用于血管或其它管腔解剖结构的栓塞或闭塞)中的应用方法。
发明背景
通常，术语“水凝胶”一般是指可在水中溶胀的聚合物材料。水凝胶在水中的溶胀的原因是水扩散通过玻璃状聚合物引起聚合物链解开及随后的聚合物网络的溶胀。通常，通过由辐射、热、还原氧化或者亲核进攻使单体和/或聚合物交联制备现有技术中的水凝胶。烯键式不饱和单体的交联实例包括从甲基丙烯酸-2-羟基乙酯制备隐形眼镜和从丙烯酸制备吸收制品。聚合物的交联实例包括通过使用电离辐射将亲水聚合物水溶液交联得到伤口敷料和通过交联用烯键式不饱和部分改性的亲水聚合物的水溶液获得外科密封剂。
在或大约在1968年，Krauch和Sanner描述了在结晶母体周围聚合单体并随后除去结晶母体以生成互联多孔聚合物网络的方法。从那时起，已经使用盐、蔗糖和冰晶作为成孔剂(porosigen)制备多孔水凝胶。现有技术中的这些多孔水凝胶已经被用作为亲合色谱法中的膜和组织工程基质，在该基质中组织将向内生长进入多孔水凝胶网络。这些多孔水凝胶的实例参见题为用于关节软骨改造的方法和装置(Method And Device For Reconstruction of Articular Cartilage)的美国专利US 6,005,161(Brekke等人)、题为治疗用可植入聚合物水凝胶(Implantable Polymer Hydrogel For Therapeutic Uses)的美国专利US5,863,551(Woerly)及题为超吸收水凝胶泡沫体(Super AbsorbentHydrogel Foams)的美国专利US 5,750,585(Park等人)。
现有技术中已经包括了某些响应外界刺激如溶剂组成、pH、电场、离子强度和温度的变化而发生体积变化的水凝胶。水凝胶响应各种刺激归因于单体单元的审慎选择。例如，如果需要温度敏感性，通常使用N-异丙基丙烯酰胺；如果需要pH敏感性，通常使用带有胺基或者羧酸的单体。刺激响应性水凝胶主要被用作受控药物输送装置。这些刺激响应性水凝胶的实例参见题为含有磺酰胺的pH敏感性聚合物及其合成方法(pH-Sensitive Polymer Containing Sulfoamide And ItsSynthesis Methos)的美国专利US 6,103,865(Bae等人)、题为使用刺激敏感性水凝胶的脉动药物运输装置(Pulsatile Drug Delivery DeviceUsing Stimuli Sensitive Hydrogel)的美国专利US 5,226,902(Bae等人)及题为以含有偶氮键并表现pH依赖性溶胀的交联水凝胶为基础的结肠靶向口服药物剂型(Colonic-Targeted Oral Drug-Dosage Forms BasedOn Crosslinked Hydrogels Containing Azobonds And Exhibiting pH-Dependent Swelling)的美国专利US 5,415,864(Kopeck等人)。
尽管水凝胶材料的性能取得了这些进展，但尚未开发出可允许细胞生长、并且无需非水溶剂或涂层就具有最适宜通过微导管或导管输送的受控膨胀速率的的水凝胶材料。因此，在现有技术中仍需要开发这样一种水凝胶，其可用于多种用途，包括但不限于医学植入应用，其中水凝胶与动脉瘤、瘘、动静脉畸形和血管闭塞会合结合使用。
发明概述
本发明提供了可响应环境变化如pH或者温度变化而发生受控体积膨胀的水凝胶(即，它们是“刺激-可膨胀的”)。在实施方案中，水凝胶具有足够的多孔性以允许细胞向内生长。通过形成液体反应混合物来制备本发明的水凝胶，所述液体反应混合物包含a)单体和/或聚合物并且至少部分的单体和/或聚合物对环境变化(如pH或者温度的变化)敏感，b)交联剂和c)聚合引发剂。如果需要，可将成孔剂(如氯化钠、冰晶和蔗糖)加入到液体反应混合物中。随后从获得的固体水凝胶中除去成孔剂(如通过反复洗涤)产生多孔性。通常，还将使用溶剂以溶解固体单体和/或聚合物。然而，在仅仅使用液体单体的情况下，可不必引入溶剂。通常，通过引入带有可离子化官能团(如胺、羧酸)的烯键式不饱和单体而赋予本发明的可控膨胀速率。例如，如果将丙烯酸引入交联网络中，在低pH溶液中培养水凝胶以使羧酸质子化。在已漂洗除去过量的低pH溶液并且干燥水凝胶之后，可将水凝胶通过充满生理pH盐水或者血液的微导管导入。直到羧酸基团去质子化水凝胶才可发生膨胀。相反地，如果将含胺的单体引入交联网络中，在高pH溶液中培养水凝胶以使胺去质子化。在已漂洗除去过量的高pH溶液并干燥水凝胶之后，可将水凝胶通过充满生理pH盐水或者血液的微导管导入。直到胺基质子化水凝胶才可以发生膨胀。
可选择地，本发明的刺激-可膨胀的水凝胶材料可为辐射透不过的，以利射线照相成像时显像。在液体反应混合物中引入辐射透不过的颗粒(如钽、金、铂等)可使整个水凝胶具有辐射不透性。另外可在液体反应混合物中引入辐射透不过的单体以使整个水凝胶具有辐射不透性。
根据本发明，提供了通过植入(如通过套管、导管、微导管、针或者其它导入装置注射、滴注、手术植入或者其它植入或者放置)本发明的刺激-可膨胀的水凝胶材料用于治疗人或者动物患者的各种疾病、疾病状况、畸形或者障碍的方法，该刺激-可膨胀的水凝胶材料在体内植入部位内占据第一体积，通过植入部位条件(如pH，温度)引起水凝胶膨胀到比第一体积大的第二体积。特别地，可将本发明的水凝胶皮下植入到伤口内、肿瘤内或向肿瘤供应血液的血管内、器官内、畸变血管或者血管结构内、组织或者解剖结构之间地腔内、或者外科手段产生的囊或者腔内。具有本发明的受控膨胀速率的水凝胶以这种方式可用于治疗动脉瘤、瘘、动静脉畸形、血管闭塞和其它医学应用中。
对于本领域的那些技术人员来说，通过阅读下面的示例实施方案的详细说明，本发明另外的方面将是显而易见的。
图1是表示一般方法的流程图，通过该方制备本发明的环境响应的可膨胀水凝胶。
图2是表示具体方法的流程图，通过该方法可以制备本发明的pH响应性的可膨胀水凝胶小球。
提供下面的详细说明和实施例仅是为了对本发明的示例实施方案进行有限的说明，而不是为了彻底描述本发明的所有可能的实施方案。
A.从单体溶液制备pH响应的可膨胀水凝胶的优选方法
下面是用于制备本发明的pH响应的可膨胀水凝胶的方法说明。
单体的选择和加入
在本实施方案中，单体溶液由烯键式不饱和单体、烯键式不饱和交联剂、成孔剂和溶剂组成。选择的单体中至少部分单体，优选10-50％的单体，更优选10-30％的单体必须是pH敏感的。优选的pH敏感的单体为丙烯酸。甲基丙烯酸和这两种酸的衍生物也将赋予pH敏感性。因为仅仅用这些酸制成的水凝胶的机械性能差，应当选择单体以提供附加机械性能。用于赋予机械性能的优选单体为丙烯酰胺，其可与一种或者更多种上述pH敏感的单体结合使用以赋予附加压缩强度或者其它机械性能。单体在溶液中的优选浓度范围为20-30％w/w。
交联剂的选择和加入
交联剂可以是任何多官能烯键式不饱和化合物。N，N’-亚甲基双丙烯酰胺为优选交联剂。如果需要水凝胶材料为生物降解的，应当选择可生物降解的交联剂。交联剂在溶液中的优选浓度为小于1％w/w，更优选小于0.1％w/w。
成孔剂的选择和加入
成孔剂在单体溶液中的过饱和悬浮赋予了水凝胶材料的多孔性。也可以使用不溶于单体溶液但溶于洗涤液的成孔剂。氯化钠是优选的成孔剂，但也可以使用氯化钾、冰、蔗糖和碳酸氢钠。优选控制成孔剂的颗粒大小为小于25微米，更优选小于10微米。小的颗粒大小有助于成孔剂在溶剂中的悬浮。优选成孔剂在单体溶液中的浓度范围为5-50％w/w，更优选10-20％w/w。另外可以不使用成孔剂而制造非多孔水凝胶。
溶剂的选择和加入(如果需要)
如果必要，以单体、交联剂和成孔剂的溶解性为基础选择溶剂。如果使用液体单体(如甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)，不必使用溶剂。优选溶剂为水，然而也可以使用乙醇。溶剂的优选浓度范围为20-80％w/w，更优选为50-80％w/w。
交联密度充分地影响这些水凝胶材料的机械性能。通过改变单体浓度、交联剂浓度和溶剂浓度可最好地控制交联密度(及因此控制机械性能)。
引起单体溶液交联的引发剂的选择和加入
可通过还原氧化、辐射和热完成单体的交联。使用紫外线和可见光与合适的引发剂一起、或者通过电离辐射(如电子束或者γ射线)不用引发剂，可完成单体溶液的辐射交联。优选类型的交联引发剂为通过还原氧化起作用的引发剂。可用于本发明实施方案的这样的还原/氧化引发剂的具体实例是过硫酸铵和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
洗涤除去成孔剂和任何过量单体
在聚合完成之后，用水、乙醇或者其它合适洗涤液洗涤水凝胶以除去成孔剂、任何未反应的残余单体和任何未包含在内的低聚物。优选首先在蒸馏水中洗涤水凝胶而完成洗涤。
处理水凝胶以控制水凝胶的膨胀速率
如上讨论，通过存在于水凝胶网络上的可离子化官能团的质子化/去质子化完成水凝胶膨胀速率的控制。一旦水凝胶制备好并且过量单体和成孔剂已经被洗涤除去，就可以进行膨胀速率的控制步骤。
在带有羧酸基团的pH敏感单体被引入水凝胶网络的实施方案中，在低pH溶液中培养水凝胶。溶液中的自由质子将水凝胶网络上的羧酸基团质子化。培养时间和温度及溶液的pH影响膨胀速率的控制量。通常，培养时间和温度与膨胀控制量成正比，而溶液pH与膨胀控制量成反比。本发明者已经确定处理溶液中水含量也影响膨胀控制。在这方面，水凝胶在处理溶液中能够膨胀更多并且认为有更多数量的羧酸基团可发生质子化。需要水含量和pH的最佳化以对膨胀速率实现最大控制。培养结束后，洗涤除去过量的处理溶液并干燥水凝胶材料。我们已经发现用低pH溶液处理的水凝胶干燥后比未处理水凝胶干燥后的尺寸小。这是理想的效果因为需要通过微导管运输这些水凝胶材料。
如果带有胺基的pH敏感单体被引入到水凝胶网络中，在高pH溶液中培养水凝胶。在高pH下去质子化发生在水凝胶网络的胺基上。培养时间和温度及溶液的pH影响膨胀速率的控制量。通常，培养的时间、温度和溶液pH与膨胀控制量成正比。在培养结束之后，洗涤除去过量的处理溶液并干燥水凝胶。
实施例1
(制备pH响应的可膨胀水凝胶小球的方法)
可以各种形状和构造如板、填块、球、小球、细丝等形状制备并使用本发明的水凝胶材料。图2表示本发明优选方法的具体例，该方法可被用于生产本发明的固体小球形状的pH响应的可膨胀水凝胶。在这一方法中，含有烯键式不饱和单体、烯键式不饱和交联剂、成孔剂和任何溶剂的初始反应混合物在合适的容器中混合。然后在混合物中加入引发剂，此时仍为液体形式的反应混合物被进一步混合，并被吸入注射器或者其它合适的注射装置中。将管(如内径为0.015-0.100英寸并优选0.025英寸的的聚乙烯管，用于形成适用于脑或者其它血管应用的小球)与注射器或者注射装置连接并将反应混合物注射到管内，在管内混合物聚合。水凝胶在管内充分聚合之后，然后将其中包含水凝胶的管切割成所需长度(如2英寸片段)的单个段。然后将这些水凝胶段从每个管片段的腔中取出并放置于一系列漂洗浴中以洗涤除去成孔剂和任何残留单体。这些漂洗浴如下所示：