作为趋化因子受体调节剂的磷衍生物.pdf

本发明涉及新的磷衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为趋化因子受体的调节剂的药物的用途。

1.  一种具有式I的化合物，其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐：

其中：
R¹是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基或取代或未取代的C_6-10芳基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基或取代或未取代的C_6-10芳基；
R⁷是H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基、取代或未取代的C_6-10芳基、卤素、取代或未取代的-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基；
R⁸是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-取代或未取代的OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C(O)R¹²；
R¹⁰是H、取代或未取代的C_1-6烷基、OH、OC_1-6烷基或HNC_1-3烷基；
R¹²是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹³是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹⁴是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹⁵是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基；且
R¹⁶是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中：
R¹是H；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的苯基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的苯基；
R⁷是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R⁸是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R¹⁰是取代或未取代的C_1-6烷基、OH或取代或未取代的OC_1-6烷基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。

3.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
R²是正丁氧基、4-氧代哌啶-1-基、吗啉-4-基、苯基、甲基、2，5-二甲基苯基或甲氧基；

4.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
R¹⁰是正丁氧基、OH、乙氧基或甲基；

5.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
R⁷是卤素。

6.  根据权利要求5所述的化合物，其中：
R⁷是氯。

7.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
R⁶是取代或未取代的苯基_。

8.  根据权利要求7所述的化合物，其中：
R⁶是4-氯-3-三氟甲基苯基。

9.  根据权利要求2所述的化合物，其中：
R¹是H；
R²是正丁氧基、4-氧代哌啶-1-基、吗啉-4-基、苯基、甲基、2，5-二甲基苯基或甲氧基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是4-氯-3-三氟甲基苯基；
R⁷是氯；
R⁸是H；
R¹⁰是正丁氧基、OH、乙氧基或甲基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。

10.  根据权利要求1所述的化合物，选自：
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸二丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸二乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢甲酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(吗啉-4-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(4-氧代哌啶-1-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸氢乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸丁酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]吗啉-4-基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸甲酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)(苯基)次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2，5-二甲基苯基)次膦酸乙酯；
4-氯-N-[5-氯-2-(二甲基膦酰基)苯基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]苯基次膦 酸；和
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2.5-二甲基苯基)次膦酸。

11.  一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

12.  根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸二丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸二乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢甲酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(吗啉-4-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(4-氧代哌啶-1-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸氢乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸丁酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]吗啉-4-基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸甲酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)(苯基)次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2，5-二甲基苯基)次膦酸乙酯；
4-氯-N-[5-氯-2-(二甲基膦酰基)苯基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]苯基次膦酸；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2.5-二甲基苯基)次膦酸。

13.  一种治疗与趋化因子受体调节相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物


其中：
R¹是H；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的苯基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的苯基；
R⁷是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R⁸是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R¹⁰是取代或未取代的C_1-6烷基、OH或取代或未取代的OC_1-6烷基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。

14.  如权利要求13所述的方法，其中向所述哺乳动物施用所述药物组合物以治疗眼部炎症性疾病和皮肤炎症性疾病和疾患。

15.  如权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

作为趋化因子受体调节剂的磷衍生物
相关申请
本申请要求于2011年12月16日提交的美国临时专利申请序列号61/423,940的权益，其公开内容在此通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及新的磷衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为趋化因子受体的调节剂的药物的用途。本发明具体涉及这些化合物及其药物组合物治疗与趋化因子受体(CCR)调节相关的病症的用途。
发明背景
趋化因子是一组在炎症期间组织白细胞募集和迁移中起重要作用的7-至14-kd的肽，并因此表示抗炎症治疗的重要靶点(Wells等人，2006)。它们可以通过结合7次跨膜的G蛋白偶联受体，即趋化因子受体而起作用。趋化因子系统是复杂的，具有在人中鉴定的约50个趋化因子和20个趋化因子受体，通常以丰佘方式起作用，使得很难选择特异性拮抗剂(Gerard和Rollins，2001)。基因敲除策略已证明趋化因子作为免疫功能调节剂的重要性，而特异性趋化因子的缺失仅仅在炎症反应中导致特异的和相对轻微的缺陷，进一步强调了系统的复杂丰佘性。选择性对于趋化因子受体拮抗剂在牵涉趋化因子受体系统的全身性疾病例如动脉粥样硬化(atheroscelorsis)中的使用是至关重要的，在动脉粥样硬化中巨噬细胞/单核细胞系统是主要参与者以使得能够精细且特异性地控制免疫功能(Weisberg等人，2006；Feria Diaz和Gonzalez等人，2006)。
许多眼部病症的特征在于将细胞如白细胞和内皮细胞不适当地迁移和浸润到眼睛中并且对眼部结构具有有害影响(Wallace等人，2004)。趋化因子在此类疾病中已被鉴定并且趋化因子系统的错误调节在角膜移植排斥、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、慢性炎性疾病例如葡萄膜炎、干眼病等中是明显的。缺乏CCR2或MCP-1的小鼠随着年龄增加产生ARMD的特征，包括玻璃疣沉积、脉络膜新生血管形成和光感受器萎缩，表明这种趋化因子及其受体信号传导的关键作用(Amabati等人，2003)。因此，CCR2受体特异性抑制剂可能在眼部疾病例如ARMD中具有潜在治疗益处。相反，多种人和动物研究已经在不同的葡萄膜炎形式中鉴定了数种趋化因子，其由固有细胞和浸润细胞两者产生，这强烈表明这些分子在其发病机理中的重要作用。葡萄膜炎的大鼠和小鼠模型中的研究已经表明上调单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症性蛋白-1(MIP-1)、RANTES、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)，它们为单核细胞和T细胞的有效化学引诱物(Fang等人，2004；Keino等人，2003)。已经在患有急性前葡萄膜炎(AAU)即最常见的人葡萄膜炎形式的患者的外周血单核细胞中报道了相似的发现(Klitgaard等人，2004)。MCP-1敲除的小鼠和CCR5敲除的小鼠显示出降低的内毒素诱导的葡萄膜炎，这为AAU的动物模型(Takeuchi等人，2005；Tuallion等人，2002)。还已经证明通过使用NF-κB阻滞剂来阻断趋化因子系统上游对显著削弱大鼠中的实验AAU(Yang等人，2005)。阻断NF-κB导致多种趋化因子的转录抑制。由于葡萄膜炎发病机理的复杂性，单一疗法中选择性抑制趋化因子受体将不可能提供治疗益处。多个趋化因子的类似作用已显示与糖尿病性视网膜病和干眼病中的疾病临床分期相关(Meleth等人，2005；Yamagami等人，2005)。在这些眼科疾病中，抑制多种趋化因子功能的广谱性趋化因子受体抑制剂可能是有益的。
待报道的第一广谱性趋化因子抑制剂(BSCI)被称为Peptide3，它衍生自人趋化因子MCP-1的序列，并且显示响应于MCP-1、MIP-1、 RANTES和SDF-1而阻断单核细胞的迁移(Reckless和Grainger.1999)。观察到称为NR58-3.14.3的由反向序列中的D-氨基酸构建的环状逆向反转类似物Peptide3是更有效的趋化因子抑制剂(Beech等人，2001)。NR58-3.14.3已经被用于测试动脉粥样硬化、肺部炎症、过敏性肠易激综合征等动物模型中的抗炎活性(Beech等人，2001；Grainger和Reckless.2003；Tokuyama等人，2005)。然而，使用这些BSCI作为长期治疗策略存在多个缺点。已知的BSCI肽具有相对较低的效力、较差的药物动力学，并且在体内是不稳定的。此外，广谱性趋化因子受体抑制剂的全身性使用由于其全身性抗炎症活性而可能导致有害的副作用。然而，在眼部疾病中，局部或表面施用可防止广谱性抑制剂被全身吸收。数种趋化因子受体的小分子抑制剂的鉴定可以对于治疗炎症性眼部疾病是非常有用的。由于在数种眼部疾病和这些结果中的多种趋化因子的作用的证据，我们认为使用小分子和大分子的广谱性趋化因子受体抑制剂将可用于眼部炎症性疾病的局部治疗，所述眼部炎症性疾病包括但不限于葡萄膜炎、干眼病、糖尿病视网膜病变、眼色素层炎、变应性眼病和增殖性视网膜病变。因此，操作多个趋化因子代表一种新的治疗眼部疾病的治疗方法。
WO2008008374公开了CCR2抑制剂及其使用方法。
WO03/099773公开了CCR9抑制剂及其使用方法。
US7622583公开了作为CCR2受体拮抗剂的杂芳基磺酰胺。
US2008/0293720公开了吡啶基磺酰胺趋化因子受体调节剂。
US7393873公开了芳基磺酰胺衍生物。
发明概述
目前已经发现了作为有效的和选择性的趋化因子受体调节剂的一组新的磷衍生物。因此，本文中所述的化合物可用于治疗许多种与趋化因子受体的调节相关的病症。本文中所用的术语“调节剂”包括但 不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、逆向激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
本发明描述了具有趋化因子受体生物活性的式I化合物。因此，根据本发明的化合物可用于医学，例如用于治疗患有可通过CCR调节得以缓解的疾病和疾患的人。
一方面，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或其单独的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子及药学上可接受的盐：

其中：
R¹是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基或取代或未取代的C_6-10芳基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基或是取代或未取代的C_6-10芳基；
R⁷是H、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C_3-8环烷基、取代或未取代的C_3-8环烯基、取代或未取代的C_6-10芳基、卤素、取代或未取代的-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基；
R⁸是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C(O)R¹²；
R¹⁰是H、取代或未取代的C_1-6烷基、OH、取代或未取代的OC_1-6烷基或是取代或未取代的HNC_1-3烷基；
R¹²是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹³是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹⁴是H或取代或未取代的C_1-6烷基；
R¹⁵是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基；且
R¹⁶是H、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素、-OC_1-6烷基、CN、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或羟基。
在另一方面，本发明提供具有式I的化合物，
其中：
R¹是H；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的苯基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的苯基；
R⁷是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R⁸是H、取代或未取代的C_1-6烷基或卤素；
R¹⁰是取代或未取代的C_1-6烷基、OH或取代或未取代的OC_1-6烷基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。
在另一方面，本发明提供具有式I的化合物，
其中：
R¹是H；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的苯基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的苯基；
R⁷是H或卤素；
R⁸是H；
R¹⁰是取代或未取代的C_1-6烷基、OH或取代或未取代的OC_1-6烷基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。
在另一方面，本发明提供具有式I的化合物，
其中：
R¹是H；
R²是取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的OC_1-6烷基、取代或未取代的杂环或取代或未取代的苯基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是取代或未取代的苯基；
R⁷是卤素；
R⁸是H；
R¹⁰是取代或未取代的C_1-6烷基、OH或取代或未取代的OC_1-6烷基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。
在另一方面，本发明提供具有式I的化合物，
其中：
R¹是H；
R²是正丁氧基、4-氧代哌啶-1-基、吗啉-4-基、苯基、甲基、2，5-二甲基苯基或甲氧基；
R³是C-R⁷；
R⁴是C-R⁸；
R⁵是-P(O)R¹⁰；
R⁶是4-氯-3-三氟甲基苯基；
R⁷是氯；
R⁸是H；
R¹⁰是正丁氧基、OH、乙氧基或甲基；
R¹⁵是H；且
R¹⁶是H。
本文中所述的“烷基”是指具有直链或直链部分或其组合并且含有1至6个碳原子的饱和、单价或二价烃部分。烷基的一个亚甲基(-CH₂-)基团可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、或被二价C_3-6环烷基取代。烷基基团上的氢原子可被以下基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、-OH、C_3-8环烷基、非芳族杂环、芳族杂环、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NO₂、酰胺、羧酸、酮、醚、酯、醛、磺酰胺基 团。
本文中所用的术语“环烷基”是指由饱和环状烃衍生的3至8个碳原子的单价或二价基团。环烷基可以是单环或多环的。环烷基可以被以下基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、-OH、C_3-8环烷基、非芳族杂环、芳族杂环、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NO₂、酰胺、醚、酯、羧酸、醛、酮、磺酰胺基团。
本文中所用的术语“环烯基”是指由具有一个或多个双键的饱和环烷基衍生的3至8个碳原子的单价或或二价基团。环烯基基团可以是单环或多环的。环烯基基团可被以下基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、-OH、C_3-8环烷基、非芳族杂环、芳族杂环、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NO₂、酰胺、醚、酯、醛、酮、羧酸、磺酰胺基团。
本文中所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘的原子。
本文中所用的术语“烯基”是指由具有至少一个双键的饱和烷基衍生的具有2至6个碳原子的单价或二价烃基团。C_2-6烯基可以呈E或Z构型。烯基基团可以被C_1-6烷基取代。
本文中所用的术语“炔基”是指由具有至少一个三键的饱和烷基衍生的具有2至6个碳原子的单价或二价烃基。
本文中所用的术语“杂环”是指3至10元环，其可以是芳族或非芳族的、饱和或非饱和的，含有中断碳环结构的至少一个选自O或N或S的杂原子或其至少两个的组合。杂环可以被C＝O中断；S杂原子可以被氧化。杂环可以是单环或多环的。杂环部分可以被以下基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、-OH、C_3-8环烷基、非芳族杂环、芳族杂环、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NO₂、酰胺、醚、酯、醛、羧酸、酮、磺酰胺基团。
通常，在本发明中，杂环基团是吡啶、呋喃、氮杂环丁烷、噻唑、噻吩、噁唑、吡唑、苯并呋喃、异噁唑、2-氧代二氢吲哚、2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噁唑、2-氧代-2H-色烯、咪唑[2，1-b]噻唑1-H-吡唑、吲哚、咪唑、喹啉、吗啉、哌啶-4-酮。
本文中所用的术语“芳基”是指由由含有6至10个碳原子的环组成的芳族烃通过去除一个氢而衍生的有机部分。芳基可以是单环或多环的。芳基可以被以下基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、-OH、C_3-8环烷基、非芳族杂环、芳族杂环、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NO₂、酰胺、醚、酯、羧酸、酮、醛、磺酰胺基团。
本文中所用的术语“酰胺”表示式“-C(O)NR^xR^y”的基团，或其中R^x和R^y是相同的或独立地是H或C_1-6烷基。
本文中所用的术语“酮”表示式“-C(O)R^x”的基团，其中R^x是C_1-6烷基。
本文中所用的术语“酯”表示式“-C(O)OR^x”的基团，其中R^x是C_1-6烷基。
本文中所用的术语“醚”表示式“-OR^x”的基团，其中R^x是C_1-6烷基。
本文中所用的术语“醛”表示式“-C(O)H”的基团。。
本文中所用的术语“磺酰胺”表示式“-S(O)₂NR^xR^y”的基团，其中R^x和R^y是相同的或独立地是H或C_1-6烷基。
本文中所用的术语“羟基”表示式“-OH”的基团。
本文中所用的术语“氨基”表示式“-NH₂”的基团。
本文中所用的术语“羰基”表示式“-C(O)”的基团。
本文中所用的术语“羧基”表示式“-C(O)O-”的基团。
本文中所用的术语“磺酰基”表示式“-SO₂-”的基团。
本文中所用的术语“硫酸酯”表示式“-O-S(O)₂-O-”的基团。
本文中所用的术语“羧酸”表示式“-C(O)OH”的基团。
本文中所用的术语“亚砜”表示式“-S(O)-”的基团。
本文中所用的术语“膦酸”表示式“-P(O)(OH)₂”的基团。
本文中所用的术语“磷酸”表示式“-O-P(O)(OH)₂”的基团。
本文中所用的术语“磺酸”表示式“-S(O)₂OH”的基团。
本文中所用的式“H”表示氢原子。
本文中所用的式“O”表示氧原子。
本文中所用的式“N”表示氮原子。
本文中所用的式“S”表示硫原子。
一些本发明化合物是：
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸二丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基
亚磺酰氨基)苯基)膦酸二乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢甲酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦 酸；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(吗啉-4-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(4-氧代哌啶-1-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢丁酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸氢乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸丁酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]吗啉-4-基次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸甲酯；
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)(苯基)次膦酸乙酯；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2，5-二甲基苯基)次膦酸乙酯；
4-氯-N-[5-氯-2-(二甲基膦酰基)苯基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]苯基次膦酸；
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2.5-二甲基苯基)次膦酸。
一些式I化合物及一些它们的中间体在其结构中具有至少一个手性中心。此手性中心可以R或S构型存在，所述R和S标记的使用与Pure Appli.Chem.(1976)，45，11-13中所述的规则一致。
术语“药学上可接受的盐”是指指保持上文确定的化合物的所需生物活性并表现出最小的或不表现出非期望的毒理效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的具有治疗活性的无毒碱式或酸式盐形式。
作为碱以其游离形式存在的式I化合物的酸加成盐形式可通过用合适的酸处理游离碱而获得，诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
以其酸形式存在的式I化合物的碱加成盐形式可以通过用合适的碱处理酸而获得，诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱例如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星(benzathine)、吗啉等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
式I化合物及其盐可以呈溶剂化物形式，溶剂化物包括在本发明的范围内。这种溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
至于本发明提及一种化合物或多种化合物，旨在涵盖该化合物的每一种可能的同分异构形式及其混合物，除非具体提及的是特定的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多晶型物存在。虽然未在上式中明确指明，但是此类形式旨在包括在本发明的范围内。
本发明化合物适用于治疗或预防其中可能存在涉及趋化因子受体的组分的疾患。
在另一个实施方案中，提供了在药学上可接受的载体中包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
在本发明的进一步实施方案中，提供了用于治疗与趋化因子受体的调节相关的病症的方法。这种方法可以例如通过向有此需要的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来实施。
这些化合物可用于治疗患有一系列可通过CCR调节得以缓解的疾患和疾病的哺乳动物，包括人。CCR调节剂的治疗效用是皮肤炎症性疾病和疾患，包括但不限于：酒渣鼻(正好在皮肤的血管扩张)、晒伤、慢性日光损伤、离散红斑、银屑病、特应性皮炎、绝经相关的热潮红、由睾丸切除术皮炎引起的热潮红、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、刺激性皮炎、面部毛细血管扩张(先前存在的小血管的膨胀扩张)、鼻赘(伴有滤泡扩张的鼻肥大)、红色球状鼻、痤疮样皮疹(可以渗出或结痂)、面部的燃烧或刺痛感、受刺激的和充血的和湿润的眼睛、伴有皮肤血管扩张的皮肤活动过度、Lyell氏综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、轻度多形性红斑、重度多形性红斑和其他炎症性皮肤疾病、光化性角化病、砷角化病、炎症性和非炎症性痤疮、鳞癣和皮肤的其它角质化和过度增生性病症、湿疹、伤口愈合。
CCR调节剂的治疗效用是眼部炎症性疾病，包括但不限于葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、变应性眼病和影响眼睛后部的疾患，诸如黄斑病变和视网膜变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水 肿和糖尿病性黄斑水肿；葡萄膜炎、视网膜炎和脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染性(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎(pars planitis))、多灶性脉络膜炎、多发性消散白点综合征(mewds)、眼部结节病、后巩膜炎、匐行状脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi-Harada综合征和血管疾病/渗出性疾病诸如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病变、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉血管瘤、柯氏症(Coat′s disease)、旁中心凹毛细管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、磨砂分支血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和视网膜静脉周围炎；创伤性/外科疾患诸如交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光引起的疾患、由光动力学疗法、光凝固、手术中的灌注不足引起的疾患、放射性视网膜病变和骨髓移植视网膜病变；增生性病症诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、和增生性糖尿病性视网膜病变；感染性病症，例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、推测的假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜病、与HIV感染相关的葡萄膜炎性病变、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传病症诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关的全身性疾病、先天性静止性夜盲症、锥营养不良、斯特格氏病(Stargardt′s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病、视网膜色素上皮的图形营养不良、X-连锁视网膜劈裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti结晶样营养不良，和弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/裂孔如视网膜脱离、黄斑裂孔和巨大视网膜撕裂；肿瘤诸如与肿瘤有关的视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮细胞的 联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、和眼内淋巴肿瘤；以及影响眼睛后部的各种其它疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎。
在本发明的又一个实施方案中，提供了用于治疗与趋化因子受体的调节相关的病症的方法。这种方法可以例如通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任意组合、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和单独的同分异构体、对映异构体和非对映异构体来实施。
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼部炎症性疾病的药物中的用途，所述眼部炎症性疾病包括但不限于葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、变应性眼病和影响眼睛后部的疾患，诸如黄斑病变和视网膜变性(包括非渗出性年龄相关黄斑变性、渗出性年龄相关黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；葡萄膜炎、视网膜炎和脉络膜炎，诸如急性多灶性鳞状色素上皮病变、贝切特氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染性(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎(pars planitis))、多灶性脉络膜炎、多发性消散白点综合征(mewds)、眼部结节病、后巩膜炎、匐行状脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi-Harada综合征和血管疾病/渗出性疾病诸如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病变、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜动脉血管瘤、柯氏症(Coat’s disease)、旁中心凹毛细管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、磨砂分支血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和视网膜静脉周围炎；创伤性/外科疾患诸如交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光引起的疾患、 光动力学疗法、光凝固、手术中的灌注不足引起的疾患、放射性视网膜病变和骨髓移植视网膜病变；增生性病症诸如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、和增生性糖尿病性视网膜病变；感染性病症，例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、推测的假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜病、与HIV感染相关的葡萄膜炎性病变、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病；遗传病症诸如色素性视网膜炎、与视网膜营养不良相关的全身性疾病、先天性静止性夜盲症、锥营养不良、斯特格氏病(Stargardt’s disease)和眼底黄色斑点症、贝斯特氏病、视网膜色素上皮的图形营养不良、X-连锁视网膜劈裂、Sorsby眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti结晶样营养不良，和弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/裂孔如视网膜脱离、黄斑裂孔和巨大视网膜撕裂；肿瘤诸如与肿瘤有关的视网膜疾病、视网膜色素上皮细胞先天性肥大、后部葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜和视网膜色素上皮细胞的联合错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、和眼内淋巴肿瘤；以及影响眼睛后部的各种其它疾病，诸如点状内层脉络膜病变、急性多灶性鳞状色素上皮病变、近视视网膜变性和急性视网膜色素上皮炎。
在任何给定情况下将施用的化合物的实际量将由医生考虑相关情况而确定，诸如疾患的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、疾患的原因和施用途径。
将以任何可接受的形式向患者口服施用所述化合物，诸如片剂、液体、胶囊、粉末等，或者其它途径可能是可取的或必要的，特别是如果患者出现恶心的情况。此类其它途径可以毫无例外地包括透皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼局部、眼后部、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可对制剂进行设计以在给定时间段内延迟活性化合物的释放，或仔细地控制在治疗过程期 间于给定时间释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在药学上可接受的载体中包括至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容并且对其受者无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、分散体、贴剂、胶束、脂质体等形式使用，其中所得到的组合物包含作为活性成分与适用于肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂配混的一种或多种本发明化合物。本发明化合物可例如与通常无毒、药学上可接受的用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂和任何其他适用形式的载体组合。可用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中等链长甘油三酯、葡聚糖和其它适合于以固体、半固体或液体形式在制造制剂中使用的载体。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及芳香剂。本发明化合物以足以对进程或病情产生所需效果的量包括在药物组合物中。
含有本发明化合物的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可含有选自由以下组成的组的一种或多种试剂：甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，诸如薄荷油、冬青油或桂樱油；着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。含有与无毒药学上可接受的赋形剂配混的本发明化合物的片剂也通过已知的方法制造。所用的赋形剂可以例如为：(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或者它们可通过已知 的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此在较长的时间内提供持续作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。
在一些情况下，口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊形式，其中将本发明化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以呈软明胶胶囊形式，其中将本发明化合物与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以呈无菌注射用混悬剂形式。该混悬剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂也可以为无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。通常将无菌、固定油用作溶剂或助悬介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以通过不同的途径施用，包括但不限于局部用滴眼液、直接注射、在眼睛后部的应用或可进一步增加更长作用持续时间的制剂例如缓慢释放丸粒、混悬液、凝胶，或持续递送装置例如本领域已知的任何合适的药物递送系统(DDS)。尽管优选局部施用，但是该化合物也可用于眼内植入物，如美国美国专利7,931,909中所述。
本发明化合物可以用于药物直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂诸如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，它们在常温下为固体，但在直肠腔内则液化和/或溶解以释放药物。
由于个体受试者在症状严重性方面可表现出较大的变化并且每种药物具有其独特的治疗特性，因此每名受试者所采用的精确施用模 式和剂量将由从业者决定。
本文所述的化合物和药物组合物可在哺乳动物(包括人)中用作药物，以用于对趋化因子受体的激动剂或功能性拮抗剂治疗有反应的疾病治疗和/或其病状缓解。因此，在本发明的进一步实施方案中，提供了用于治疗与趋化因子受体的调节相关的病症的方法。这种方法可以例如通过向有此需要的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来实施。如本文所用，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将引起有此需要的受试者出现生物学或医学反应的药物组合物的量。在一些实施方案中，有此需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明还涉及用于制备式I化合物的工艺。可采用与合成有机化学领域技术人员所理解的常规方法相似地制备根据本发明的式I化合物。上述磷衍生物通过制备方法流程1所示的方法来制备。本领域技术人员将能够常规地修改和/或变更流程1以合成式I所涵盖的任何本发明化合物。
在一个途径中，可使适当取代的2-苯胺与芳族磺酰氯反应以制备相应的磺酰胺。使磺酰胺与甲基次膦酸乙酯以形成本发明的磷化合物。
                   流程1

发明详述
要理解的是，前文一般性描述和下文详细描述均仅仅为示例性和阐释性的，而不限制受权利要求书保护的本发明。如本文所用，除非另外具体指明，否则单数的使用包括复数。
对本领域技术人员将显而易见的是，一些本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，使得所述化合物可以对映异构体形式以及以非对映异构体形式存在。除非另外具体指明，否则本发明的范围包括所有对映异构体、非对映体和外消旋混合物。一些本发明化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
本发明包括所有药学上可接受的同位素富集的化合物。任何本发明化合物可含有富集的或不同于天然比例的一种或多种同位素原子，如氘²H(或D)代替氚¹H(或H)，或者使用富含¹³C的材料代替¹²C等。类似的取代可用于N、O和S。同位素的使用可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，氘的使用可通过改变本发明化合物的代谢(率)来增加体内半衰期。这些化合物可根据通过使用富含同位素的试剂所述的制备方法来制备。
对本领域技术人员显而易见的是，可以通过按常规方式分离其混合物来获得单独的同分异构形式。例如，在非对映异构体的情况下可以采用色谱分离。
化合物名称由ACD版本8生成，以及在实施例中所使用的一些中间体和试剂名称由诸如来自MDL ISIS Draw2.5SPl的Chem Bio Draw Ultra版本12.0或Auto Nom2000的软件生成。一般而言，根据以下方法进行化合物的表征：
在环境温度和指定溶剂下，将NMR光谱记录在Varian600或Varian300上；化学位移以[ppm]计，耦合常数以[Hz]计。
所有未描述其合成的试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商， 诸如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd；然而一些已知的中间体则根据已公布的程序来制备。具有合适质量的溶剂购自商业来源，且原样使用。空气和/或水分敏感的反应在Ar或N₂气氛下进行。
通常本发明化合物通过色谱法：CombiFlash Companion和RediSep硅胶60(0.04-0.063毫米)；制备型薄层色谱法(PTLC)：Analtech(硅胶60F₂₅₄、500或1000μm)来纯化。
在实施例中使用以下缩写：
CH₂C1₂  二氯甲烷
NaOH  氢氧化钠
MeOH  甲醇
CD₃OD  氘化甲醇
HCl  盐酸
Na₂SO₄  硫酸钠
HBTU  2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)
CuI  碘化亚铜
Cs₂CO₃  碳酸铯
TMSI  N-三甲基甲硅烷基咪唑
DMF  二甲基甲酰胺
MgSO₄  硫酸镁
EtOAc  乙酸乙酯
CDCl₃  氘化氯仿
CHCl₃  氯仿
DMSO-d₆  氘化二甲亚砜
THF  四氢呋喃
K₂CO₃  碳酸钾
N₂  氮
NaHSO₃  亚硫酸氢钠
Et₃N  三乙胺
SOCl₂  亚硫酰氯
Pd(PPh₃)₄四(三苯基膦)钯
Na₂SO₄  硫酸钠
TMSBr  溴化三甲基甲硅烷
Na₂SO₃  亚硫酸钠
MeMgCl  氯化甲基镁
D₂O  氘化水
下列实施例仅用于示例的目的，并不旨在也不应将其解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应理解，可在不超出本发明的精 神或范围的情况下对下列实施例进行变更和修改。
实施例1
                    中间体１
4-氯-N-(5-氯-2-碘苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

将5-氯-2-碘苯胺(CAS6828-35-9)(1.1g，4.33mmo1)和4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(CAS32333-53-2)(1.21g，4.33mmo1)在吡啶(10ml)的溶液在100℃搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到中间体1，为浅黄色固体(1.3g，60％)。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.03(s，1H)，7.84-7.93(m，1H)，7.68-7.84(m，2H)，7.47(d，J＝2.34Hz，1H)，7.04(dd，1H).
                   一般程序A
实施例2
                    化合物1
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸乙酯

在密封试管中将中间体1(500mg，1.01mmo1)、甲基次膦酸乙酯(CAS#16391-07-4)(0.3ml，过量)、CuI(10mg，0.050mmo1)、Cs₂CO₃(657 mg，2.02mmo1)和N，N’-二甲基乙二胺(27mg，0.30mmo1)在甲苯(3m1)中加热至110℃过夜。除去溶剂，残余物通过急骤硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到化合物1(279mg，57％)。
¹H NMR(600MHz，丙酮-d₆)δ11.70(br.s.，1H)，8.19(d，J＝2.05Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.35，8.51Hz，1H)，7.93(d，J＝8.51Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.05，4.11Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.36，13.06Hz，1H)，7.26(dt，J＝1.76，8.22Hz，1H)，3.77-3.91(m，1H)，3.52-3.67(m，1H)，1.63(d，J＝15.26Hz，3H)，1.16(t，3H).
化合物2、3和4根据程序A制备，如在实施例2中所述。
                      化合物2
4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸二丁酯

化合物2(412mg，86％)由中间体1(423mg，0.85mmo1)、次磷酸二丁酯(248mg，1.28mmo1)、CuI(8mg，0.043mmo1)、N，N’-二甲基乙二胺(23mg，0.26mmo1)和Cs₂CO₃(556mg，1.71mmo1)在甲苯(3m1)中制备。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.92-8.29(m，2H)，7.83(d，J＝8.20Hz，2H)，7.39-7.62(m，1H)，7.17-7.39(m，1H)，3.64-4.03(m，4H)，1.44-1.65(m，4H)，1.17-1.40(m，4H)，0.88(t，J＝7.33Hz，6H).
                      化合物3
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸二乙酯

化合物3(184mg，50％)由中间体1(359mg，0.72mmo1)、亚磷酸二乙酯(150mg，1.08mmo1)、CuI(7mg，0.036mmo1)、N，N’-二甲基乙二胺(23mg，0.26mmo1)和Cs₂CO₃(460mg，1.44mmo1)在甲苯(3m1)中制备。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.59(br.s.，1H)，8.17(d，J＝1.76Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.05，8.50Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.47，5.57Hz，1H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.35，13.92Hz，1H)，7.12(dt，J＝2.01，8.28Hz，1H)，3.67-4.14(m，4H)，1.23(t，J＝7.03Hz，6H).
                      化合物4
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢甲酯

化合物4(336mg，47％)由中间体1(758mg，1.53mmo1)、亚磷酸二甲酯(253mg，2.29mmo1)、CuI(15mg，0.076mmo1)、N，N’-二甲基乙二胺(40mg，0.46mmo1)和Cs₂CO₃(996mg，3.06mmo1)在甲苯(5m1)中制备。
¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.13(d，1H)，8.04(dd，J＝2.20，8.36 Hz，1H)，7.77(d，J＝8.51Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.76，4.11Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.07，12.77Hz，1H)，7.03-7.19(m，1H)，3.12(d，J＝11.15Hz，3H).
                      一般程序B
实施例3
                       化合物5
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]甲基次膦酸

向化合物1(250mg，0.525mmo1)在CHCl₃中的溶液加入TMSI(525mg，2.63mmo1)，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应用水淬灭，且用二氯甲烷萃取(2×10m1)。将合并的有机层用水、NaHSO₃水溶液洗涤，且浓缩。粗产物通过急骤硅胶柱色谱(10％MeOH的CH₂C1₂溶液)纯化，得到化合物5(210mg，89％)。
¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.16(d，J＝2.35Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.35，8.51Hz，1H)，7.81(d，J＝8.51Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.76，4.11Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.22，13.21Hz，1H)，7.23(dt，J＝1.87，8.29Hz，1H)，1.44(d，J＝15.0Hz，3H).
                   一般程序C
实施例4
                     化合物6
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(吗啉-4-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

向化合物5(56mg，0.13mmo1)、吗啉(11mg，0.13mmo1)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(47mg，0.13mmo1)和二异丙基乙胺(48mg，0.38mmo1)在DMF(2m1)中的混合物在室温搅拌2天。加入水，且用乙酸乙酯萃取混合物(2×10m1)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且真空浓缩。粗产物通过急骤硅胶柱色谱(10％MeOH的CH₂Cl₂溶液)纯化，得到化合物6(38mg，59％)。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ11.76(s，1H)，8.21(d，J＝1.47Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.91，8.36Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.76，3.81Hz，1H)，7.63(d，J＝8.22Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.36，13.35Hz，1H)，7.11(d，J＝8.22Hz，1H)，3.54-3.70(m，4H)，2.85-3.05(m，4H)，1.60(d，J＝14.09Hz，3H).
化合物7按照程序C制备，如实施例4中所述。
                     化合物7
4-氯-N-(5-氯-2-[甲基(4-氧代哌啶-1-基)磷酰基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

化合物7(29mg)由化合物5(50mg，0.11mmo1)、哌啶-4-酮盐酸 盐一水合物(17mg，0.11mmo1)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(42mg，0.11mmo1)和二-异丙基乙胺(43mg，0.34mmo1)在DMF(2m1)中制备。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ11.72(br.s.，1H)，8.22(d，J＝1.76Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.91，8.36Hz，1H)，7.74-7.85(m，1H)，7.64(d，J＝8.22Hz，1H)，7.19-7.31(m，1H)，7.12(d，J＝8.22Hz，1H)，3.22-3.40(m，4H)，2.34-2.58(m，J＝6.16，6.16，17.90Hz，4H)，1.70(d，J＝14.09Hz，3H).
                     一般程序D
实施例5
                      化合物8
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]膦酸氢丁酯

将化合物2(170mg，0.30mmo1)在NaOH(5M，1m1)中的溶液回流过夜。将混合物冷却至室温，用10％HCl(水溶液)酸化至pH～1，然后用EtOAc萃取(2×50m1)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且真空浓缩。化合物8通过急骤硅胶柱层析(0-5％MeOH的EtOAc溶液)纯化。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.89-8.24(m，2H)，7.66-7.87(m，2H)，7.53(dd，J＝8.35，13.63Hz，1H)，7.13-7.27(m，1H)，3.51-3.73(m，2H)，1.34-1.53(m，2H)，1.12-1.33(m，2H)，0.83(t，J＝7.33Hz，3H).
化合物9按照程序D制备，如实施例5中所述。
                     化合物9
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)膦酸氢乙酯

化合物9(161mg，92％)由化合物3制备。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.21(d，J＝1.76Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.05，8.50Hz，1H)，7.48-7.72(m，3H)，7.05(dt，J＝1.87，8.28Hz，1H)，3.47(quin，J＝7.03Hz，2H)，1.00(t，J＝7.03Hz，3H).
                     一般程序E
实施例6
                      化合物10
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1-基)次膦酸丁酯

将化合物8(65mg，0.13mmo1)、SOCl₂(1m1)在CH₂C1₂(1m1)中的 混合物回流2小时。除去溶剂，将残余物真空干燥。将粗产物和哌啶-4-酮在Et₃N(39mg，0.39mmo1)和CH₂C1₂(1m1)中在室温搅拌过夜。除去溶剂，化合物10通过急骤硅胶柱色谱(5％MeOH的EtOAc溶液)纯化。
¹H NMR(600MHz，丙酮-d₆)δ11.4(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，5.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，13.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，3.86-4.05(m，2H)，3.34-3.40(m，4H)，2.32(t，J＝6.0Hz，4H)，1.59-1.65(m，2H)，1.31-1.39(m，2H)，0.88(t，J＝7.33Hz，3H).
化合物11和12根据程序E制备，如在实施例6中所述。
                      化合物11
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]吗啉-4-基次膦酸乙酯

化合物11(21mg)由化合物9制备。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ(ppm)10.98(br.s.，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.40(m，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，3.77-4.09(m，2H)，3.41-3.71(m，4H)，2.78-3.18(m，4H)，1.12-1.45(m，J＝7.0，7.0Hz，3H).
                     化合物12
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](4-氧代哌啶-1- 基)次膦酸甲酯

化合物12(8mg，4％)由化合物4制备。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ8.22(d，1H)，8.03(dd，J＝2.05，8.51Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.91，5.14Hz，1H)，7.63(d，J＝8.51Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.22，13.50Hz，1H)，7.11(dt，J＝2.05，8.22Hz，1H)，3.63(d，J＝11.44Hz，3H)，3.27-3.40(m，4H)，2.38(t，J＝6.02Hz，4H).
                      一般程序F
实施例7
                     化合物13
(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯基)(苯基)次膦酸乙酯

将中间体1(214mg，0.43mmo1)、苯基次膦酸乙酯(73mg，0.43mmo1)、Pd(PPh₃)₄(50mg，0.043mmo1)、Et₃N(131mg，1.29mmo1)在甲苯(3m1)中的溶液在密封管中于100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过急骤硅胶柱色谱纯化，得到化合物13(81mg，35％)。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)d11.23(br.s.，1H)，8.14(d，J＝2.05Hz， 1H)，7.74-7.96(m，2H)，7.59-7.73(m，1H)，7.33-7.57(m，5H)，7.29(dd，J＝8.22，12.91Hz，1H)，7.08(d，J＝8.22Hz，1H)，3.98-4.08(m，1H)，3.80-3.93(m，1H)，1.30(t，J＝7.04Hz，3H).
化合物14和15根据程序F制备，如在实施例7中所述。
                       化合物14
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2，5-二甲基苯基)次膦酸乙酯

化合物14(78mg，34％)由中间体1(200mg，0.403mmo1)和(2，5-二甲基苯基)次磷酸乙酯(CAS16391-16-5)(80mg，0.403mmo1)制备。
¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ：11.54(s，1H)，8.21(d，J＝2.05Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.20，8.36Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.76，4.40Hz，1H)，7.51(d，J＝8.22Hz，1H)，7.17-7.35(m，2H)，6.92-7.14(m，3H)，4.00-4.10(m，1H)，3.62-3.85(m，1H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.04Hz，3H).
                      化合物15
4-氯-N-[5-氯-2-(二甲基膦酰基)苯基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺

化合物15(34mg，18％)由中间体1(210mg，0.423mmo1)和二甲基氧化膦(CAS7211-39-4)(过量)制备。
1H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.04(dd，J＝1.76，8.50Hz，1H)，7.83(d，J＝8.50Hz，1H)，7.64(br.s.，1H)，7.47(dd，J＝8.35，13.33Hz，1H)，7.22(br.s.，1H)，1.68(d，J＝13.77Hz，6H).
                    一般程序G
实施例8
                     化合物16
4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]苯基次膦酸

在室温向化合物13(32mg，0.059mmo1)在CHCl₃(3m1)中的溶液中加入TMSBr(1.5m1)。将混合物在70℃加热持续2小时后，将反应用Na₂SO₃水溶液淬灭，且用CH₂C1₂萃取(2×5m1)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，且真空浓缩。粗产物通过急骤硅胶柱色谱(10％MeOH的CH₂C1₂溶液)纯化，得到化合物16，为白色固体(25mg，83％)。
¹H NMR(600MHz，丙酮-d₆)δ8.13(d，J＝1.76Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.91，8.36Hz，1H)，7.67(d，J＝8.22Hz，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.24-7.34(m，1H)，7.17(d，J＝5.28Hz，2H)，6.92(d，J＝7.63Hz，1H).
化合物17按照程序G制备，如实施例8中所述。
                     化合物17
[4-氯-2-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基](2.5-二甲基苯基)次膦酸

化合物17(38mg，100％)由化合物14制备。
¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.09(br.s.，1H)，7.96(br.s.，1H)，7.77(br.s.，1H)，7.67(d，J＝8.22Hz，1H)，7.40(d，J＝12.91Hz，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.21(d，J＝7.34Hz，1H)，6.98-7.14(m，2H)，2.26(s，3H)，2.15(s.，3H).
                   生物学数据
将稳定表达CCR₂的HEK-Gqi5细胞培养在(DMEM高葡萄糖、10％FBS、1％PSA、400μg/ml遗传霉素和50μg/ml潮霉素中。合适的阳性对照趋化因子(MCP-1、MIPlA或RANTES)用作阳性对照激动剂，以用于筛选在FLIPR^Tetra上测定的化合物诱导的钙活性。在384-孔微板中使用EP3和MultiPROBE机器人液体处理系统制备药物板。合成化合物且测试其CCR₂活性。
表1显示活性：CCR₂受体(IC₅₀)nM
                       表1